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Psilocibina com apoio psicológico para depressão resistente ao

tratamento: um estudo de viabilidade aberto
Robin L Carhart-Harris, Mark Bolstridge, James Rucker*, Camilla MJ Day*, David Erritzoe, Mendel Kaelen, Michael Bloomfield, James A Rickard,
Ben Forbes, Amanda Feilding, David Taylor, Steve Pilling, Valerie H Curran, David J Nutt

Resumo
Antecedentes A psilocibina é um agonista do receptor de serotonina que ocorre naturalmente em algumas espécies de cogumelos. Lancet Psiquiatria 2016

Estudos recentes avaliaram o potencial terapêutico da psilocibina para várias condições, incluindo ansiedade no final da vida, Publicado on-line

transtorno obsessivo-compulsivo e dependência de tabagismo e álcool, com resultados preliminares promissores. Aqui, nosso 17 de maio de 2016

http://dx.doi.org/10.1016/
objetivo foi investigar a viabilidade, segurança e eficácia da psilocibina em pacientes com depressão unipolar resistente ao
S2215-0366(16)30065-7
tratamento.
Veja Online/Comentário

http://dx.doi.org/10.1016/
Métodos Neste estudo de viabilidade aberto, 12 pacientes (seis homens, seis mulheres) com depressão maior moderada a grave, S2215-0366(16)30087-6

unipolar e resistente ao tratamento receberam duas doses orais de psilocibina (10 mg e 25 mg, com 7 dias de intervalo) em um *Contribuíram igualmente
ambiente de apoio. Não houve grupo controle. Apoio psicológico foi fornecido antes, durante e após cada sessão. O desfecho Centro para
primário para viabilidade foi a intensidade dos efeitos da psilocibina relatada pelo paciente. Os pacientes foram monitorados Neuropsicofarmacologia,

quanto a reações adversas durante as sessões de dosagem e subsequente acompanhamento clínico e remoto. Divisão de Ciências do Cérebro,

Faculdade de Medicina Imperial

Os sintomas depressivos foram avaliados com avaliações padrão de 1 semana a 3 meses após o tratamento, com o Inventário
College London, Londres, Reino Unido
Rápido de Sintomas Depressivos (QIDS) de 16 itens servindo como resultado primário de eficácia. Este teste está registrado no (RL Carhart-Harris PhD,
ISRCTN, número ISRCTN14426797. M. Bolstridge MD,
J Rucker MD, CMJ Day MD,
D Erritzoe MD, M Kaelen BSc,
Constatações Os efeitos psicodélicos agudos da psilocibina normalmente tornaram-se detectáveis 30-60 minutos após a
Prof DJ Nutt DM); Departamento de
administração, atingiram o pico 2-3 horas após a administração e diminuíram para níveis insignificantes pelo menos 6 horas após Farmácia e Patologia,
a administração. A intensidade média autoavaliada (em uma escala de 0 a 1) foi de 0,51 (DP 0,36) para a sessão de dose baixa e Sul de Londres e Maudsley
Fundação NHS Trust,
0,75 (DP 0,27) para a sessão de dose alta. A psilocibina foi bem tolerada por todos os pacientes e não ocorreram eventos adversos
Londres, Reino Unido (Prof D Taylor PhD);
graves ou inesperados. As reações adversas que observamos foram ansiedade transitória durante o início do medicamento (todos
O Instituto de Psiquiatria,
os pacientes), confusão transitória ou distúrbio de pensamento (nove pacientes), náusea leve e transitória (quatro pacientes) e dor Psicologia e Neurociências
de cabeça transitória (quatro pacientes). Em relação à linha de base, os sintomas depressivos foram significativamente reduzidos (J Rucker) e Instituto de
Ciência farmacêutica
em 1 semana (diferença média do QIDS –11,8, IC 95% –9,15 a –14,35, p = 0,002, g de Hedges = 3,1) e 3 meses (–9,2, IC 95% –5,69 a –
(Prof B Forbes PhD), King's
12,71, p=0,003, g de Hedges=2) após tratamento com altas doses. Também foram observadas melhorias acentuadas e sustentadas na ansiedade e na anedonia.
College London, Londres, Reino Unido;

