Princípios de

Farmacologia

Efeitos Adversos e Interações

Medicamentosas
Prof. Eduardo S. Ghisolfi
Efeitos adversos relacionados com a
ação farmacológica principal do fármaco

◼ Reações adversas do tipo A, de

“Aumentadas”. Ex:
 Hipotensão postural com bloqueadores alfa-
adrenérgicos
 Sangramento com anticoagulantes
 Arritmias cardíacas com glicosídeos
 Sedação com ansiolíticos

2
Efeitos adversos não relacionados com a
ação farmacológica principal do fármaco

◼ Em dose excessiva, isto é tipo “A”:

 Toxicidade com paracetamol
 Zumbido com aspirina
 Ototoxicidade com aminoglicosídeos
 Teratogenicidade cm talidomida

3
Efeitos adversos não relacionados com a
ação farmacológica principal do fármaco

◼ Reações idiossincrásicas do tipo B, de “bizarras”

 Podem não aparecer nos testes clínicos iniciais
 Podem ser iniciadas pela ação de um metabólito, por
efeito direto ou por reação imunológica

4
Teste da toxicidade
◼ Realizado em novos fármacos
◼ Modelos animais (metabolismo e sensibilidade
podem ser diferentes do que ocorre em
humanos)
◼ Usualmente usam doses bem acima da dose
terapêutica
◼ O conceito de segurança (oposto ao de
toxicidade) só pode ser estabelecido em
humanos com o uso da substância
5
Preocupações importantes
◼ Hepatotoxicidade
◼ Nefrotoxicidade

6
7
Mecanismos da mutagênese
◼ Modificação de bases do DNA.
◼ Maior suscetibilidade durante replicação.
◼ O feto em desenvolvimento é muito suscetível e
agentes mutagênicos frequentemente também
são teratogênicos (o mesmo vale para as
células germinativas).
◼ Alguns dos principais agentes mutagênicos já
identificados são os puluentes e aditivivos
alimentares; o papel dos fármacos precisa ser
melhor compreendido. 8
9
Preocupações importantes
◼ Hepatotoxicidade
◼ Nefrotoxicidade
◼ Teratogenicidade
◼ Reações alérgicas

10
11
12
Reações alérgicas
◼ Mediadas por anticorpos (tipo I, II e III)
◼ Mediadas por células (tipo IV)

13
Reações alérgicas
◼ Manifestações clínicas importantes:
 Choque anafilático (tipo I): causa mais
comum é a penicilina
 Reações hematológicas: anemia hemolítica,
agranulocitose, trombocitopenia
 Lesão hepática alérgica
 Reações dermatológicas
 Lupus eritematoso sistêmico

14
 Interações
Farmacológicas

15
 A administração concomitante de:

fármaco + fármaco
fármaco + fitoterápico
fármaco + alimento

pode alterar a biodisponibilidade destas

substâncias!

Biodisponibilidade:
fração da dose administrada de um fármaco capaz de
alcançar a circulação sistêmica e,potencialmente,
exercer ação terapêutica. 16
Mecanismos pelos quais as substâncias
podem interagir:

◼ Interações farmacocinéticas:
 absorção,
 distribuição,
 biotransformação,
 excreção.

◼ Interações farmacodinâmicas

◼ Interações combinadas (envolvendo dois ou mais

mecanismos) → são as mais comuns!
17
 Interações Farmacocinéticas:
Absorção
◼ Agentes que apresentam grande área de
superfície sobre a qual o fármaco pode ser
adsorvido;
◼ Agente com capacidade de ligação ou quelação;
◼ Agentes que alteram o pH gastro-intestinal;
◼ Agentes que alteram a motilidade intestinal;
◼ Agentes que afetam as proteínas de transporte.

18
 Interações Farmacocinéticas:
Distribuição
◼ Competição pela ligação às proteínas de
transporte plasmáticas (por exemplo, albumina);

◼ Competição pela ligação às proteínas de

transporte nas barreiras teciduais (por exemplo,
glicoproteína-P no intestino e barreira
hematoencefálica).

19
 Interações Farmacocinéticas:
Biotransformação
◼ Indução enzimática: a presença do substrato
aumenta a atividade enzimática.

 o efeito do fármaco que sofre a indução do

metabolismo.

◼ Inibição enzimática: a presença do substrato

diminui a atividade enzimática.

 do efeito do fármaco que sofre a inibição do

metabolismo.
20
Fonte: KATZUNG, B.G. Farmacologia: Básica e Clínica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.
21
Fonte: KATZUNG, B.G. Farmacologia: Básica e Clínica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.
22
 Interações Farmacocinéticas:
Excreção Renal
Fármacos que afetam o pH urinário podem interferir
na excreção de outros fármacos que são bases fracas
ou ácidos fracos.

