Tratamento farmacológico dos sintomas

do Transtorno do Espectro Autista:

Estudo dos fármacos aprovados e das
terapias promissoras

Acadêmica: F e r n a n d a L . T o m i e l o
Orientadora: D a n i e l a S p e r o t t o

Joaçaba

02 de dezembro de 2021
 INTRODUÇÃO

O transtorno do espectro autista (TEA), ou autismo, é a definição utilizada

para englobar uma série de desordens do neurodesenvolvimento que

variam em gravidade.

O quadro é caracterizado principalmente por:

Dificuldades sociais e comportamentais e na capacidade de interação

social

Interesses restritos

Comportamentos estereotipados

UNITED STATES, 2014

INTRODUÇÃO

A etiologia e a fisiopatologia que definem os diferentes fenótipos do TEA

ainda são desconhecidas, mas têm sido implicados tanto fatores

genéticos, como ambientais.

O diagnóstico é clínico, avaliando os domínios de interação social,

comunicação, padrão restrito e repetitivo de comportamento da criança.

Atualmente, o tratamento é multimodal incluindo desde terapias

comportamentais e da linguagem, como também a terapêutica

farmacológica dos principais sintomas.

NIKOLOV; JONKER, SCAHILL, 2006

INTRODUÇÃO

Hoje, há apenas dois medicamentos aprovados para manejo dos sintomas

comportamentais do autismo: RISPERIDONA e o ARIPIPRAZOL.

Devido a isso, cresce a necessidade de estudo de novos medicamentos que

possam amenizar os sintomas comportamentais do TEA e melhorar a

qualidade de vida desses pacientes.

 OBJETIVOS

Avaliar as opções de tratamento

psicofarmacológicos utilizados.

Analisar a eficácia dos medicamentos mais

promissores em fase de testes clínicos.

 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Relatar as medicações aprovadas utilizadas no controle dos sintomas

comportamentais do TEA.

Destacar os fármacos que tiveram mais relevância clínica nos últimos anos.

Descrever quais os sintomas alvo que têm sido apontados para esses

medicamentos.

Explorar as fases clínicas em que se encontram as terapias estudadas.

METODOLOGIA

Pesquisa exploratória descritiva, segundo a abordagem

qualitativa através de bibliografias baseadas em artigos

científicos e dissertações de mestrado.

Bases de dados Pubmed e Scielo, e consideradas as

bibliografias publicadas no período de 2000 a 2021, escritas

nos idiomas português e inglês.

24 artigos científicos.
ANÁLISE E DISCUSSÃO DE RESULTADOS

RISPERIDONA E ARIPIPRAZOL: ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Um antipsicótico atípico atua nos sistemas dopaminérgico e

serotoninérgico, e apresenta afinidade para uma ampla
125
variedade de outros receptores, incluindo receptores
100
adrenérgicos, histaminérgicos e colinérgicos, o que explica a
75

diversidade da sua eficiência e efeitos adversos.

50

25

STAHL, 2013
 RISPERIDONA

É amplamente usada na TEA para o tratamento da irritabilidade em crianças.

1 ª FASE: Um estudo duplo-cego controlado por placebo comparou a

risperidona com placebo em medidas de irritabilidade e melhoria global. A

resposta foi definida como 25% de diminuição na pontuação de

irritabilidade e uma classificação de muito melhor na escala Impressão

Clínica Global (CGI-I).

As taxas de resposta foram de 69% no grupo de tratamento com risperidona

e 12% no grupo de placebo.

DEFILIPPIS; WAGNER, 2016

 RISPERIDONA

2 ª FASE: uma extensão aberta de quatro meses para todos os indivíduos

que tiveram uma resposta positiva.

Os benefícios da risperidona foram marcadamente estáveis, sem a

necessidade de aumento da dose.

3 ª FASE: os indivíduos foram selecionados para medicação contínua ou

para uma descontinuação gradativa do fármaco para placebo - índice de

recaída era significativamente maior no grupo placebo

NIKOLOV; JONKER; SCAHILL, 2006

 ARIPIPRAZOL

O aripiprazol é classificado como um agonista parcial da dopamina.