Departamento de Psiquiatria
Interpretação Este estudo fornece suporte preliminar para a segurança e eficácia da psilocibina para depressão resistente ao (M Bloomfield MD), Clínico
Psicologia e Clínica
tratamento e motiva novos ensaios, com desenhos mais rigorosos, para melhor examinar o potencial terapêutico desta abordagem.
Eficácia

(Prof S Pilling PhD) e Clínica

Unidade de Psicofarmacologia
Conselho de Financiamento de Pesquisa Médica. (Prof. VH Curran PhD),
Faculdade Universitária de Londres,
Londres, Reino Unido; Barts Saúde
Direitos autorais © Carhart-Harris et al. Artigo em acesso aberto distribuído sob os termos de CC BY. Farmacêutica, Barts Health

NHS Trust, The Royal Londres

Introdução foram relatados com agonismo do receptor 5-HT2A em animais,7 e Hospital, Londres, Reino Unido

(JA Rickard PhD); e a

A psilocibina é um alcalóide vegetal natural encontrado no gênero
de cogumelos Psilocybe . Os cogumelos psilocibos têm sido usados
há milênios para fins curativos, mas só foram descobertos pela
ciência moderna no final da década de 1950.1,2 A psilocibina é um
melhorias aumentadas e sustentadas no bem-estar8 e no otimismo9
Fundação Beckley, Beckley
foram observadas após experiências psicodélicas em seres
Park, Oxford, Reino Unido (A Feilding)
humanos. Os resultados de estudos de imagem humana com
Correspondência para:
psilocibina complementaram essas descobertas, mostrando Dr Robin L Carhart-Harris, Centro de

pró-fármaco da psilocina (4-hidroxi-dimetiltriptamina), um agonista alterações na atividade cerebral sugestivas de potencial Neuropsicofarmacologia, Divisão de
Ciências do Cérebro, Faculdade
do receptor de serotonina e uma droga psicodélica clássica cujo antidepressivo; por exemplo, descobriu-se que uma série de
de Medicina, Imperial College
principal os efeitos psicoativos são mediados pelo agonismo do tratamentos antidepressivos eficazes normalizam a hiperatividade
London, Londres W12 0NN,
receptor da serotonina 2A (5-HT2A) .3 A psilocibina, portanto, tem no córtex pré-frontal medial e descobrimos redução do fluxo Reino Unido

uma farmacologia nova no contexto dos medicamentos sanguíneo nesta região com psilocibina intravenosa.10 r.carhart-harris@imperial.ac.uk

antidepressivos atualmente disponíveis, porque os inibidores

seletivos da recaptação da serotonina não são agonistas diretos do
receptor 5-HT2A.
Flexibilidade cognitiva aprimorada,4 aprendizagem associativa,5
plasticidade neural cortical6 e respostas antidepressivas
Além disso, os dados obtidos em estudos populacionais em grande
escala desafiaram recentemente a visão de que os psicodélicos
afetam negativamente a saúde mental,11–13 com os resultados de
um estudo mostrando taxas mais baixas de sofrimento psicológico
e suicídio entre pessoas que usaram

