TUTORIA 7

Objetivo 1: Caracterizar os tipos de interação medicamentosa

 Interações Físico-Químicas: é uma droga física ou quimicamente incompatível com a outra antes de a droga
ser administrado, fora do organismo, especialmente com misturas destinadas ao uso endovenoso. Essa interação
reduz a biodisponibilidade da droga ativa.
Ex: inativação do nitroprussiato (hipotensor severo) á luz, adsorção da insulina pelo vidro, ligação da nitroglicerina pelo tubo intravenoso,
neutralização ou precipitação das drogas misturadas no mesmo equipo.
 Interações Medicamentosas Farmacocinéticas
As interações farmacocinéticas entre fármacos surgem quando um fármaco
modifica a absorção, a distribuição, o metabolismo ou a excreção de outro
fármaco, alterando, assim, a concentração do fármaco ativo no organismo.
 Os fármacos podem, potencialmente, afetar a biodisponibilidade oral, a
ligação às proteínas plasmáticas, o metabolismo hepático e a excreção
renal de fármacos co-administrados.
 Entre as categorias de interações medicamentosas, os efeitos sobre a
biotransformação têm uma importância clínica especial.
Ex. Uma situação clínica comum que precisa levar em consideração esse tipo de
interação medicamentosa é a prescrição de determinados antibióticos a mulheres em uso de
contracepção hormonal; a indução enzimática pelo antibiótico rifampicina faz com que a
contracepção hormonal à base de estrogênio seja ineficaz em doses convencionais, visto que a
rifampicina induz a 3A4 do P450, que é a principal enzima envolvida no metabolismo do
componente estrogênico comum, o 17-etinilestradiol.
A erva de-são-joão, um fitoterápico, também produz indução da 3A4 do P450 e, por
conseguinte, possui um efeito semelhante sobre a contracepção hormonal à base de
estrogênio.

 Outro fenômeno associado à indução enzimática é a tolerância, que pode

ocorrer quando um fármaco induz o seu próprio metabolismo e, dessa
maneira, diminui a sua eficácia com o decorrer do tempo
(carbamazepina).
 A administração concomitante de dois ou mais fármacos que são
metabolizados pela mesma enzima resultará, em geral, em níveis séricos
mais elevados dos fármacos. Os mecanismos de interação
medicamentosa podem envolver inibição competitiva dos substratos,
inibição alostérica ou inativação enzimática irreversível; em qualquer um dos casos, pode-se verificar uma
elevação aguda dos níveis de fármacos, levando, possivelmente, a resultados deletérios.
Ex. A eritromicina é metabolizada pela 3A4 do P450, mas o metabólito nitrosoalcano resultante pode formar um complexo com a 3A4 do
P450 e inibir a enzima.

 Interações na Absorção: uma droga influencia na taxa e/ou magnitude de absorção através de mecanismos
como: quelação ou precipitação no tubo gastrintestinal; aumento ou redução da motilidade do TGI;
alteração da microbiota; elevando o pH gástrico. Entretanto, a ligação de certas drogas no TGI pode ser útil
para combater a superdosagem de uma droga, como o carvão que possui capacidade de se ligar a drogas no
TGI e reduz a sua absorção.

 Interações na Distribuição: nas drogas que se ligam mais de 85% às proteínas plasmáticas (ácido
acetilsalicílico, barbitúricos, fenitoína,
sulfonamidas, ácido valproico e varfarina),
uma eventual interação droga-droga pode
deslocar uma fração da droga ligada para a
fração livre. Pequenos deslocamentos em
fármacos com esse nível de fração ligada
podem duplicar ou triplicar a concentração
do fármaco livre, podendo atingir níveis
tóxicos de fração plasmática livre. Estes
fármacos têm toxicidade aumentada nas
 doses excessivas se os locais de ligação plasmática se tomam saturados, em estados fisiológicos que causam
hipoalbuminemia ou quando são deslocados da ligação às proteínas por outros fármacos.

 Interação no Metabolismo: uma droga pode interferir na biotransformação da outra, seja aumentando ou
reduzindo sua degradação. Isso ocorre por mecanismos de indução e inibição enzimática respectivamente.
No entanto, no caso de metabólitos que são mais tóxicos do que o fármaco ou substância que foi
metabolizada, a inibição do metabolismo é um fator de benefício.
Ex: o dissulfiram inibe a oxidação do etanol em acetaldeído, cessando os efeitos do alcoolismo.

 Interações na Excreção: principalmente na excreção renal. Fatores que alteram fluxo sanguíneo renal,
filtração renal, reabsorção e secreção tubular podem influenciar na excreção de uma droga ou metabólito.
A reabsorção é afetada pelo pH do fluido tubular enquanto na secreção, que transporta ânions e cátions, pode
haver competição pelo sítio de ligação nas proteínas OAT e OCT que secretam esses metabólitos no túbulo,
podendo bloquear a excreção das drogas entre si.

Em outros casos, as interações medicamentosas podem ser benéficas.

Ex. A ingestão de metanol (um componente do álcool metílico) pode resultar em cegueira ou morte, visto que os seus metabólitos
(formaldeído, um agente utilizado no embalsamamento, e ácido fórmico, um componente do veneno de formiga) são altamente tóxicos. Um
tratamento para o envenenamento por metanol consiste na administração de etanol, que compete com o metanol pela sua oxidação pelo álcool
desidrogenase (e, em menor grau, pela 2D1 do P450). A consequente demora na oxidação permite a depuração renal do metanol antes que
possa haver formação de seus subprodutos tóxicos no fígado.