Um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado examinou a

eficácia do aripiprazol no tratamento agudo da irritabilidade no

TEA. Todas as doses de aripiprazol foram superiores ao placebo

na medida de resultado primário e houve mudança média na

pontuação da subescala de irritabilidade na Lista de verificação do

comportamento do autismo (ABC).

DEFILIPPIS; WAGNER, 2016

ARIPIPRAZOL

Outro estudo de 8 semanas, duplo-cego, randomizado,

controlado por placebo, demonstrou melhorias globais

significativamente maiores do que o placebo da semana 1 à

semana 8; O ganho de peso médio foi de 2,0 kg com

aripiprazol e 0,8 kg com placebo na semana 8 (OWEN et al.,

2009).
ARIPIPRAZOL

O aripiprazol mostrou-se seguro e bem tolerado no

tratamento a longo prazo, em um estudo aberto de 52

semanas.

Quando comparado à risperidona os efeitos adversos

não foram significativamente diferentes entre os dois

grupos (MARCUS et al., 2011).

NOVAS
TERAPIAS
 BUMETANIDA

É um diurético e antagonista do co-transportador de cloreto,

capaz de restaurar o nível baixo de cloreto intracelular e mudar

o GABA (ácido γ-aminobutírico) da excitação para a inibição.

O desequilíbrio inibitório-excitatório (EI) da atividade do GABA

no cérebro autista pode afetar os sentidos, a memória e os

sistemas emocionais.

ZHANG et al., 2020

 BUMETANIDA

Esse desequilíbrio pode ser causado por uma mudança

excitatória para inibitória mal sucedida da atividade do GABA

nos neurônios devido a uma redução da concentração de

cloreto intracelular mediada por uma expressão sequencial dos

principais transportadores de cloreto, especialmente do

importador Na-K-Cl co-transportador 1 (NKCC1).

ZHANG et al., 2020

BUMETANIDA

Um ensaio clínico duplo-cego avaliou crianças que foram

aleatoriamente designadas para receber bumetanida ou placebo,

durante 3 meses. Houve uma melhora significativa do score total da

escala de Avaliação de autismo infantil (CARS). Após 90 dias de
bumetanida, os grupos tratados mudaram da classificação grave

para média ou leve. Em contraste, não houve diferença significativa

no grupo placebo.

LEMONNIER et al., 2012.

 BUMETANIDA

James, Gales e Gales (2019) avaliaram a bumetanida em crianças durante 90 dias.

Os ensaios apresentaram melhora na comunicação social, interações e

interesses restritos.

Posteriormente Zhang et al. (2020), realizaram um estudo piloto aberto o qual

evidenciou que o tratamento alterou a progressão dos sintomas.

Essas descobertas apoiam a hipótese de que a bumetanida pode restaurar o

equilíbrio EI no cérebro autista.

LEMONNIER et al., 2012.

 OCITOCINA

A ocitocina é um neuropeptídeo constituído por 9 aminoácidos que possui um

efeito central e periférico. Em pessoas com TEA, o sistema ocitocinérgico

pode apresentar perturbações, que originam déficits na interação social.

Crianças com autismo apresentam níveis plasmáticos de ocitocina mais

baixos, cerca de 0,64 μg/L, enquanto que os valores normais de ocitocina

no plasma estão na gama de 1,25-5 μg/L.

Via intranasal.
BETHLEHEM et al., 2013
OCITOCINA

Usando um projeto paralelo duplo-cego, randomizado,

controlado por placebo, foi testado a eficácia e

tolerabilidade do tratamento com ocitocina intranasal,

durante 4 semanas, em crianças com TEA. A ocitocina em

comparação com o tratamento com placebo aumentou

significativamente as habilidades sociais (PARKER, 2017).
OCITOCINA

Uma revisão meta-analítica agrupou 15 estudos que investigaram os efeitos

de uma única dose de ocitocina intranasal na cognição social entre

populações saudáveis e clínicas com TEA.

Não houve efeito significativo da ocitocina intranasal na interpretação

ou expressão de emoções entre a população clínica.