www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7 1

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Pesquisa em contexto

Evidências antes deste estudo Valor agregado desta pesquisa

Pesquisamos no PubMed até 30 de janeiro de 2016, usando os termos
“psilocibina”, “alucinogênios”, “psicodélicos” e “depressão”.
Não encontramos nenhum ensaio clínico avaliando a psilocibina como
tratamento para a depressão, mas encontramos análises populacionais,
artigos de revisão e estudos de imagem que apoiam essa abordagem.
Também encontramos um relatório documentando reduções duradouras
nos sintomas depressivos após uma dose única de psilocibina em um
ensaio clínico randomizado de psicoterapia assistida por psilocibina para
ansiedade no final da vida, um relatório sobre um ensaio aberto
mostrando rápidas reduções nos sintomas depressivos que durou até
21 dias após uma dose única de ayahuasca, e dois primeiros relatórios
ou estudos de caso sobre os efeitos da dietilamida do ácido lisérgico em
sintomas “neuróticos” e depressivos descrevendo “melhorias”, embora sem
medidas validadas da gravidade dos sintomas.
Até onde sabemos, esta é a primeira investigação sobre a segurança e
eficácia da psilocibina como tratamento para a depressão maior.
Nossas descobertas implicam que a psilocibina pode ter valor como opção de
tratamento no tratamento da depressão resistente ao tratamento.
Administrações orais únicas de 10 mg (dose de segurança) e 25 mg
(dose de tratamento) de psilocibina foram bem toleradas e levaram
a reduções duradouras na gravidade dos sintomas após as duas sessões.
Implicações de todas as evidências disponíveis
Os resultados deste estudo de viabilidade em pequena escala devem
ajudar a motivar novas pesquisas sobre a eficácia da psilocibina com
apoio psicológico para a depressão maior. Ensaios clínicos
randomizados em larga escala são necessários para examinar melhor o
potencial da psilocibina como uma opção de tratamento para este
distúrbio altamente prevalente, incapacitante, caro e difícil de tratar.
De forma mais ampla, o presente estudo deverá ajudar a catalisar o
ressurgimento de uma área de investigação promissora em psiquiatria.

psicodélicos durante a vida do que entre aqueles que não grau grave (17+ na escala de avaliação de depressão de
usaram psicodélicos, mas uma quantidade equivalente de Hamilton [HAM-D]) de 21 itens) e nenhuma melhora apesar de
outras drogas.11 Em testes modernos, descobriu-se que os dois cursos adequados de tratamento antidepressivo de
psicodélicos reduzem sintomas ansiosos,14,15 diferentes classes farmacológicas com duração de pelo menos
depressivos,15,16 e obsessivo-compulsivos,17 bem como 6 semanas dentro do episódio depressivo atual.23 Os critérios
comportamentos de dependência,18,19 muitas vezes durante de exclusão foram : transtorno psicótico atual ou previamente
vários meses após apenas uma ou duas exposições. Extensas diagnosticado; familiar imediato com transtorno psicótico
evidências históricas e modernas apoiam agora a ideia de que, diagnosticado; condição clinicamente significativa que torne
administrados num ambiente controlado e com apoio adequado, inadequação para o estudo; história de tentativas graves de
os psicadélicos têm um perfil de segurança favorável.20 suicídio (requerendo hospitalização); história de mania; fobia
A depressão é um importante problema de saúde pública; é de sangue ou agulha; teste de gravidez positivo na triagem ou
um dos principais contribuintes para o fardo global de doenças, durante o estudo; e dependência atual de drogas ou álcool.
afectando centenas de milhões de pessoas em todo o mundo
e custando apenas aos EUA mais de 200 mil milhões de As informações sobre o recrutamento do estudo foram
dólares por ano.21 Os medicamentos antidepressivos e a enviadas aos clínicos gerais através da North West London
terapia cognitivo-comportamental podem ser eficazes para Clinical Research Network. No entanto, os pacientes também
alguns pacientes, mas cerca de 20% não respondem a qualquer foram autorizados a consultar o estudo se fossem residentes
intervenção, e muitos dos que respondem, eventualmente no Reino Unido. Em todos os casos, os pacientes iniciaram
recaem.22 Nosso objetivo era investigar a segurança e a contato com a equipe de pesquisa (via e-mail, carta ou telefone),
viabilidade da psilocibina em pacientes com depressão receberam uma ficha de informações do estudo e uma triagem
resistente ao tratamento e estabelecer uma impressão inicial subsequente por telefone foi organizada, durante a qual o
de sua eficácia. Postulamos que o tratamento seria bem psiquiatra responsável pelo estudo (MBo) obteve informações
tolerado e os sintomas depressivos seriam substancialmente sobre os dados demográficos do paciente, histórico médico e
reduzidos em relação ao valor basal em todos os pontos de avaliação, por até 3e meses
psiquiátrico após o tratamento.
outros critérios importantes de inclusão ou
exclusão. O clínico geral ou psiquiatra do paciente forneceu
Métodos documentação escrita do diagnóstico do paciente e do histórico
Desenho do estudo e participantes de saúde mental em todos os casos.
Este foi um estudo de viabilidade aberto em pacientes com Este estudo recebeu parecer favorável do National Research
depressão resistente ao tratamento; não houve grupo de Ethics Service London-West London, foi patrocinado e aprovado
controle. Pacientes, investigadores, avaliadores e estatísticos pelo Joint Research and Compliance Office (JRCO) do Imperial
não foram mascarados para a atribuição do tratamento, e todos College London e foi adotado pela National Institute for Health
os participantes receberam a intervenção do estudo (psilocibina Research Clinical Research Network. O Instituto Nacional de
administrada em duas sessões de dosagem; uma dose inicial Pesquisa em Saúde/Wellcome Trust Imperial Clinical Research
de segurança [baixa] e uma dose subsequente de tratamento Facility deu aprovação específica do local para o estudo.
[alta]). Os critérios de inclusão foram depressão maior de moderada a

