Psicofarmacologia

ANTIDEPRESSIVOS
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I. RESUMO
 Os sintomas de depressão incluem
sensação de tristeza e desesperança,
incapacidade de sentir prazer em
atividades usuais, alterações nos padrões
de sono e apetite, perda do vigor e
pensamentos suicidas
 A mania se caracteriza, pelo contrário,
por entusiasmo, raiva, pensamentos e fala
rápidos, extrema autoconfiança e
diminuição da autocrítica

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Antidepressivos
 As principais classes são:
◦ IMAO (inibidores da monoamino-oxidase)
◦ Tricíclicos (serotonina, noradrenalina e
acetilcolina... + histamina e, um pouco menos,
dopamina)
◦ ISRS (inibidores seletivos da recaptação da
serotonina)
◦ Os duplos (ISRSN)

Bases da Terapêutica II 6
Antidepressivos
 Mecanismo incerto
 Teoria das monoaminas (não explica)
 ECT
 Interação dos alimentos ricos em tiramina

Bases da Terapêutica II 7
Bases da Terapêutica II 8
Bases da Terapêutica II 9
 Drogas que
atuam sobre a
sinapse
serotoninérgica
Bases da Terapêutica II 10
Bases da Terapêutica II 11
Antidepressivos

• Também são úteis no tratamento

de transtornos de ansiedade (em
longo prazo)

Bases da Terapêutica II 12
Antidepressivos

Bases da Terapêutica II 13
Indicações de antidepresivos
 Depressão
 Transtornos de ansiedade
 Tratamento da tensão pré-menstrual
 Quadros dolorosos (p. ex., fibromialgia)
 Ejaculação precoce
 Entre outros...

Bases da Terapêutica II 14
II. MECANISMOS DOS
ANTIDEPRESSIVOS
 A maioria dos fármacos úteis, direta ou
indiretamente aumentam a ação de
serotonina e/ou norepinefrina no cérebro
 Teoria das monoaminas...
 A modulação dos níveis dos
neurotransmissores é um efeito inicial
dos fármacos, o qual segue-se de outros

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Bases da Terapêutica II 17
III. INIBIDORES SELETIVOS DA
CAPTAÇÃO DE SEROTONINA
 Os ISRS têm seletividade entre 300 e
3000 vezes maior para 5HT do que para
NE; os tricíclicos e os duplos fazem isso
de forma não-específica
 Pouco bloqueio muscarínico, histamínicos
e -adrenérgico → menos efeitos
adversos (visão turva, hipotensão
ortostática, xerostomia)
 Substituíram os tricíclicos e os IMAO
como tratamento para a depressão
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A. Ações
 Bloqueiam a recaptação de serotonina
 Aumentando a concentração desse NT na
fenda sináptica
 Em geral precisam 2 semanas para
começar a produzir melhora do humor
 O benefício máximo pode levar até 12
semanas
 Pode não haver resposta a um primeiro
AD; pelo menos 80% dos pacientes vão
responder a algum AD
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B. Usos terapêuticos
 Indicação primária: depressão (tão
eficazes quanto os ADT)
 TOC
 TP
 TAG
 TEPT
 TAS
 Transtorno disfórico pré-menstrual
 Bulimia (fluoxetina)

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C. Farmacocinética
 Boa absorção por VO
 Picos séricos entre 2 e 8 horas
 Pouca influência da alimentação (a da
sertralina aumenta com alimentos)
 Meia-vida entre 16 e 36 horas (a
fluoxetina possui meia vida mais longa)
 Biotransformaçao pelo citocromo P450 +
conjugação

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C. Farmacocinética
 Fluoxetina e paroxetina inibem CYP2D6
(interações com ADT, AP, antiarrítmicos e
-bloqueadores)
 Outros AD: CYP 2C9/19, 3A4, 1A2
 Na insuficiência hepática: necessita-se
redução da dosagem

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D. Efeitos adversos
 Menos EA do que os ADT, mas causam:
cefaleia, sudoração, ansiedade, agitação,
efeitos GI, fraqueza, cansaço, alterações de
libido e de peso, bem como do sono,

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D. Efeitos adversos
 1. Distúrbios do sono
◦ Paroxetina e fluvoxamina são,em geral, mais
sedativas do que estimulantes; fluoxetina e
sertralina em geral são mais estimulantes
 2. Disfunções sexuais
◦ Incluem perda de libido, ejaculação retardada
e anorgasmia
◦ Opções: diminuir a dosagem ou trocar por
bupropiona ou mirtazapina

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D. Efeitos adversos
 3. Uso em crianças e adolescentes
◦ Uso com cautela
◦ Cuidar RS
 4. Superdosagem
◦ E geral, não ocorre arritmia (exceto com
citalopram)
◦ Pode ocorrer diminuição do limiar convulsivante
◦ Síndrome serotoninérgica: hipertermia, rigidez
muscular, sudoração, mioclonias e alteração do
estado mental e dos SV