 Além de alterar a atividade das enzimas P450, os fármacos podem afetar o transporte de outros fármacos para
dentro e para fora dos tecidos. A bomba de efluxo de resistência a múltiplos fármacos 1 (MDR1) transporta
fármacos na luz intestinal. Um fármaco capaz de inibir a MDR1 pode resultar em aumento das concentrações
plasmáticas de outros fármacos que normalmente são bombeados para fora do corpo através desse mecanismo.
 Outros transportadores, como o polipeptídio transportador de ânions orgânicos 1 (OATP1), medeiam a captação
de fármacos nos hepatócitos para o seu metabolismo, bem como o transporte de fármacos através do epitélio
tubular dos rins para excreção; ambos os mecanismos promovem a depuração do fármaco do corpo. As interações
de um fármaco ou um de seus metabólitos com essas classes de transportadores podem resultar em concentrações
plasmáticas inapropriadamente altas de outros fármacos que são processados pelo mesmo transportador.
Ex. Penicilina é depurada através de secreção tubular nos rins, a meia-vida de eliminação desse fármaco pode aumentar se for
administrado concomitantemente com probenecid, um inibidor do transporte tubular renal.
Combinação de imipeném, um antibiótico de amplo espectro, com a cilastatina, um inibidor seletivo de uma dipeptidase da borda em escova
renal (desidropeptidase I). Como o imipeném é rapidamente inativado pela desidropeptidase I, a co-administração de imipeném com cilastatina
é necessária para produzir concentrações plasmáticas terapêuticas do antibiótico.

 Interações Medicamentosas Farmacodinâmicas

 É quando um fármaco modifica a resposta dos tecidos-alvo ou não-alvo a outro fármaco.
 Podem ocorrer interações tóxicas quando dois fármacos ativam vias complementares, resultando em efeito
biológico exagerado.
Ex. Co-administração de sildenafil (para a disfunção erétil) e nitroglicerina (para a angina de peito), o sildenafil inibe a (PDE5) e,
portanto, prolonga a ação do GMP cíclico, enquanto a nitroglicerina estimula a guanilil ciclase a aumentar os níveis de GMP cíclico no
músculo liso vascular. A co-exposição a esses dois fármacos aumenta o cGMP em grau ainda maior, aumentando o risco de hipotensão grave.
Co-administração de agentes antitrombóticos, como as concentrações de varfarina podem não alcançar um nível terapêutico durante dias,
algumas vezes administra-se concomitantemente heparina de baixo peso molecular e varfarina durante esse período. Mas, pode ocorrer
sangramento significativo se os efeitos da heparina e da varfarina forem sinérgicos.

 Interações entre Fármacos e Ervas

 A segurança e a eficácia de um fármaco também podem ser alteradas pela co-exposição a vários produtos não-
farmacêuticos, como alimentos, bebidas, ervas e outros suplementos dietéticos.
 Muitos produtos herbáceos consistem em misturas complexas de compostos biologicamente ativos, e a sua
segurança e eficiência raramente foram testadas em estudos controlados.
 O largo uso de produtos herbáceos não regulamentados entre o público deve levar o médico a investigar o uso
desses produtos pelo paciente.
Ex. Ginkgo biloba (da árvore do mesmo nome) inibe a agregação plaquetária. O uso simultâneo de ginkgo e de antiinflamatórios não-
esteróides (AINE), que também inibem a agregação plaquetária, pode aumentar o risco de sangramento.
Os produtos da echinacea contêm alcalóides que podem causar depleção das reservas hepáticas de glutationa, aumentando o risco de
toxicidade do acetaminofeno.
Em combinação com inibidores seletivos da recaptação de serotonina, o hipérico (erva-desão-joão) pode causar síndrome serotoninérgica leve.
 As interações entre fármacos podem ser classificadas conforme sua qualidade:
1. ADITIVA: quando o efeito dos fármacos combinados é igual a soma dos efeitos de cada um administrado
isoladamente.
2. SINÉRGICO: é aquele em que o efeito combinado dos dois fármacos é maior do que a soma dos efeitos de
cada um administrado isoladamente.
3. POTENCIALIZADOR: descreve a criação de um efeito tóxico de um dos fármacos pela presença de outro.
4. ANTAGONISMO: é a interferência de um fármaco com a ação de outro. O antagonismo pode oferecer uma
vantagem terapêutica quando um fármaco pode ser usado como antídoto contra a toxicidade de outro.
 Antagonismo funcional ou fisiológico ocorre quando duas substâncias químicas produzem efeitos
opostos na mesma função fisiológica; esta é a base para a maioria dos cuidados de apoio oferecidos aos
pacientes tratados por envenenamento por doses excessivas.
 Antagonismo químico ou inativação é a reação entre dois compostos visando neutralizar seus efeitos
como é observado no tratamento por quelação.
 Antagonismo disposicional é a alteração da disponibilidade de um fármaco (interferindo na absorção,
metabolismo, distribuição ou excreção) de modo que menos fármaco alcance o local de atuação ou sua
permanência no organismo é reduzida.
 Antagonismo de receptor implica no bloqueio do efeito de um fármaco com uso de outro fármaco que
compete no local receptor.
Objetivo 2: Descrever toxicidade, efeito colateral e efeito adverso.
 Fármacos são tóxicos para alguns, devido à predisposição genética, ação não-seletiva ou uso ou administração
inapropriados do fármaco.
 É preciso reconhecer que não existe nenhuma substância totalmente específica. Todos os fármacos possuem
efeitos pretendidos primários e efeitos não-pretendidos secundários; os efeitos não-pretendidos são conhecidos
como efeitos colaterais ou efeitos adversos.

 Embora os efeitos colaterais possam ser neutros ou até mesmo benéficos, eles são tipicamente indesejáveis.
 Os efeitos adversos podem variar quanto à sua gravidade, incluindo desde um efeito prejudicial a um efeito que
ameaça a vida do indivíduo.

TIPOS DE TOXICIDADE COM FÁRMACOS

TERAPÊUTICOS:
Os efeitos tóxicos dos fármacos podem ser classificados como
farmacológicos, patológicos ou genotóxicos. Tipicamente a
incidência e a gravidade da toxicidade é proporcional à
 concentração do fármaco no organismo e a duração da exposição. Doses excessivas proporcionam exemplos
dramáticos da toxicidade dose-dependente.