2 www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7

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O estudo foi revisado e aprovado pela Agência Reguladora de
Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA). Todos os participantes
forneceram consentimento informado por escrito. O estudo e o
monitoramento dos dados foram realizados de forma independente pelo
Imperial Clinical Research Facility e pelo JRCO.
Procedimentos
A psilocibina foi obtida da THC-pharm (Frankfurt, Alemanha) e formulada
no medicamento experimental (5 mg de psilocibina em cápsulas tamanho
0) pela Unidade de Fabricação de Farmácia dos Hospitais Guy's e St
Thomas (Londres, Reino Unido). Foi obtida uma licença do Home Office
para armazenamento e distribuição de medicamentos da Lista Um.
A triagem consistiu em consentimento informado por escrito, uma
avaliação completa do histórico de saúde física e mental do paciente,
uma entrevista psiquiátrica (Mini-International Neuropsychiatric Interview),
avaliações clínicas da gravidade da depressão (o HAM-D de 21 itens e o
Montgomery-Åsberg Depression Rating Escala [MADRS] e Avaliação
Global de Funcionalidade [GAF]; todas avaliadas por MBo) e escalas
adicionais avaliadas pelo paciente (Inventário Rápido de Sintomas
Depressivos de 16 itens [QIDS], Inventário de Depressão de Beck [BDI -
versão original], Spielberger's Inventário de Ansiedade Traço-Estado
[formulário 2, apenas versão traço; STAI-T] e Escala de Prazer Snaith-
Hamilton [SHAPS]). Os pacientes também receberam um exame físico
completo, composto por eletrocardiograma, exames de sangue de
rotina, pressão arterial, frequência cardíaca e exame físico. No final da
triagem, os pacientes elegíveis tiveram a oportunidade de se reunir com
os dois psiquiatras clínicos que os apoiariam durante o restante do
estudo.
Os pacientes elegíveis compareceram a uma visita subsequente
envolvendo uma sessão de ressonância magnética funcional de base
(fMRI) com duração de 60 minutos, seguida por uma extensa sessão preparatória
agudo de consciência usando o revisado
Recrutamento Inscrição e tratamento
FMRI basal Provisório
Visita de triagem e e sessão
questionários
linha de base
preparatória
avaliação
Pacientes
contatados
Triagem por remotamente
telefone avaliação
Cada barra representa 1 dia
Período de tempo não especificado
Triagem ou acompanhamento remoto
Triagem ou acompanhamento clínico
Sessão de dosagem de psilocibina
Baixo
dose de
psilocibina
Figura 1: Cronograma das intervenções do estudo
www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7
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com os psiquiatras designados; Os dados de fMRI serão relatados em
outro lugar. Esta sessão preparatória envolveu convidar o paciente a
falar abertamente sobre a sua história pessoal (incluindo pensamentos
sobre as origens da sua depressão), uma discussão sobre os efeitos
psicológicos da psilocibina e a simulação de aspectos da própria sessão
de dosagem, como ouvir uma amostra do sessão de música enquanto
usava viseiras. A sessão preparatória normalmente durava 4 horas, com
almoço e intervalos.
Os pacientes inscritos no estudo participaram de duas sessões de
dosagem subsequentes, separadas por 7 dias. Não mais do que um
paciente foi administrado em um determinado dia. Os pacientes chegaram
ao centro de pesquisa (Imperial Clinical Research Facility) às 09:00 h,
coletaram uma amostra de urina para drogas de abuso (incluindo
anfetaminas, benzodiazapínicos, opiáceos e canabinóides), realizaram
um teste de bafômetro para uso de álcool e completaram QIDS provisório,
BDI e avaliações STAI-T para garantir que não haja desvios substanciais