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D. Efeitos adversos
 5. Síndrome da interrupção
◦ Cefaleia, mal-estar, sintomas gripais, agitação,
irritabilidade, nervosismo e alteração nos
padrões de sono
◦ Fluoxetina tem menos chance, dada a meia-
vida longa

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IV. INIBIDORES DA CAPTAÇÃO
DE SEROTONINA E
NOREPINEFRINA
 São os AD “duplos” como a venlafaxina e
a duloxetina
 Podem ser efetivos nos pacientes em que
os ISRS não conseguiram
 Indicados para os pacientes com dor
crônica (neuropatia diabética periférica,
neuropatia pós-herpética, fibromialgia, dor
lombar)
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A.Venlafaxina e desvenlafaxina
 Potente IRS; em doses médias e altas IRN
 Possui como metabólito ativo a
desvenlafaxina
 Pode aumentar PAS e FC
 EA: náuseas, cefaleia, tontura, insônia,
disfunção sexual, sedação e constipação

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B. Duloxetina
 Inibe a recaptação de 5HT e NE em todas
as dosagens
 Pode aumentar PAS e FC
 EA: similares aos da venlafaxina (mais
xerostomia)

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V. ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS

 São um grupo de fármacos que têm ação

em vários locais diferentes
 Inclui: bupropiona, mirtazapina,
nefazodona, trazodona, vilazodona e
vortioxetina

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A. Bupropiona
 É um inibidor da captação de dopamina e
norepinefrina fraco
 Também é útil no tratamento de estado de
fissura por alguma substância ou atenuar os
sintomas de abstinência de nicotina, p. ex.
 EA: boca seca, sudorese, nervosismo,
tremores e um aumento dose-dependente
do risco de convulsões
 Baixa incidência de efeitos sexuais
 Deve-se evitar nos pacientes com bulimia e
naqueles com risco aumentado para
convulsões
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B. Mirtazapina
 Aumenta a neurotransmissão por 5HT e
NE e funciona como antagonista dos
receptores pré-sinápticos 2-adrenérgicos
 É antagonista 5-HT2A
 Tem efeito sedativo, por ação
histaminérgica
 Não apresenta efeitos antimuscarínicos
significativos
 Não interfere na libido
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C. Nefazodona e trazodona
 São inibidores fracos da recaptação de
serotonina
 É antagonista 5-HT2A pós-sináptico
 São sedativos, por bloqueio H1
 Tem uso extrabula, para insônia
 Riscos de priapismo (trazodona) e de
hepatotoxicidade (nefazodona)
 Bloqueio leve dos receptores 1-
adrenérgicos

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D.Vilazodona
 É inibidor seletivo da recaptação da
serotonina (ISRS) e um agonista parcial
dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A
 Há menos tempo no mercado

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E.Vortioxetina
Efeito combinado: inibição da recaptação
da serotonina; agonismo 5-HT1A; e
antagonismo 5-HT3 e 5-HT7
 Efeitos adversos incluem N/V e
constipação, em função dos efeitos
serotoninérgicos

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VI. ANTIDEPRESSIVOS
TRICÍCLICOS
 São fármacos que bloqueiam a captação de
norepinefrina e de serotonina no neurônio pré-
sináptico
 Nesse sentido, são como os ISRSN (duplos), mas
possuem um perfil de efeitos adversos bem mais
amplo
 A classe inclui aminas terciárias (imipramina,
clomipramina e doxepina, entre outras) e aminas
secundárias (como a desipramina e a nortriptilina,
por exemplo)
 Os AD tetracíclicos (maprotilina e amoxapina,
p.ex.) são frequentemente incluídos na mesma
classe, junto com os tricíclicos

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A. Mecanismo de ação
 1. Inibição da captação do neurotransmissor
◦ Os ADT e a amoxapina são inibidores potentes
da recaptação de NE e 5-HT
◦ Maprotilina e desipramina são relativamente
seletivos para a inibição da recaptação de NE
 2. Bloqueio de receptores
◦ Também ocorre bloqueio de receptores de
serotonina, histamina, -adrenérgicos e
muscarínicos (não se sabe o quanto isso contribui
para o efeito antidepressivo)
◦ A amoxapina também bloqueia 5-HT2 e D2

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B. Ações
 Melhoram o humor e o alerta mental
 Aumentam a atividade física
 Reduzem a preocupação mórbida
 Início da melhora é lento (mais de 2
semanas)
 Titulação da dose
 Retirada lenta para evitar síndrome de
abstinência