 Toxicidade farmacológica: consiste na presença de efeitos adversos dose-dependentes de certos fármacos.

Ex: A depressão do SNC produzida pelos barbitúricos é facilmente previsível sob o aspecto da dose-
dependência. A progressão dos efeitos clínicos evolui da ansiólise à sedação, da sonolência ao coma.
 Toxicidade patológica: decorre da produção de altas concentrações de metabólitos tóxicos derivados da
administração de fármacos terapêuticos em doses elevadas. Ex o NAPQI, metabólito do paracetamol, em
doses elevados é hepatotóxico, causando necrose.
 Toxicidade genotóxica: são os efeitos adversos derivados de radiações ionizantes e substâncias químicas
ambientais que lesam o DNA e podem ser mutagênicas e carcinogênicas.

MECANISMOS DE TOXICIDADE DOS FÁRMACOS

 A possibilidade de um fármaco causar mais prejuízo do que benefício a determinado paciente depende de muitos
fatores: idade do indivíduo, constituição genética e condições preexistentes, dose do fármaco administrado e
outros fármacos em uso pelo paciente.
Ex. Os muito idosos ou a criança muito pequena podem
ser mais suscetíveis aos efeitos tóxicos de um fármaco, devido a
diferenças no perfil farmacocinético ou nas enzimas envolvidas
no metabolismo de fármacos. Fatores genéticos podem alterar o
modo pelo qual uma pessoa metaboliza ou responde a
determinado fármaco. Pode haver maior tendência a reações
medicamentosas adversas em pacientes com condições
preexistentes, como disfunção hepática ou renal, função imune
deprimida ou gravidez.

 Enquanto um espectro de efeitos adversos pode

estar associado ao uso de qualquer fármaco ou
classe de fármacos, é útil conceituar os
mecanismos de toxicidade das substâncias, com
base em vários paradigmas gerais:
 Efeitos adversos sobre o alvo, que resultam da
ligação do fármaco a seu receptor pretendido,
porém em uma concentração inapropriada, com
cinética subótima ou no tecido incorreto

1. Efeitos colaterais indesejados pela

ligação do fármaco a um alvo
2. Efeitos colaterais indesejados  receptor não-pretendido
3. Produção de metabólitos tóxicos
4. Produção de respostas imunes prejudiciais
5. Respostas idiossincrásicas

EFEITOS ADVERSOS SOBRE O ALVO

 Um efeito adverso pode representar um exagero da ação farmacológica desejada, devido a alterações na exposição
à substância.
 Isso pode ocorrer através de um erro deliberado ou acidental de dose, alterações na farmacocinética da substância
(por exemplo, devido a doença hepática ou renal ou a interações com outras substâncias) e alterações na
farmacodinâmica da interação substância–receptor, alterando a resposta farmacológica (por exemplo, mudanças
no número de receptores).
 Todas essas alterações podem levar a um aumento na concentração efetiva da substância e, portanto, a um
aumento da resposta biológica.
 Uma importante classe de efeitos adversos sobre o alvo pode ocorrer em consequência da interação do fármaco ou
de um de seus metabólitos com o receptor apropriado, porém no tecido incorreto.  Muitos alvos são expressos
em mais de um tipo celular ou tecido.
 Algumas vezes, os efeitos colaterais sobre o alvo revelam funções importantes e previamente desconhecidas do
alvo biológico.
Ex. A administração de inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase (as denominadas estatinas), que são
utilizados para diminuir os níveis de colesterol  Um efeito adverso raro do tratamento com estatinas consiste em toxicidade muscular,
incluindo rabdomiólise e miosite papel fisiológico da HMG CoA redutase na regulação da modificação pós-tradução de várias proteínas
musculares.

EFEITOS COLATERAIS INDESEJADOS NÃO RELACIONADOS AO ALVO OU NÃO-

PRETENDIDOS
 Ocorrem quando o fármaco interage com alvos não-pretendidos.
 Com efeito, alguns fármacos são tão seletivos que eles interagem com um único alvo molecular.

Ex. Anti-histamínico terfenadina, que inibe um canal de potássio cardíaco (hERG). A inibição não pretendida do canal iônico levou a
arritmias cardíacas fatais em alguns pacientes
 Os enantiômeros (isômeros especulares) de um fármaco também podem produzir efeitos não-pretendidos  Os receptores de fármacos
são, com freqüência, notavelmente sensíveis ao arranjo tridimensional dos átomos na molécula do fármaco; em conseqüência, os
receptores são capazes de diferenciar os enantiômeros de um fármaco.
 A probabilidade de diferenças farmacológicas pronunciadas entre enantiômeros levou a FDA a tratar os enantiômeros dos fármacos como
entidades químicas separadas. Quando é possível demonstrar que uma única preparação enantiomérica de um fármaco apresenta
melhores propriedades farmacológicas em relação à versão racêmica, o enantiômero purificado pode ser reconhecido como novo
fármaco.
 Outro efeito comum não relacionado ao alvo é a ativação não-pretendida de diferentes subtipos de receptores.

Ex. O receptor 1-adrenérgico é expresso no coração, e a sua ativação aumenta a freqüência cardíaca e a contratilidade miocárdica.
Receptores 2-adrenérgicos são expressos primariamente nas células musculares lisas das vias respiratórias e na vasculatura, e a ativação
desses receptores 2 leva ao relaxamento do músculo liso e dilatação desses tecidos. Os usos clínicos dos antagonistas dos receptores -
adrenérgicos (os denominados b-bloqueadores) são freqüentemente direcionados para o receptor 1, a fim de controlar a freqüência cardíaca e
reduzir a demanda de oxigênio do miocárdio. Entretanto, alguns antagonistas dos receptores 1 não são totalmente seletivos para o receptor 1 e
também podem antagonizar o receptor 2. Por conseguinte, os antagonistas dos receptores -adrenérgicos com efeitos não-seletivos estão contra-
indicados para pacientes com asma, visto que esses fármacos têm a capacidade de causar inadvertidamente constrição das vias respiratórias
através do antagonismo dos receptores 2.