das medidas de base. Eles foram então levados para uma sala de
dosagem pré-decorada (por exemplo, com pouca iluminação). Os
pacientes foram convidados a relaxar em uma cama da enfermaria, em
posição supina ou reclinada, e a música foi tocada em alto-falantes
estéreo e fones de ouvido de alta qualidade. Os dois psiquiatras sentaram-
se um de cada lado da cama. Os pacientes foram supervisionados em
todos os momentos por pelo menos dois funcionários.
A dosagem começou às 10h30 em todos os casos. Os pacientes
receberam uma dose oral baixa de 10 mg de psilocibina (duas cápsulas
de 5 mg) no primeiro dia de dosagem e uma dose oral alta de 25 mg de
psilocibina (cinco cápsulas de 5 mg) em um segundo dia de dosagem,
separados por 1 semana. A pressão arterial, a frequência cardíaca e as
classificações dos observadores sobre a intensidade dos efeitos
psicoativos agudos da psilocibina (0–4, com 0 significando nenhum efeito
e 4 significando efeitos extremos8) foram medidas no início do estudo
(normalmente 5 minutos antes da dosagem) e 30, 60, 120 , 180, 240,
300 e 360 min após a dosagem. Avaliações subjetivas do estado alterado
Seguir
Tempo
fMRI pós-tratamento e
avaliação (questionários
provisórios)
Apoio contínuo dos psiquiatras
do estudo, se necessário
1 semana 1 semana 2 semanas 7 semanas
Acompanhamento de 1 semana Acompanhamento de 3 semanas
no centro de pesquisa (remotamente)
Alta
Acompanhamento de 2 Acompanhamento de 5 semanas Acompanhamento de 3 meses
dose de
psilocibina semanas (remotamente) (remotamente) (remotamente)
3
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O questionário de estados alterados de consciência de 11 dimensões
(11D ASC)24 foi preenchido 6–7 horas após a administração.
Os psiquiatras adotaram uma abordagem não diretiva e de apoio,
permitindo ao paciente vivenciar uma “jornada” interior ininterrupta. Os
check-ins (isto é, perguntar ao paciente como ele está se sentindo)
ocorreram nos mesmos momentos dos registros fisiológicos.
Medicamentos tranquilizantes (lorazepam oral e risperidona) estavam
disponíveis, se necessário. A fenomenologia da experiência aguda,
incluindo relatos da natureza do apoio terapêutico fornecido antes,
durante e depois da experiência, e considerações relacionadas à seleção
musical e outros aspectos do ambiente clínico, serão discutidas em
publicações separadas.
O transporte de retorno do centro de pesquisa foi organizado antes
das sessões de dosagem. Os pacientes foram levados de e para as
sessões acompanhados por um amigo próximo ou parente, e tiveram a
opção de pernoitar em alojamento adjacente ao hospital. Detalhes de
contato de emergência foram fornecidos e os pacientes confirmaram seu
retorno seguro do centro de pesquisa.
Os pacientes foram contatados por telefone 1 dia após a sessão de
dose baixa para verificar seu bem-estar e monitorar quaisquer eventos
adversos. Os pacientes retornaram ao centro de pesquisa 1 dia após a
sessão de alta dose para uma ressonância magnética pós-tratamento
com duração de 60 minutos. Após a ressonância magnética funcional,
os pacientes preencheram questionários provisórios (QIDS, STAI-T e
HAM-D) e foram convidados a voltar ao centro de pesquisa, onde foram
recebidos por seus psiquiatras para discutir sua experiência no dia
anterior.
Os pacientes compareceram a mais uma visita de estudo ao centro
de pesquisa 1 semana após a sessão de altas doses, durante a qual
todos os questionários e avaliações iniciais foram repetidos
72 pessoas manifestaram interesse em
participando do julgamento
34 excluídos porque não atendiam aos critérios de entrada