23
Interações Farmacodinâmicas

Resposta Sinérgica:
associação no mesmo sentido

Resposta Antagônica:
associação em sentidos opostos

Toxicidade Combinada

24
 Interações Farmacodinâmicas:
Resposta Sinérgica

vasodilatador diurético  pressão arterial

25
 Interações Farmacodinâmicas:
Resposta Antagônica
Inseticida Atropina
Organofosforado (antagonista dos receptores
(inibe a acetilcolinesterase, muscarínicos da acetilcolina)
enzima que degrada a
acetilcolina na fenda sináptica) 

 diminui a ligação da acetilcolina

(que estava aumentada devido á
aumenta os níveis de ação do inseticida) aos seus
acetilcolina na fenda sináptica receptores na fenda sináptica

diminuição do efeito do
inseticida!
26
 Interações Farmacodinâmicas:
Toxicidade Combinada

Digoxina Diurético
(utilizada para (pode induzir arritmia
aumentar a força de hipocalemia, ou cardíaca
contração na seja uma
insuficiência cardíaca) diminuição da [K+]
no sangue, que,
combinada com a
ação da digoxina
pode desencadear
um efeito tóxico)

27
Posso ingerir álcool junto com
medicamentos?

?
28
 Uso farmacológico do álcool

◼ Anti-séptico
◼ Veículo para fármacos (xaropes e licores)
◼ Tratamento da intoxicação por metanol e etileno glicol

29
 Uso Recreacional do Álcool

30
Fonte: STOCKLEY, H.I. Stockley: Iteraciones farmacológicas. Barcelona: Pharma Editores, 2004.
 Principais Efeitos do Álcool

1. Potencialização do efeito depressor sobre o sistema

nervoso central
2. Potencialização da hepatotoxicidade do
paracetamol
3. Potencialização da hipoglicemia
4. Aumento do risco de irritação e sangramento
digestivo
5. Redução da absorção de vitaminas
6. Pode ocorrer reação do tipo “dissulfiram” na
presença de certos fármacos
7. Teratogenicidade
31
Potencialização do efeito depressor
sobre o sistema nervoso central

◼ Anestésicos gerais
◼ Analgésicos opióides (por exemplo, codeína)
◼ Anticonvulsivantes
◼ Antidepressivos
◼ Antipsicóticos
◼ Anti-histamínicos de primeira geração
◼ Barbitúricos
sedativo-hipnóticos
◼ Benzodiazepínicos

32
 Reação do Tipo Dissulfiram

etanol
 álcool-desidrogenase

acetaldeído
(metabólito tóxico)
 aldeído-desidrogenase
metabólitos atóxicos

O dissulfiram (Antabuse) inibe a enzima aldeído-desidrogenase,

provocando um acúmulo de acetaldeído no organismo que, por sua
vez, provoca efeitos desagradáveis no paciente, como rubor,
taquicardia, náuseas e vômitos. 33
 Reação do Tipo Dissulfiram

◼ Alguns fármacos podem induzir uma reação do

tipo dissulfiram, pois induzem um acúmulo de
acetaldeído no organismo.
◼ Exemplos:
 Cefalosporinas (antibióticos)
 Sulfoniluréias (hipoglicemiante oral)

34
 Teratogenicidade

Síndrome Alcoólica Fetal:

afeta o desenvolvimento do SNC

Narinas antevertidas, Filtro do lábio

achatado e curto superior liso e lábio
superior fino
Implantação
baixa de orelhas

35
Fonte: Thackray H, Tifft C. Fetal alcohol syndrome. Pediatr Rev 2001;22:47-55.
 Interações
Fármacos-Fitoterápicos

Sugestões de leitura complementar:

SALVI, R.M.; HEUSER, E.D. Interações Medicamentos X Fitoterápicos: em busca de uma prescrição
racional. Porto Alegre: EDIPUCRS, 2008.

WILLIAMSON, E.; DRIVER, S.; BAXTER, K. Interações Medicamentosas de Stockley: plantas

medicinais e medicamentos fitoterápicos. Porto Alegre: Artmed, 2012.

36
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de interação que modifica
a absorção do fármaco:

redução dos
efeitos do
fármaco

Chá-verde Antidepressivos
(Cammellia sinensis) tricíclicos

O chá-verde tem sido utilizado para auxiliar no emagrecimento. O uso

simultâneo do chá com o fármaco diminui a absorção do fármaco.
37
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de interação que modifica
a biotransformação do fármaco:

potencialização
dos efeitos dos
fármacos

Antidepressivos e
Ginseng
(Panax ginseng)
Antiparkinsonianos
Inibidores da MAO

O ginseng é utilizado para melhorar a concentração e a memória e combater

os efeitos do estresse. O fitoterápico diminui a velocidade de
biotransformação dos fármacos inibidores da monoamino oxidase (MAO).
38
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de interação que modifica
a biotransformação do fármaco:

redução dos
efeitos do
fármaco

Erva de São João Anticoncepcional

(Hypericum perforatum)

A Erva de São João é utilizada como antidepressivo e calmante. O

fitoterápico aumenta a velocidade de biotransformação do anticoncepcional.
39
 Interações Farmacodinâmicas
Exemplo de sinergismo
com efeitos indesejáveis:

 do risco de
hemorragia

Alho Ácido acetilsalicílico

(Allium sativum) (anti-agregador plaquetário)

O óleo de alho é utilizado como coadjuvante no tratamento de

hipertensão arterial leve, auxilia na redução dos níveis de colesterol e
na prevenção das doenças ateroscleróticas. 40
 Interações Farmacodinâmicas
Exemplo de antagonismo
com efeitos indesejáveis:

redução dos
efeitos do
fármaco

Chá-verde Adenosina
(Cammellia sinensis) (anti-arrítmico)

A cafeína, presente no fitoterápico, é um antagonista competitivo dos

receptores de adenosina → diminuição dos efeitos do fármaco.
41
 Interações
Fármacos-Nutrientes

Sugestão de leitura complementar:

SALVI, R.M. Interação fármaco-nutriente: limitação à terapêutica racional. Porto
Alegre: EDIPUCRS, 2014.