PRODUÇÃO DE METABÓLITOS TÓXICOS

 O metabolismo pode produzir um metabólito farmacologicamente ativo. Ou um metabólito de um fármaco pode
ter um efeito adverso.
 A toxicidade dos metabólitos dos fármacos só pode ser determinada empiricamente  a importância de testes
farmacológicos extensos, tanto em experimentos pré-clínicos quanto em estudos clínicos  mesmo assim alguns
efeitos tóxicos raros dos fármacos são apenas descobertos quando ocorre exposição a uma população muito maior

Ex. Acetaminofeno, um analgésico e antipirético de uso comum, quando o nível de acetaminofeno ultrapassa a faixa terapêutica, as vias
de glicuronidação e sulfatação tornam-se saturadas, e ocorre depleção das reservas de glutationa no fígado. Isso resulta em acúmulo excessivo
de N-acetilbenzoquinoneimina, um eletrófilo que reage com grupos nucleofílicos sobre proteínas, produzindo derivados protéicos covalentes
que são altamente tóxicos para o fígado podem causar hepatotoxicidade fulminante e morte.

RESPOSTAS IMUNES PREJUDICIAIS

 Os fármacos são xenobióticos que podem ser reconhecidos pelo sistema imune como substâncias estranhas.
 As substâncias que consistem em pequenas moléculas atuam como haptenos, em que a substância liga-se a uma
proteína no corpo e, a seguir, torna-se capaz de deflagrar uma resposta imune.
 Se uma substância for grande, ela pode ativar diretamente o sistema imune.

Mecanismos imunes
 Respostas de hipersensibilidade (respostas alérgicas)
É necessária uma exposição prévia a uma substância química ou a outra que é estruturalmente similar para a
ocorrência de cada um dos quatro tipos de reações de hipersensibilidade. Para que uma substância química de baixo
peso molecular produza reação alérgica, ela ou seu produto metabólico geralmente atuam como hapteno, combinando-
se com uma proteína endógena para formar um complexo antigênico. Esses antígenos estimulam a síntese dos
anticorpos, geralmente depois de um período de latência mínimo de 1-2 semanas. A exposição subsequente à
substância química resulta na interação do antígeno com o anticorpo, que provoca as manifestações típicas da alergia.
Em geral, as relações de dose-resposta não são evidentes na provocação das reações alérgicas.
  A resposta de hipersensibilidade tipo I
(hipersensibilidade imediata ou reações anafiláticas)
 Resulta da produção de IgE após exposição a
um antígeno. O antígeno pode ser uma proteína
estranha, ou pode ser uma proteína endógena
modificada por um hapteno para se tornar
imunogênica.
 A exposição subseqüente ao antígeno provoca
desgranulação dos mastócitos, com liberação de
mediadores inflamatórios, como a histamina e
os leucotrienos, que promovem
broncoconstrição, vasodilatação, edema e
inflamação.
 A resposta que se manifesta na pele, resulta em
uma reação de pápula e eritema. Nas vias
respiratórias superiores, surgem sintomas de
“febre do feno”, como conjuntivite e rinite, ao
passo que, nas vias respiratórias inferiores, pode
ocorrer broncoconstrição asmática.

 Resposta de hipersensibilidade tipo II (hipersensibilidade citotóxica dependente de anticorpos)

 Quando uma substância liga-se a células, habitualmente eritrócitos, e é reconhecida por anticorpo,
geralmente IgG e IgM.
 O anticorpo desencadeia a lise da célula ao propiciar a fixação do complemento e a ação das células T
citotóxicas ou a fagocitose pelos macrófagos.
 As respostas tipo II são respostas adversas raras a diversos fármacos, incluindo a penicilina e a quinidina.
 Os tecidos-alvos principais das reações citolíticas são as células do sistema circulatório. Exemplos de
resposta alérgicas do tipo II são a anemia hemolítica induzida pela penicilina.

 Respostas de hipersensibilidade tipo III (hipersensibilidade mediada por imunocomplexos, ou reação de Arthus)
 Quando há formação de anticorpos, habitualmente IgG ou IgM, contra antígenos solúveis.
 Os complexos antígeno-anticorpo depositam-se em tecidos como os rins, as articulações e o endotélio vascular
pulmonar, em seguida, fixam complemento. Os complexos são depositados no endotélio vascular, onde se
desenvolve uma resposta inflamatória
destrutiva conhecida como doença do
soro. Os sinais e sintomas clínicos da
doença do soro incluem erupções
cutâneas urticariformes, artralgia ou
artrite, linfadenopatia e febre.

 Resposta de hipersensibilidade tipo

IV (tipo tardio)
 Ativação das células TH1 e células T
citotóxicas.
 Manifesta-se mais comumente na
forma de dermatite de contato,
quando uma substância atua como
hapteno e liga-se a proteínas do
hospedeiro.
 A primeira exposição normalmente não produz nenhuma resposta; entretanto, as exposições dérmicas
subseqüentes podem ativar as células de Langerhans, que migram para os linfonodos locais e ativam as células T.
 A seguir, as células T retornam à pele, onde desencadeiam uma resposta imune.
 A exposição repetida a uma substância que o sistema imune reconhece como estranha pode deflagrar uma resposta
imune maciça. Essa “tempestade de citocinas” pode resultar em febre, hipotensão e até mesmo falência de órgãos.

 Reações auto-imunes
 Quando o sistema imune do organismo ataca as suas próprias células.
 Diversos fármacos e várias outras substâncias químicas podem desencadear reações auto-imunes.