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C. Usos terapêuticos
 Depressão moderada e grave
 TP
 Enurese em crianças com mais de 6 anos
(imipramina)
 Profilaxia de enxaqueca e nas síndromes
de dor crônica (amitriptilina)
 Doses baixas de doxepina para insônia

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D. Farmacocinética
 Bem absorvidos por VO
 Bastante lipofílicos
 Penetram bem no SNC
 Metabolizados pelos citocromos
hepáticos e conjugados com ácido
glicurônico, com excreção renal

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E. Efeitos adversos
 Bloqueio muscarínico causa visão turva,
xerostomia, retenção urinária, taquicardia sinusal,
constipação e agravamento de glaucoma de
ângulo estreito
 Alteração da condução cardíaca, com
prolongamento do QT, podendo causar arritmias
 Hipotensão ortostática, tonturas e taquicardia
reflexa, por bloqueio -adrenérgico
 Sedação por bloqueio H1
 Aumento do IMC
 Disfunção sexual (em uma minoria dos pctes,
menos do que com ISRS)

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Cuidados!
 Usar com cautela no THB (mesmo na fase
depressiva; risco de virada maníaca)
 Índice terapêutico estreito (pacientes
com alto RS devem receber pouca
quantidade de medicação de cada vez, a
dose diária apenas)
 Os ADT podem agravar HBP, epilepsia e
arritmias pré-existentes
 Cuidar interações medicamentosas!

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VII. INIBIDORES DA
MONOAMINOXIDASE
 A MAO é uma enzima mitocondrial
encontrada no SN, no intestino e no fígado,
entre outros tecidos
 No neurônio, a MAO funciona como uma
“válvula de segurança”, desaminando
oxidativamente e eliminando o excesso que
houver (de dopamina, norepinefrina ou
serotonina)
 A inibição da MAO pode ser reversível ou
irreversível, dependendo do agente
 Com a inibição, os NT se acumulam e vazam
para fenda sináptica
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VII. INIBIDORES DA
MONOAMINOXIDASE
 Quatro iMAO atualmente disponíveis
para o tratamento da depressão: fenelzina,
tranilcipromina, isocarboxazida e
seleginina (esta também é útil no
tratamento do Parkinson)
 Uso limitado, devido às complicações
(interações com alimentos e com outros
medicamentos)

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A. Mecanismo de ação
 A maioria forma complexos estáveis
inativando irreversivelmente a enzima
 Inibem as enzimas hepática e intestinal,
prejudicando a metabolização de fármacos e
substâncias que podem se acumular, como a
tiramina
 A seleginina, administrada na forma de
adesivo transdérmico, produz menor inibição
da MAO hepática e intestinal em dosagens
baixas porque evita a biotransformação de
primeira passagem
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B. Ações
 Embora a MAO esteja completamente
inibida em poucos dia, o efeito
terapêutico demora várias semanas para
ocorrer
 O efeito estimulante, por sua vez, é
semelhante ao das anfetaminas, podendo
causar insônia e agitação

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C. Usos terapêuticos
 Indicado para pacientes que não
respondam ou sejam alérgicos aos ADT
 A depressão atípica pode responder
melhor aos iMAOs
 São os fármacos de última escolha
(devido à interação com alimentos)

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Depressão (típica x atípica)

Bases da Terapêutica II 55
D. Farmacocinética
 Bem absorvidos por VO
 A regeneração da enzima demora
semanas após a interrupção do fármaco
→ Assim, quando houver troca de
antidepressivos, deve haver intervalo
mínimo de duas semanas após o
tratamento com iMAO, para iniciar um
AD de qualquer outra classe

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E. Efeitos adversos
 São justamente os EA graves, ocasionados por
interações com alimentos e fármacos, um tanto
quanto imprevisíveis em magnitude, que limitam o
emprego dos iMAOS
 A “síndrome do queijo”: o excesso de tiramina
acaba liberando uma quantidade significativa de
catecolaminas, provocando crise hipertensiva,
com cefaleia occipital, rigidez de pescoço,
taquicardia, náuseas, arritmias cardíacas,
convulsões e colapso.
 A fentolamina e a prazosina podem ser úteis no
tratamento deste tipo de crise hipertensiva

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 • A Tiramina não é uma
droga usada clinicamente,
mas é encontrada em
alimentos fermentados,
como queijos e bebibas
fermentadas.
Tiramina é um produto
do metabolismo da
tirosina. Normalmente, é
oxidada pela MAO, mas
se o paciente estiver
tomando um inibidor da
MAO (antidepressivo),
pode levar a sérios
quadros de hipertensão.
Como as anfetaminas, a
tiramina pode entrar no
terminal nervoso e
deslocar a Nor estocada.

Bases da Terapêutica II 58
Bases da Terapêutica II 59
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