Farmacodinâmica

Receptores Farmacológicos
Quatro classes principais de receptores

RANG, H.P. ET AL. FARMACOLOGIA. 7 ED. RIO DE JANEIRO: ELSEVIER, 2012

1. Receptores ligados a canais iônicos (ionotrópicos)
 Os benzodiazepínicos e os barbitúricos
potencializam os efeitos inibitórios
GABAérgicos via ligação a sítios
alostéricos do receptor GABAA

Pharmacology RANG & DALE’S Flash Cards Updated Edition

2. Receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos)
Principais receptores acoplados à proteína G e tipos de proteína G
Receptores catalíticos para fatores de crescimento

RANG, H.P. ET AL. FARMACOLOGIA. 7 ED. RIO DE JANEIRO: ELSEVIER, 2012

 Receptores nucleares

RANG, H.P. ET AL. FARMACOLOGIA. 7 ED. RIO DE JANEIRO: ELSEVIER, 2012

Receptor de glicocorticoides

Ligação do glicocorticóide ao GR ativa o receptor

e expõe seu domínio de ligação ao DNA

Ocorre a migração do complexo para o núcleo,

dimerização e ligação aos elementos de resposta
a glicocorticóides do DNA

Repressão ou indução de genes

Farmacodinâmica

Outros Alvos Moleculares

Canais Iônicos, Enzimas e Transportadores
Canais iônicos

• Os anestésicos locais bloqueiam o início e a

propagação do potencial de ação

• Mecanismo de ação relacionado ao bloqueio de

canais de sódio (Na+) dependentes de
voltagem

• Fechamento do poro do canal

 Enzimas

• Antidepressivos e fármacos empregados no

tratamento da Doença de Parkinson
• Inibição da monoaminoxidase (MAO)

WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T.A. Farmacologia Ilustrada. 2016

 Transportadores

• Antidepressivos tricíclicos

• Utilizados para depressão e

dor crônica

• Inibição do transportador de
serotonina e noradrenalina,
bloqueando a recaptação
desses neurotransmissores

Pharmacology RANG & DALE’S Flash Cards Updated Edition

Modelos Experimentais em Psicofarmacologia
 Bases Psicológicas dos Modelos Experimentais

• Psicofarmacologia moderna = década de 50

• Descoberta dos neurolépticos
• Observações em seres humanos
• Questões éticas
• Questões práticas
• Caracterização de modelos experimentais

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

 Origens
• Psicologia experimental
• Baseada na aprendizagem de animais de laboratório
• Décadas de 30 e 40
• Karl Lashley e Ivan Pavlov = labirintos e condicionamento clássico
• Burrhus Skinner = condicionamento operante (behaviorism)

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

Condicionamento clássico
• Reflexo incondicionado = alimentação
• Estímulo condicionado neutro = som
• Repetição de sons antes da alimentação
• Reflexo condicionado = salivação
Condicionamento operante
• Relação entre um comportamento natural e uma alteração produzida no ambiente
• Reforço positivo = recompensa
• Reforço negativo = estímulo aversivo
Métodos etológicos
• Bases na zoologia comparativa
• Comportamento inato das espécies
• Charles Darwin (1872)
• Décadas de 30 a 50
Análise Etoexperimental do Comportamento
Psicologia Experimental + Etologia
 Mecanismo de Patofisiologia dos
Comportamento
Efeitos de Drogas Ação Transtornos
Animal
(Farmacodinâmica) Psiquiátricos

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

 Validade Experimental
• Predictabilidade ou Predição = capacidade de prever respostas de drogas na clínica
Sensibilidade a agentes que atenuam ou agravam a alteração psiquiátrica

Controles positivos

Controles negativos

• Analogia = semelhança com manifestações do transtorno psiquiátrico

• Homologia = correspondência com processos neurobiológicos (validade de
constructo teórico)

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

 RESERPINE-INDUCED
FIBROMYALGIA MODEL Spontaneous and evoked pain

Comorbidities = depression

Reduction of monoamines in CNS

Pharmacosensitivity

PREDICTIVE VALUE

Face Painful and depressive alterations

Construct Alterations of biogenic amines

Efficacy of the clinically used drugs pregabalin,

Predictive
duloxetine and pramipexole
J PHARMACOL EXP THER 381:106–119, MAY 2022
 Paradigmas clássicos para avaliação de compostos com ação central