Ex. A metildopa pode causar anemia hemolítica ao deflagrar uma resposta auto-imune contra os antígenos Rhesus (fatores Rh). Vários
outros fármacos, como a hidralazina, a isoniazida e a procainamida, podem causar uma síndrome semelhante ao lúpus ao induzir anticorpos
contra a mieloperoxidase (hidralazina e isoniazida) ou o DNA (procainamida).

TOXICIDADE IDIOSSINCRÁSICA
 São efeitos adversos raros para os quais não existe nenhum mecanismo óbvio.
 Com freqüência, acredita-se que essas reações possam refletir diferenças genéticas individuais singulares na
resposta à molécula do fármaco, possivelmente através de variações no metabolismo dos fármacos ou na resposta
imune.
 É difícil explicar as reações idiossincrásicas e, com freqüência, é também difícil estudá-las em modelos animais,
precisamente pelo fato de a variação genética que pode estar causando a resposta adversa não ser conhecida.
 Acredita-se que o estudo sistemático das variações nas respostas dos pacientes (farmacogenômica) poderá ajudar a
elucidar
Obs. OVERDOSE DE FÁRMACOS
A dose correta é que diferencia um veneno de um remédio. Eventos adversos de fármacos em decorrência de erros acidentais de
dose afetem quase 775.000 pessoas a cada ano, com um custo hospitalar anual associado de 1,5 a 5,5 bilhões de dólares.

 PATOLOGIA DA TOXICIDADE DOS FÁRMACOS

 Como se vê na Fig., os fármacos e seus metabólitos conseguem interagir com vários receptores e, assim, medeiam
efeitos adversos in vivo.
 Algumas vezes, o fármaco
original, não metabolizado,
provoca efeitos tóxicos, mas
frequentemente é um metabólito
que reage com as proteínas, o
DNA e as moléculas de defesa
oxidativa (como a glutationa) e
provoca lesão celular e outras
reações adversas.

 ASPECTOS TEMPORAIS DA
TOXICIDADE
 A toxicidade aguda
 Resulta de uma única exposição a determinado fármaco, cujos efeitos adversos aparecem dentro de alguns
minutos a horas.
 Muitos efeitos adversos imunologicamente mediados ocorrem dentro de poucas horas a dias após a
administração do fármaco.
 A toxicidade crônica
 Efeito adverso ocorre ao longo de um período prolongado de tempo.
 Algumas vezes, a toxicidade de um fármaco só se manifesta quando já se encontra disponível no mercado há
vários anos.
Ex. Agente sensibilizador da insulina, a troglitazona  insuficiência hepática aguda. A terapia de reposição hormonal  a ativação
contínua da via dos receptores de estrógeno pode levar ao câncer endometrial.

 TOXICIDADE CELULAR: APOPTOSE E NECROSE

Mecanismos para o reparo das lesões às exposições tóxicas:

 Redução de grupos tióis oxidados em proteínas pela tioredoxina e glutaredoxina. As proteínas desnaturadas
podem readquirir o seu dobramento através de chaperonas moleculares, como as proteínas do choque térmico.
 A lesão do DNA, pode ser revertida por mecanismos de reparo do DNA. Em alguns casos, a exposição crônica a
fármacos que provocam lesão do DNA pode sobrepujar esses mecanismos de reparo, resultando em mutagênese,
carcinogênese ou morte celular.
 Dependendo da gravidade da agressão tóxica, uma célula pode sofrer apoptose  a célula sofre autodestruição
ordenada pela ativação coordenada de diversas proteínas específicas (com inflamação e ruptura mínimas do tecido
adjacente). A apoptose pode ser benéfica quando é capaz de eliminar células lesadas
 Se a agressão tóxica for significativa a ponto de impedir a morte celular ordenada, a célula sofre necrose 
caracteriza-se pela digestão enzimática do conteúdo celular, desnaturação das proteínas celulares e ruptura das
membranas celulares, as células necróticas atraem células inflamatórias e podem causar lesão das células sadias
adjacentes)

 TOXICIDADE DOS ÓRGÃOS E TECIDOS

 Fibrose
 A resposta à lesão após um dano é determinada pela capacidade de regeneração do órgão-alvo.
 Em órgãos com capacidade de regeneração, como o fígado, agressões repetidas podem ser seguidas de
regeneração.
 Entretanto, com o decorrer do tempo, a lesão celular pode resultar na deposição excessiva de colágeno e
proteínas da matriz extracelulares, causando fibrose.
 Os sistemas orgânicos com função regenerativa limitada ou ausente perdem a sua função com a destruição do
tecido e fibrose
 Em virtude de seu papel central no metabolismo dos fármacos, o fígado mostra-se particularmente suscetível à
agressão tóxica (pela ruptura da homeostasia do cálcio (resultando em formação de vesículas na membrana
celular e lise celular), lesão canalicular, lesão das mitocôndrias e indução da apoptose)  A exposição
repetida a metabólitos tóxicos de fármacos pode causar hepatopatia (inflamação (hepatite), necrose, fibrose
(neste caso, cirrose), colestase e insuficiência hepática)
 O rim também é sensível à agressão tóxica, visto que ele concentra numerosos xenobióticos para excreção. A
nefrotoxicidade pode manifestar-se como alterações na hemodinâmica renal, lesão e obstrução tubular,
nefropatia glomerular e nefrite intersticial. Quando ocorre perda de um número suficiente de néfrons, as
alterações hemodinâmicas compensatórias aumentam as pressões glomerulares, resultando em esclerose
glomerular, maior perda de glomérulos, diminuição da taxa de filtração glomerular e insuficiência renal
progressiva.