38 telefones selecionados
20 excluídos porque não atendiam aos critérios de entrada
18 compareceram à visita de triagem
6 excluídos por causa de depressão insuficientemente
grave (HAM-D)
12 recrutados para o estudo e em total conformidade com o
protocolo
Consulte on-line para obter o apêndice
Figura 2: Perfil de teste
4 www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7
e foi proporcionada uma oportunidade para mais informações psicológicas
(a visita de acompanhamento de 1 semana). As avaliações de HAM-D,
MADRS e GAF foram novamente feitas por MBo.
Avaliações subsequentes do progresso clínico foram feitas por e-mail 2,
3 e 5 semanas após a sessão de altas doses; avaliamos apenas QIDS
no acompanhamento subsequente, para não sobrecarregar o paciente.
O acompanhamento final foi feito remotamente três meses após a
sessão de alta dose e incluiu QIDS, BDI, STAI-T e SHAPS. Os pacientes
foram informados de que poderiam entrar em contato com os psiquiatras
do estudo a qualquer momento se a depressão piorasse. A Figura 1
resume os procedimentos de triagem, intervenção e acompanhamento
neste estudo.
Resultados
O principal objetivo deste estudo é otimizar o protocolo de administração
de psilocibina oral neste grupo de pacientes, ao mesmo tempo que se
obtém uma impressão inicial da eficácia do tratamento. O desfecho
primário para avaliar a viabilidade foi a intensidade subjetiva dos efeitos
da psilocibina avaliada pelo paciente, que relatamos em uma escala de
0 a 1. Avaliamos a segurança da intervenção por meio de monitoramento
clínico durante e após as sessões de dosagem e durante 3 meses de
acompanhamento presencial e remoto. Também pretendemos avaliar a
eficácia preliminar da psilocibina em pacientes com depressão resistente
ao tratamento; o desfecho primário para este desfecho foi a mudança
média na gravidade dos sintomas depressivos autorrelatados (com o
QIDS de 16 itens) desde o início até 1 semana após a sessão de altas
doses de psilocibina. O QIDS foi escolhido como medida de desfecho
primário devido à sua brevidade, uso cada vez mais difundido e validade
em intervalos de 1 semana.25 Optamos por avaliar o desfecho primário
de eficácia 1 semana após a sessão de alta dose para permitir a
comparação com estudos anteriores de infusão de cetamina para
depressão resistente ao tratamento;26 a sessão de dose baixa foi
concebida a priori como uma sessão de segurança e não como uma
sessão de tratamento. Também avaliamos a mudança no BDI, STAI-T e
SHAPS entre o início do estudo e 1 semana e 3 meses de
acompanhamento, e a mudança no HAM-D, MADRS e GAF entre o
início do estudo e 1 semana de acompanhamento.
Análise estatística
Neste estudo de viabilidade, não realizamos um cálculo formal de
potência. Planejamos recrutar 12 pacientes para fornecer uma impressão
inicial da tolerabilidade e eficácia desta nova abordagem de tratamento.
Uma alteração subsequente do protocolo (6 de outubro de 2015)
aumentou o recrutamento para 20 pacientes para fornecer poder
estatístico para imagens de fMRI. Aqui, relatamos os resultados dos 12
pacientes inicialmente inscritos; resultados e dados de fMRI para todos
os 20 pacientes serão relatados separadamente.
Devido à pequena população, foram realizados testes de postos
sinalizados de Wilcoxon bicaudais para dados não paramétricos. Testes
t bicaudais também foram realizados e os valores t relevantes são
fornecidos no apêndice. Fornecemos ICs de 95% em torno das diferenças
médias. Nós calculamos
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Sexo Anos Origem Emprego Duração Pontuações básicas Medicamentos Psicoterapia passada Educação Ingestão Uso