A ocitocina intranasal melhorou significativamente o reconhecimento de

emoções, especialmente o medo, e aumentou a expressão de emoções
positivas, mas apenas entre os indivíduos saudáveis (LEPPANEM, 2017).
 MELATONINA

A melatonina é um neuro-hormônio endógeno produzido

predominantemente pela glândula pineal durante a noite. Alguns

estudos relataram que crianças com TEA têm maior prevalência

de anormalidades do sono.

Distúrbios do sono foram significativamente associados a

distúrbios de humor, a interação social pobre, estereotipia

aumentada, problemas de comunicação, e comportamento
autista em geral.

ROSSIGNOL; FRYE, 2011

 MELATONINA

Alguns estudos realizados, totalizando 349 crianças, relataram melhora

do sono entre 67% a 100% em indivíduos com TEA.

Outras pesquisas relataram ainda que a administração noturna de

melatonina levou amelhorias no comportamento diurno, como menos

rigidez comportamental, melhor interação social, menos acessos de
raiva, menos irritabilidade, mais ludicidade, melhor desempenho
acadêmico e maior alerta.

ROSSIGNOL; FRYE, 2011

 MEMANTINA

A memantina (1-amino-3, 5-dimetiladamanantato) é um bloqueador do

canal iônico associado ao receptor N- metil- D- aspartato (NMDA).

O glutamato atua nos receptores NMDA nas áreas do cérebro

importantes para o aprendizado e a memória. Como alterações na

sinalização glutamatérgica foram observadas em indivíduos

pediátricos com TEA, as intervenções que modulam os receptores de

glutamato podem, portanto, ter um benefício terapêutico.

HARDAN et al., 2019

 MEMANTINA

Segundo o estudo de Erickson et al. (2007), que avaliou a eficácia da

memantina em crianças e adolescentes com TEA foi encontrado uma melhora

significativa em 23% dos casos, e a melhora máxima foi observada na

linguagem e nos comportamentos sociais.

Outro ensaio clínico analisou a eficácia da memantina como terapia

adjuvante. Após o tratamento de três meses, o grupo de crianças que recebeu

memantina mostrou diminuição significativa no comportamento

uma

estereotipado, comunicação e interação social (KARAHMADI et al., 2018).

 BALOVAPTAN

O balovaptan é um antagonista competitivo do receptor da vassopressina

(V1a) seletivo administrado por via oral.

O neuropeptídeo vasopressina tem sido implicado na modulação dos

circuitos cerebrais que regulam os comportamentos sociais. É produzida nos

núcleos paraventriculares e supraópticos do hipotálamo.

BOLOGNANI, 2019
 BALOVAPTAN

Alterações nas concentrações circulantes de vasopressina podem

estar associadas a diversos transtornos psiquiátricos. Assim, a

modulação das vias associadas a este peptídeo pode ter como

alvo os sintomas comportamentais no autismo.

1ª FASE: Os estudos não identificaram quaisquer problemas de

segurança ou tolerabilidade (BOLOGNANI, 2019).

 BALOVAPTAN

2 ª FASE: realizada com o objetivo de melhorar a comunicação social e os

déficits de interação social em portadores de TEA. Na conclusão, o estudo

não atingiu seu objetivo primário (melhoria na eficácia da Escala de

Responsividade Social).

No entanto, um sinal de eficácia para o tratamento foi observado no escore

da escala de comportamento adaptativo. Isso sugeriu que a inibição do

receptor V1a melhorou os comportamentos sociais e a comunicação entre

os participantes.

MARTINS; MELO, 2020

 CANABIDIOL

A cannabis deriva do gênero de uma planta com flor que inclui três espécies:

Sativa, Indica e Ruderalis. Contém inúmeros produtos químicos diferentes

conhecidos como canabinoides.

Dentro dos canabinoides, o canabidiol (CBD) é o fitocanabinoide mais

abundante e o tetrahidrocanabinol (THC) é a principal molécula psicoativa.

Mudanças na expressão de receptores canabinoides periféricos foram

verificadas em pacientes autistas, sugerindo possíveis deficiências na
produção e regulação de canabinoides endógenos no TEA.