• Atividade locomotora
• Postura
• Tremores
• Convulsões
• Pelos
Rota-Rod Test
Campo Aberto = Open-Field Test • Olhos Coordenação Motora
• Salivação
• Urina
• Fezes
• Sinal de Straub
PROTOCOLOS EM PSICOFARMACOLOGIA COMPORTAMENTAL, 2012
 Modelos Animais de Esquizofrenia
• Transtorno de alta complexidade
• Validade preditiva
• Analogia com sintomas isolados
• Efeitos de drogas sobre receptores dopaminérgicos no estriado
• Reprodução de efeitos extrapiramidais (efeitos adversos em
humanos)
• Modelos farmacológicos, genéticos ou por lesão neonatal

PROTOCOLOS EM PSICOFARMACOLOGIA COMPORTAMENTAL, 2012

Sintomas da Esquizofrenia
Positivos
• Delírios (natureza paranoica)
• Alucinações (vozes com componentes de agressividade)
• Alterações de pensamento (megalomania, frases truncadas,
conclusões irracionais)
• Comportamentos anormais e desorganizados (estereotipados)
• Desorientação e comportamento agressivo
• Catonia (imobilidade ou atividade motora sem motivação)

Negativos

• Restrição dos contatos sociais

• Redução das emoções
• Anedonia
• Dificuldade de realizar tarefas diárias
 Modelos Clássicos de Esquizofrenia
Modelo de Catalepsia
• Manutenção de posições não anatômicas
em roedores após a administração de
fármacos antipsicóticos
• Alta correlação com doses terapêuticas
• Resposta a antipsicóticos típicos, mas não
atípicos
PROTOCOLOS EM PSICOFARMACOLOGIA COMPORTAMENTAL, 2012
Comportamento Estereotipado
• Comportamentos estereotipados
induzidos por agonistas dopaminérgicos
diretos (apomorfina) ou indiretos
(anfetaminas)
• Comportamentos repetidos de lamber as
patas ou morder as grades da gaiola
• Aumento da dopamina no estriado e
núcleo accumbens
GUZEN ET AL. (2019). CURRENT PROTOCOLS IN NEUROSCIENCE, 88, E68. DOI: 10.1002/CPNS.68
 Esquiva Condicionada
• Detecção de efeitos de antipsicóticos
• Roedores aprendem a subir em uma
plataforma em resposta a um estímulo
sonoro para evitar um choque
• Após o tratamento com clorpromazina
o animal passa a ignorar o estímulo
sonoro
• Sobe na plataforma no momento do
choque
• Indiferença causada por fármacos
antipsicóticos em voluntários sadios

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

GUERRIN ET AL., NEUROSCIENCE AND BIOBEHAVIORAL REVIEWS 131 (2021) 1150–1168
 Modelos de Ansiedade
• Labirinto em Cruz Elevado

• Paradigma alternativo aos métodos

desenvolvidos a partir da Psicologia
Experimental = choque elétrico como
estímulo incondicionado aversivo

• Fundamentado em um perigo natural =

exposição a espaços abertos acessíveis a
predadores

• Utilizado para screening de agentes

ansiolíticos e ansiogênicos

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

 Padrão de respostas no labirinto em cruz elevado
• Ratos e camundongos tendem a entrar mais vezes nos braços fechados,
permanecendo neles
• A administração de agentes ansiolíticos, como o diazepam, reduz o número de
entradas e o tempo de permanência nos braços abertos
• Estudos conduzidos por Dallas Treit = aversão pelos braços abertos relacionada
com a impossibilidade de passar as vibrissas em uma parede sólida
• Comportamento de tigmotaxia

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

Outros parâmetros avaliados no labirinto em cruz elevado

• Avaliação de risco
• Rearing
• Stretched attend posture
• Saída do braço fechado com
duas patas e retorno
• Head dipping
• Movimento de vibrissas
• End activity