 Carcinogênese
 Quando uma célula normal transforma-se em uma célula neoplásica, e esta célula sofre expansão clonal, é um
processo complexo, envolvendo múltiplas alterações genéticas, que habitualmente ocorrem ao longo de vários
anos
 O desenvolvimento de um câncer requer alterações genéticas seqüenciais (cuja primeira é denominada iniciação) e
alterações epigenéticas (caracterizadas como promoção e progressão).
 Um carcinógeno é um agente químico, físico ou biológico que provoca lesão do DNA (mutações).
 Os iniciadores atuam através de lesão do DNA, interferindo na sua replicação ou nos mecanismos de reparo do
DNA. Os iniciadores são, em sua maioria, espécies reativas, que modificam de modo covalente a estrutura do
DNA, impedindo a sua replicação acurada e, se não houver reparo ou se este for incorreto, resultando em uma ou
mais mutações.
 Se a mutação ou mutações afetarem um ou mais genes que controlam a regulação do ciclo celular, pode haver
transformação neoplásica  pode envolver mutações: os proto-oncogenes (codificam proteínas que estimulam a
progressão do ciclo celular) e os genes supressores tumorais (codificam proteínas responsáveis pela inibição do
crescimento e da progressão do ciclo celular, podem infra-regular vias importantes de sinalização para o
crescimento, como a via da fosfoinositídio 3-cinase, ou podem suprimir diretamente a progressão do ciclo celular)
Ex. O tamoxifeno, um antagonista do receptor de estrógeno, constitui um tratamento efetivo para pacientes com câncer de mama. Mas
ele atua como agonista parcial em outros tecidos que expressam o receptor de estrógeno, mais especificamente o útero.  câncer endometrial.

 Teratogênese
 Indução de defeitos no feto, e um teratógeno é uma substância capaz de induzir esses defeitos. A exposição do
feto a um teratógeno envolve necessariamente a exposição da mãe. Por essa razão, a interação entre os tecidos
maternos e o agente teratogênico é importante para a intensidade da exposição fetal.
 A exposição do feto ao agente é determinada pela absorção, distribuição, metabolismo e excreção maternas do
fármaco, pela toxificação de precursores inertes a metabólitos tóxicos nos tecidos maternos e pela capacidade do
teratógeno ativo de atravessar a placenta.
 O efeito teratogênico de qualquer substância depende da fase de desenvolvimento em que ocorre a exposição
 Nos seres humanos, a organogênese ocorre geralmente entre a terceira e a oitava semanas de gestação. É durante o
período da organogênese que os teratógenos exercem seus efeitos mais profundos.
 Antes da terceira semana, os compostos tóxicos resultam, em sua maioria, em morte do embrião e aborto
espontâneo, ao passo que, depois da organogênese, os compostos teratogênicos podem afetar o crescimento e a
maturação funcional dos órgãos, porém não afetam o plano básico de desenvolvimento.

Ex. Ácido retinóico (vitamina A) ativa os receptores retinóides nucleares (RAR) e os receptores X retinóides (RXR), que regulam diversos
eventos transcricionais fundamentais durante o desenvolvimento.

Objetivo 3: Caracterizar dependência e seus mecanismos.

 Muitas vezes é difícil determinar se doenças são causas ou efeitos do uso de drogas, porque as ações das próprias
drogas, bem como a abstinência e a dependência, podem revelar uma doença psiquiátrica em um indivíduo antes
compensado. Também há alguma superposição entre problemas com álcool e drogas e doença psiquiátrica.

 DEFINIÇÕES
 Dependência de substâncias (adicção) é definida como “um
padrão mal-adaptativo de uso de substâncias que leva a prejuízo
ou sofrimento clínico significativo, evidenciado por três (ou
mais)” características, que incluem tolerância, abstinência e
abandono ou redução de “importantes atividades sociais,
ocupacionais ou recreativas ... em razão do uso da substância”,
durante um período de 12 meses.
 O termo “abuso” aplica-se especificamente a substâncias não-
prescritas. Assim, o etanol e a cocaína, que não costumam ser
prescritos, são considerados drogas de abuso.
 O uso indevido de drogas costuma referir-se ao uso impróprio
de substâncias prescritas, ou ao uso dessas substâncias para fins
não-terapêuticos. (ex. morfina, benzo diazepínico)
 Por vezes, a linha que separa o abuso do uso indevido é indistinta. (Ex. maconha como uso terapêutico, adesivos
nicotina pode combater os efeitos da abstinência de nicotina)
 A distinção entre o uso “terapêutico” e “não-terapêutico” de uma droga pode ser imprecisa, pois muitos casos de
abuso têm origem em tentativas de automedicação. (Ex. Etanol como ansiolítico, embora esse uso não seja
monitorado nem endossado por um médico; a cafeína estimulante para combater a sonolência)
 A tolerância refere-se à diminuição do efeito de uma droga com o uso contínuo. A primeira administração de uma
droga produz uma curva de dose–resposta característica; após administração repetida da mesma droga, porém, a
curva de dose–resposta desvia-se para a direita, pois são necessárias doses maiores para produzir a mesma
resposta.
 Sensibilização (também chamado de tolerância inversa), refere-se a um desvio da curva de dose-resposta para a
esquerda, de modo que a administração repetida de uma droga provoca um maior efeito de determinada dose ou
há necessidade de uma dose menor para obter o mesmo efeito.
 A dependência física (ou dependência fisiológica) refere-se aos sinais e sintomas físicos adversos provocados
pela abstinência de uma droga. É provocada por muitos mecanismos iguais aos que causam tolerância. Como na
tolerância, os pontos de referência homeostáticos são alterados para compensar a presença da droga. Se o uso da
droga for interrompido, os pontos de referência alterados provocam efeitos inversos àqueles que ocorrem na
presença da droga.
 A dependência psicológica é um fenômeno mais complexo que pode ocorrer mesmo com drogas que não causam
tolerância e dependência física. A dependência psicológica ocorre sempre que uma droga afeta o sistema de
recompensa encefálico. As sensações agradáveis produzidas causam o desejo de continuar usando a droga.
Quando o uso da droga é interrompido, as adaptações ocorridas no sistema de recompensa encefálico manifestam-
se como disforia e “fissura” pela droga,
 Este capítulo usa o termo adicção como sinônimo de dependência, em que a adicção costuma referir-se ao
comportamento compulsivo de uso (e procura) da droga que interfere com as atividades normais e leva o
dependente a continuar usando a droga apesar das consequências cada vez
piores. A adicção pode coexistir com a tolerância e a dependência, mas a
presença desta última não significa necessariamente adicção. A tolerância e
a dependência são adaptações fisiológicas normais ao uso contínuo de uma
droga, ao passo que a adicção representa um estado de má adaptação.