de idade étnica status anteriores sem sucesso* semanal anterior de

estimada de álcool, psilocibina (tempo
da doença, anos unidades desde o último uso)

BDI HAM-D STAI-T

1 Feminino 43 Preto Empregado 30 36 19 72 ISRS (dois), SNRI Nenhum Pós-graduação 1 Nenhum

Caribe (dois), NDRI,

NSSR, REALMENTE

2 Masculino 40 Desempregados Hispânicos 25 33 28 76 SSRIs (também), SNRIs, Terapia narrativa Pós-graduação 0 Nenhum

NDRI, NSSRI, Na+ cognitiva

bloqueador de

canal (dois), infusão

de cetamina, TCA

3 Macho 37 Branco Empregado 17 22 18 63 SSRIs (também), SNRIs Terapia cognitivo- Pós-graduação 0 Nenhum

comportamental, terapia de grupo

4 Feminino 30 Branco Estudo 10 26 18 67 NDRI, NSSRI Terapia cognitivo- Pós-graduação 0 Um uso

comportamental (6 meses)

5 Masculino 34 Branco Desempregado 12 38 25 71 SSRI (três), TCA Terapia cognitiva e Estudante universitário 0 Nenhum

comportamental

de atenção plena
6 Feminino 57 Branco Desempregado 29 39 23 78 ISRS (quatro), SNRI, Aconselhamento Educação 2 Dois usos
SARI secundária (45 anos)

7 Masculino 52 Branco Desempregado 27 33 22 57 TCA, SARI Aconselhamento, Educação 0 Três usos

atenção plena secundária (30 anos)
8 Feminino 37 Branco Empregado 17 39 17 71 ISRS (dois), TCA Aconselhamento Estudante universitário 2 Nenhum

9 Masculino 37 Branco Desempregado 15 32 26 71 ISRS (três), aconselhamento SNRI, terapia cognitivo- Pós-graduação 6 Nenhum

comportamental

10 Feminino 36 Preto Desempregado 8 47 28 75 SSRI (dois), Aconselhamento NSSRI Graduação 18 Três usos
Caribe (14 anos)

11 Feminino 64 Branco Empregado 15 24 17 72 ISRS (quatro), SNRI Terapia cognitivo- Pós-graduação 1 Três usos

(dois), NDRI, IMAO, comportamental (48 anos)

Bloqueador de
canal Naÿ, SARI, DRI

12 Masculino 45 Branco Empregado 8 35 17 68 ISRS, TCA Terapia cognitivo- Estudante universitário 0 Nenhum

comportamental

BDI=Inventário de Depressão de Beck. HAMD-D=escala de avaliação de depressão de Hamilton. IDATE-T=Inventário de Ansiedade Traço-Estado. ISRS = inibidor seletivo da recaptação de serotonina. IRSN=inibidor da recaptação de
serotonina-noradrenalina. NDRI = inibidor da recaptação de noradrenalina-dopamina. ISRS = noradrenalina e inibidor específico da recaptação de serotonina. IMAO=inibidor da monoamina oxidase. TCA=antidepressivo tricíclico. SARI =
antagonista da serotonina e inibidor da recaptação. DRI = inibidor da recaptação de dopamina. *Um medicamento de cada classe, salvo indicação em contrário.