42
 A maior parte dos fármacos são
administrados por via oral juntamente
com algum tipo de alimento.

As interações entre fármacos e nutrientes

podem alterar a biodisponibilidade de
uma destas substâncias ou de ambas.
43
Razões para administrar medicamentos
junto com as refeições:

1. Possibilidade de aumento da absorção;

2. Redução do efeito irritante sobre a mucosa
gastro-intestinal;
3. Auxiliar na aderência do tratamento (associar a
ingestão do fármaco a uma atividade fixa como
as principais refeições).

44
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de nutriente que
influencia na absorção do fármaco:
◼ Os íons presentes no leite (Ca+2, Mg+2, Fe+2) são
capazes de formar quelatos não absorvíveis com
as tetraciclinas (antibióticos), ocasionando
eliminação fecal dos minerais, bem como do
fármaco.

 absorção

45
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de nutriente que
influencia na absorção do fármaco:
◼ Dietas ricas em gorduras aumentam a absorção
de retinóides (usados para o tratamento da
acne).

 absorção
em 5x

46
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de fármaco que afeta a
absorção do nutriente:
◼ O uso de laxativos (como o bisacodil) induz o
aumento da velocidade do trânsito intestinal e
consequentemente reduz a absorção das
vitaminas A, D e K.

47
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de nutriente que afeta a
biotransformação do fármaco
◼ Diminuição da meia-vida: o etanol acelera o
metabolismo do paracetamol acarretando um
aumento da produção de um metabólito tóxico
(reações de fase I) sem que ocorra um aumento
proporcional nas reações de fase II →
hepatotoxicidade.

Revisar slide 48
19!
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de nutriente que afeta a
biotransformação do fármaco:
◼ Aumento da meia-vida: o suco de toranja
(grapefruit) desacelera o metabolismo da
varfarina (anticoagulante) aumentando a meia-
vida do fármaco → risco de hemorragias.

 risco de
hemorragias

Citrus paradisi é o resultado do cruzamento entre Citrus maxima

(pomelo) com Citrus sinensis (laranja)
49
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de fármaco que afeta o
metabolismo do nutriente
◼ A tiramina é um aminoácido que provoca um aumento
da pressão arterial. Normalmente, ela é metabolizada
pela MAO.
◼ Se o paciente estiver utilizando um antidepressivo
inibidor da MAO, pode ocorrer um acúmulo de
tiramina no organismo.
◼ Por isso, pacientes que utilizam inibidores da MAO,
precisam evitar alimentos ricos em tiramina.
◼ Os cuidados com a dieta devem ser mantidos por 15
dias após a interrupção do tratamento com IMAOs,
pois a inibição da MAO continua por 15 dias. Após
este período, a dieta está liberada. 50
 Alimentos Ricos em Tiramina

◼ Queijos maturados
◼ Carnes: embutidos, carne de sol...
◼ Vinho
◼ Cerveja
◼ Uva passa
◼ Molho de soja (shoyo)

51
 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de nutriente que afeta a
excreção do fármaco:
◼ Aumento da biodisponibilidade do fármaco:
alimentos que tornam o pH da urina mais básico
(carboidratos), podem aumentar a reabsorção de
fármacos básicos, como as anfetaminas.
◼ Diminuição da biodisponibilidade do fármaco:
alimentos que tornam o pH da urina mais ácido
(proteínas), podem aumentar a excreção renal de
fármacos básicos, como as anfetaminas.

estrutura química da anfetamina 52

 Dietas ricas em carboidratos:
 o pH urinário (tornam o pH mais alcalino)

Dietas ricas em proteínas:

 o pH urinário (tornam o pH mais ácido)

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 Interações Farmacocinéticas
Exemplo de fármaco que afeta a
excreção do nutriente:
◼ Aumento na excreção de minerais (K+, Mg+2,
Zn+2 e Ca+2) ocorre com o uso prolongado de
diuréticos como a furosemida (diurético de alça).

54
 Interações Farmacodinâmicas
Exemplo de nutriente que interfere
na ação do fármaco:
◼ Aumento de vitamina K (presente nas folhas
verde-escuras): diminui o efeito anticoagulante
da varfarina aumentando o risco de formação
de coágulos.
◼ Diminuição de vitamina K: aumenta o efeito
anticoagulante da varfarina aumentando o
risco de hemorragias.

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