 MECANISMOS DE TOLERÂNCIA
 A tolerância ocorre quando a administração repetida de uma droga provoca
um desvio da curva de dose-resposta para a direita, de modo que seja
necessária uma maior dose (concentração) da droga para produzir o mesmo
efeito.
 Uma droga pode causar tolerância por diversos mecanismos:
 A tolerância inata refere-se a variações individuais na sensibilidade à droga
que estão presentes desde sua primeira administração. Essas variações de sensibilidade podem ser decorrentes de
polimorfismos nos genes que determinam o receptor da droga ou nos genes que afetam a absorção, o metabolismo
ou a excreção da droga.
 A tolerância que se desenvolve com o passar do tempo é denominada tolerância adquirida. Mecanismos:
farmacocinética, farmacodinâmica e aprendida.
 A tolerância farmacocinética surge quando há aumento da capacidade de metabolizar ou excretar a
droga ao longo do tempo (síntese induzida de enzimas metabólicas  menor concentração plasmática da
droga em qualquer dose).
 A tolerância farmacodinâmica, o mecanismo mais importante de tolerância, é causada por alterações na
interação droga– receptor (diminuição do número de receptores ou uma modificação na via de transdução do
sinal). Podem ser causadas por
inativação de receptores (p. ex., através
da fosforilação), interiorização e
degradação de receptores da superfície
celular ou outros mecanismos.
(“reprogramando” o encéfalo. Essas
adaptações moleculares e celulares de
longa duração provavelmente explicam
as “fissuras” e recaídas que ocorrem
muito tempo após a interrupção do uso

da droga)

 Tolerância aprendida, uma droga produz alterações compensatórias que não têm relação com sua ação. O
mecanismo mais comum é a tolerância comportamental, na qual a pessoa aprende a modificar seu comportamento
para ocultar os efeitos da droga. (Por exemplo, uma pessoa que já esteve alcoolizada várias vezes pode aprender a
ocultar os sintomas da intoxicação, como a fala arrastada e a falta de coordenação, e assim parecer menos
embriagada.)
 A tolerância condicionada (um tipo de tolerância aprendida) ocorre quando indícios ambientais associados à
exposição a uma droga induzem alterações compensatórias preventivas, chamadas de resposta de oposição
condicionada. Esse mecanismo de condicionamento é um fenômeno inconsciente.

 MECANISMOS DE DEPENDÊNCIA FÍSICA

 É um fenômeno que geralmente está associado à tolerância e que costuma resultar de mecanismos semelhantes
aos que provocam tolerância farmacodinâmica.
 Dependência física é a necessidade da droga para manter o funcionamento “normal”. Na ausência da droga,
revelam-se as adaptações que produziram a tolerância.
 A característica da dependência física é a manifestação de sintomas de abstinência na ausência da droga.
 Como na tolerância, a dependência pode resultar de alterações nas vias de sinalização celular.
 Inversamente, uma droga que reduza o número de receptores ou diminua a sensibilidade do receptor provoca
dependência porque a interrupção causa a subestimulação dos receptores infra-regulados.
 Esses efeitos frequentemente são visíveis porque o receptor tem um agonista endógeno, de modo que a ativação
do receptor é parte dos processos fisiológicos normais. Quando um sistema de mensageiro secundário é supra-
regulado ou um receptor da superfície celular é infra-regulado, uma quantidade “normal” do agonista endógeno
pode provocar uma resposta supranormal ou subnormal, respectivamente.
 Assim, a tolerância e a dependência física são provocadas por mecanismos semelhantes; no entanto, como é
possível haver dependência sem tolerância e vice-versa, fica claro que nossa compreensão desses fenômenos é
incompleta.

 MECANISMOS DE DEPENDÊNCIA PSICOLÓGICA

 Os feixes prosencefálicos mediais e a área tegmental ventral (ATV) no mesencéfalo foram considerados locais de
recompensa encefálica bastante eficazes. Um subgrupo de neurônios dopaminérgicos projeta-se diretamente da
área tegmental ventral para o nucleus accumbens (NAc) através do feixe prosencefálico medial.
 Acredita-se que esses neurônios sejam fundamentais para a via de recompensa encefálica, porque a secção dessa
via, ou o bloqueio dos receptores de dopamina no nucleus accumbens por um antagonista do receptor da
dopamina reduz os efeitos de recompensa decorrentes do estímulo da área tegmental ventral. (As drogas que
podem causar dependência psicológica induzem a maior dependência quando administradas diretamente à área
tegmental ventral, ao nucleus accumbens ou às áreas corticais ou subcorticais que inervam essas duas regiões.)
 Essa via da dopamina também é ativada durante a antecipação da recompensa. O nucleus accumbens recebe
impulsos de várias regiões do encéfalo e também da área tegmental ventral dopaminérgica. Foram encontradas
vias provenientes de várias áreas do córtex, hipocampo, tálamo e amígdala, e dos núcleos serotonérgicos; essas
vias podem mediar o aprendizado e a associação relacionados à recompensa.
 É provável que muitos mecanismos moleculares que medeiam a dependência física, como a supra-regulação das
vias de sinalização do mensageiro secundário e alterações na sensibilidade do receptor, também sejam importantes
na dependência psicológica. Nessa formulação, a distinção entre dependência física e psicológica ocorre não
porque há diferentes mecanismos moleculares, mas porque as alterações induzidas pela droga afetam neurônios
que têm diferentes funções.
 Se a via de recompensa encefálica sofrer adaptações após a administração repetida da droga, essas adaptações
serão reveladas durante a abstinência, resultando em um estado de dependência psicológica.