CAROBREZ ET AL., (2010). ELEVATED PLUS MAZE. IN: ENCYCLOPEDIA OF PSYCHOPHARMACOLOGY

Paradigmas adicionais nos modelos experimentais de ansiedade

ANXIETY DISORDERS: THEORY, RESEARCH, AND CLINICAL PERSPECTIVES, 2010

Marble burying: ansiedade, autismo e TOC
Hole-Board: ansiedade e comportamentos exploratórios e repetitivos

PSYCHOPHARMACOLOGY 234(3), 2017

 Hole-Board: validade preditiva

BRAIN SCI. 2021, 11, 714

 Caroline & Robert Blanchard
• Comportamentos de defesa de roedores
• Exposição a um predador
• Percepção à distância = freezing
• Índice de medo
• Avaliação de risco = ansiedade generalizada
• Luta e/ou fuga = transtorno do pânico
• Respostas distintas para diferentes doses de
ansiolíticos

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

Modelos de Estresse Pós-traumático

VERBITSKY ET AL. TRANSLATIONAL PSYCHIATRY (2020) 10:132

 Indução experimental de depressão

Desamparo aprendido
Apresentação de Estresse Estresse crônico variado
Estresse de derrota social

Separação materna
Modelos de Separação Isolamento social

Retirada do bulbo olfatório

Tratamento crônico com corticosterona
Modelos Biológicos e Genéticos Administração de LPS
Manipulações genéticas (BDNF e SERT)

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

 Modelos experimentais clássicos de comportamento depressivo

• Desamparo aprendido

• Seligman & Overmier, 1967

• Estresse inevitável induzido por estímulo aversivo

• Choques leves inevitáveis, seguidos de situação onde é possível evitar os choques

• Déficit de aprendizagem, perda de peso, alterações de sono, diminuição da libido, redução

da agressividade

• Reflexos da sintomatologia da depressão em humanos

PROTOCOLOS EM PSICOFARMACOLOGIA COMPORTAMENTAL, 2012

 Déficit
Serotoninérgico Resposta a
Avaliação de
Desamparo antidepressivos
Anedonia Estresse Pós-
aprendido e terapia
traumático
Déficit eletroconvulsiva
noradrenérgico

PROTOCOLOS EM PSICOFARMACOLOGIA COMPORTAMENTAL, 2012

Teste do nado forçado
• Adaptação do paradigma do desamparo aprendido
• Porsolt et al., 1978
• Recipiente com água a 25 ± 1 oC
• Após um período inicial de tentativas de evasão o
animal fica imóvel
• Tempo de imobilidade = comportamento depressivo
• Sensibilidade a antidepressivos que inibem a
recaptação de noradrenalina e serotonina
• Não responde aos inibidores seletivos de serotonina
Teste da suspensão da cauda
• Também é baseado no desamparo aprendido

• Steru et al., 1985

• Responde a antidepressivos tricíclicos,

inibidores da MAO, inibidores seletivos da
recaptação de serotonina e
eletroconvulsoterapia

INT. J. MOL. SCI. 2020, 21(8), 2874

 Modelo de estresse crônico
• Exposição crônica a fatores que desencadeiam estresse = etiologia da depressão em
humanos

• Modelos animais que empregam uma sequência imprevisível de estímulos estressores

• Décadas de 80 e 90

• Degradação do estado físico e perda de interesse por experiências agradáveis

• Alterações do sistema dopaminérgico, serotoninérgico, noradrenérgico

• Aumento da atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal

• Hipertrofia adrenal e hipersecreção de cortisona

PROTOCOLOS EM PSICOFARMACOLOGIA COMPORTAMENTAL, 2012

JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION (2019) 126:1383–1408
 Indução experimental de mania
Anfetaminas
Quipirole
Modelos farmacológicos Oubaína
6-OH dopamina
Cocaína

Administração de homocisteína
Alterações do meio ambiente/ Privação de sono
modelos nutricionais Exposição à situação de dominância/submissão
Choques elétricos

Transportador de dopamina
Modelos Genéticos Receptor 6 de glutamato
Receptor de glicocorticoides

GRAEFF, F.G.; GUIMARÃES, F.S. FUNDAMENTOS DA PSICOFARMACOLOGIA., 2021

NEUROSCIENCE. 2016 MAY 3; 321: 163–188
Não há modelos experimentais perfeitos!
Mas o que é perfeito?