POLEG, 2019
 CANABIDIOL

Um estudo observacional coletou informações durante o tratamento de

pacientes autistas com um extrato de canabidiol contendo uma taxa de 75:1

de CBD para THC.

melhorias mais
O estudo apresentou efeitos adversos muito raros e leves e as

fortes foram relatadas para convulsões, transtorno de déficit de

atenção/hiperatividade, transtornos do sono, déficits de comunicação e
interação social (TEIXEIRA et al., 2019).
 CANABIDIOL

Em outro estudo duplo-cego controlado por placebo, crianças com TEA foram

randomizados para receber placebo ou uma das duas soluções de canabinoides

por 12 semanas - extrato da planta inteira ou somente CBD.

Os canabinoideseduziram a irritabilidade e até mesmo os sintomas

r

principais do autismo significativamente mais do que o placebo, sem

nenhuma vantagem do extrato de planta inteira sobre os canabinoides puros

(ARAN; CAYAM-RAND, 2020)

 CONCLUSÃO
Através dos estudos analisados, é possível perceber a grande diversidade de

fármacos que têm sido utilizados de modo off label no manejo farmacológico dos

sintomas do TEA.

Alguns destes têm-se mostrado bastante promissores, destacando-se o papel do

canabidiol e da melatonina, que apresentaram resultados favoráveis nos

sintomas do TEA.

Dessa forma,estudo atingiu seu objetivo proposto demonstrando que a

o

maioria dos pacientes que fizeram uso dos fármacos avaliados

apresentaram melhora significativa.
 REFERÊNCIAS
ARAN, Adi; CAYAM-RAND, Dalit. Medical Cannabis in Children. Rambam Maimonides medical jornal, v. 11, n.1, 2020. Disponível em:

https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/32017680/. Acesso em: 20 de fevereiro de 2021.

BETHLEHEM, Richard; et al. Oxytocin, brain physiology, and functional connectivity: A review of intranasal oxytocin fMRI studies.

Phsychoneuroendocrinology, v. 38, p. 962-974, 2013. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23159011/. Acesso em: 09 de

agosto de 2020.

BOLOGNANI, Federico et al. A phase 2 clinical trial of a vasopressin V1a receptor antagonist shows improved adaptive behaviors in

men with autism spectrum disorder. Science translational medicine, v. 11, p. 491, 2019. Disponível em:

https://stm.sciencemag.org/content/11/491. Acesso em: 15 de janeiro de 2021.

DEFILIPPIS, Melissa; WAGNER, Karen Dineen. Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children and Adolescents.

Psychopharmacology bulletin, v. 46, n. 2, p. 18-41, 2016. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27738378/ . Acesso em 12

de agosto de 2020.

JAMES, Jordan B.; GALES, Mark A.; GALES, Barry J. Bumetanide for Autism Spectrum Disorder in Children: A Review of Randomized

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30501497/. Acesso em: 14 de agosto de 2020.

LEMONNIER, Eric et al. A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Translational psychiatry,
v. 2, n. 12, 11 dez. 2012. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23233021/. Acesso em: 10 de setembro de 2020.
 REFERÊNCIAS

LEPPANEM, Jenni et al. Meta-analysis of the effects of intranasal oxytocin on interpretation and expression of emotions. Neuroscience and
Biobehavioral Reviews, p.125–144, 2017. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28467893/. Acesso em: 20 de agosto de 2020.

NIKOLOV, Roumen; JONKER, Jacob; SCAHILL, Lawrence. Autistic disorder: current psychopharmacological treatments and áreas of interest for

future developments. Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 28, p. 39-46, 2006. Disponível em:

https://www.scielo.br/j/rbp/a/mQqCJBBZj3kmG7cZy85dB7s/? lang=en&format=pdf. Acesso em: 26 de agosto de 2020.

ROSSIGNOL, Daniel A.; FRYE, Richard E. Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Developmental

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UNITED STATES. Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year 2010 Principal Investigators. and Centers for Disease

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ZHANG, Lingli et al. Symptom improvement in children with autismo spectrum disorder following bumetanide administration is associated with

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OBRIGADA!