 MECANISMOS DE ADICÇÃO
 Como a abstinência é um evento aversivo, acreditava-se que a necessidade de manter os níveis sangüíneos da
droga fosse o motivo que levasse ao seu uso contínuo. Mas anos após deixar de usar uma substância, o adicto
pode apresentar grande “fissura” pela droga, sugerindo que pode haver uma forma de dependência psicológica de
longa duração.
 Assim, os adictos são propensos à recaída, mesmo após anos de afastamento. A probabilidade de recaída é
particularmente alta em situações nas quais os indivíduos encontram ao mesmo tempo estresse e o contexto em
que a droga foi usada antes. A recaída pode resultar de uma interação entre o circuito de recompensa e o circuito
de memória encefálico, que, em circunstâncias normais, atribui valor emocional a determinadas memórias.
 É improvável que a dependência física seja o mecanismo primário de adicção a drogas como cocaína e
anfetaminas, que causam poucos sintomas de dependência física, mas mesmo assim são grandes causadoras de
adicção, mas seria devido a busca por se sentir nomal.  que o uso crônico de drogas causa uma alteração
prolongada no sistema de recompensa encefálico e/ou nos sistemas de memória relacionados ao sistema de
recompensa.
 O conceito de alostase ofereceu uma explicação útil para a persistência da adicção. A alostase é uma adaptação
encefálica prolongada à presença crônica de uma droga, que cria uma homeostase alterada dependente da presença
contínua da droga. Na abstinência, quando a droga é removida, o adicto não se sente “normal”, sai em busca da
droga e volta a usá-la para restabelecer a homeostase droga–dependente.
 Clinicamente, os pacientes em abstinência relatam disforia, distúrbios do sono e aumento das respostas de estresse
que podem persistir por semanas a meses após a desintoxicação.
 A idéia atual sobre adicção reconhece a heterogeneidade do processo adictivo . Em alguns indivíduos, pode haver
predomínio dos fatores de recompensa, e a “onda” ou euforia motiva o uso. Em outros, há predomínio dos fatores
de alívio, ainda outros podem automedicar-se para reduzir os sintomas psiquiátricos de um distúrbio
concomitante.

 Variáveis que Afetam o Desenvolvimento da Adicção

 O desenvolvimento da adicção depende de diversas variáveis,
que incluem a natureza da droga, características genéticas e
outros traços do usuário (personalidade, idade usada primeira
vez, experiência anterior, estado nutricional, fatores sociais),
além de fatores ambientais.
 As propriedades farmacocinéticas da droga também afetam a
tendência a causar adicção. Em geral, as drogas de ação curta são
mais adictivas do que as drogas de ação prolongada, porque a
depuração de uma droga de ação prolongada resulta em lenta
diminuição da concentração da droga ao longo do tempo,
evitando a abstinência aguda.
 Além disso, quanto mais rápido for o aumento da concentração
da droga nos neurônios-alvo, maior é a possibilidade de adicção.
A injeção direta ou a absorção rápida da droga por uma grande
superfície (p. ex., os pulmões no tabagismo) tem maior tendência
a causar adicção do que a absorção
mais lenta através da mucosa intestinal
ou nasal.
 Pessoas diferentes reagem às drogas
de formas diversas. Alguns indivíduos
usam uma droga apenas uma vez;
outros usam uma droga várias vezes
em quantidades moderadas sem
desenvolver adicção; em outros, o
primeiro uso de uma droga provoca
uma euforia tão intensa que a
probabilidade de adicção é alta.
 Todos os fatores discutidos
anteriormente interagem com a
genética, a personalidade e o ambiente
do indivíduo, afetando a probabilidade
de adicção.

Ex. As estimativas de hereditariedade

sugerem que os fatores genéticos
representam 50 a 60% da variação
associada ao abuso de álcool.

 Subtipos de Usuários de Álcool e

Drogas

 Classificação:
 O Tipo 1 é caracterizado pelo início
“tardio” de problemas relacionados ao
 álcool após 25 anos de idade, comportamento anti-social menos acentuado, busca espontânea de álcool e perda de
controle pouco freqüentes, além de culpa e medo relativo ao uso de álcool. Possuem baixo índice na busca de
novidades e alto índice na tendência de evitar danos e na dependência de recompensa.
 O Tipo 2 é caracterizado pelo início precoce de problemas relacionados ao álcool (antes de 25 anos),
comportamento anti-social ao beber, busca espontânea de álcool e perda de controle freqüentes, além da
ocorrência rara de culpa e medo relativo ao uso de álcool.

 A Tipologia de Lesch:
 Tipo 1 apresenta abstinência precoce e psicoses e convulsões freqüentes relacionadas ao álcool;
 Tipo 2 apresenta conflitos pré-mórbidos e ansiedade;
 Tipo 3 emerge de um meio permissivo ao álcool e apresenta alterações do humor;
 Tipo 4 tem lesões cerebrais pré-mórbidas e problemas sociais.

 Classificação:
 O Tipo A é caracterizado por início tardio, menos fatores de risco na infância como transtorno de déficit de
atenção e hiperatividade (TDAH) ou transtorno de conduta, dependência menos intensa, menos problemas com
álcool, menos tratamentos de alcoolismo e menor psicopatologia.
 O Tipo B é caracterizado por início precoce, transtorno de conduta na infância, dependência mais grave, mais
tratamentos e maior psicopatologia.