Tabela 1: Características basais e demográficas, por paciente

tamanhos de efeito usando a fórmula g de Hedges, que é mais apropriada
para amostras pequenas. Os valores g de hedge são muito semelhantes
aos valores d de Cohen para dados dependentes.
Este teste está registrado no registro ISRCTN, número ISRCTN14426797.
O cadastro foi iniciado em 30 de março de 2015 e finalizado em 7 de julho
de 2015 (atraso causado por questões administrativas); o recrutamento
teve início em 21 de abril de 2015, após início do registro público.
Papel da fonte de financiamento
O financiador do estudo não teve qualquer papel na concepção, recolha de
dados, análise, interpretação ou redacção do relatório. O autor
correspondente teve acesso total a todos os dados do estudo e foi o
responsável final pela decisão de submissão para publicação.
Resultados
As inscrições começaram em 1º de maio de 2015 e terminaram em 25 de
agosto de 2015. 72 pessoas foram inicialmente consideradas para o estudo,
a maioria dos quais se autoencaminharam depois de ouvirem falar deste
ensaio através de trabalho de divulgação pública (por exemplo,
apresentações públicas dos investigadores e reportagens nos meios de
comunicação). 38 foram considerados adequados para uma triagem
telefônica, dos quais 18 foram convidados para uma visita formal de
triagem, e 12 foram finalmente recrutados para o estudo (figura 2), dos
quais dez foram auto-referenciados. As características demográficas e
clínicas dos pacientes são mostradas na tabela 1. Nove dos 12 pacientes
preencheram critérios para depressão grave ou muito grave no início do
estudo (pontuação BDI ÿ30), com os três pacientes restantes preenchendo
critérios para depressão moderada (pontuação BDI 19 a <30). 11 pacientes
receberam alguma forma de psicoterapia antes da participação no estudo.
Os efeitos agudos da psilocibina foram bem tolerados por todos os
pacientes e não ocorreram eventos adversos graves ou inesperados. A
intensidade média autoavaliada da experiência com psilocibina foi de 0,51
(DP 0,36) para a sessão de dose baixa e 0,75 (0,27) para a sessão de
dose alta (diferença 0,24 [IC 95% 0· 06–0·41], Z –2·4, p=0·019).

www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7 5

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Gravidade Tempo ou início Duração

Paciente 1

Ansiedade transitória Leve Início de ambas as sessões 60 minutos

Dor de cabeça transitória Leve Dia após sessão de altas doses Somente um dia

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–120 minutos

Paciente 2

Ansiedade transitória Leve Apenas ansiedade antecipatória (ambas as sessões) 30 minutos

Paciente 3

Ansiedade transitória Leve Apenas ansiedade antecipatória (ambas as sessões) 30 minutos

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–180 minutos

Paciente 4

Ansiedade transitória Leve (dose baixa), moderada (dose alta) Início de ambas as sessões e pico de dose alta 60 min (dose baixa), 120 min (dose alta)

Náusea transitória Moderado Fase de início da sessão de altas doses Surgiu e diminuiu em 60 minutos

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–180 minutos

Paranóia transitória Leve Pico da sessão de alta dose Surgiu e diminuiu em 30 minutos

Paciente 5

Ansiedade transitória Moderado (dose baixa), grave (dose alta) Início de ambas as sessões e pico da dose alta 60 min (dose baixa), 150 min (dose alta)

Dor de cabeça transitória Leve Dia após sessão de altas doses Somente um dia

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–120 minutos

Paciente 6

Ansiedade transitória Leve Apenas ansiedade antecipatória (ambas as sessões) 30 minutos

Paciente 7

Ansiedade transitória Leve Apenas ansiedade antecipatória (ambas as sessões) 30 minutos

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–180 minutos

Paciente 8

Ansiedade transitória Leve ou insignificante Apenas ansiedade antecipatória (ambas as sessões) 30 minutos

Paciente 9

Ansiedade transitória Leve (dose baixa), moderada (dose alta) Início da sessão de dose baixa e dose alta 60 min (dose baixa), 150 min (dose alta)

Dor de cabeça transitória Leve Dia após sessão de altas doses Somente um dia

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–180 minutos

Paciente 10

Ansiedade transitória Leve Início de ambas as sessões 60 minutos

Náusea transitória Leve Início e pico da sessão de baixa dose Diminuiu após 90 min

Dor de cabeça transitória Leve ou moderado Dia após sessão de altas doses 2 dias

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–180 minutos

Paciente 11

Ansiedade transitória Moderado (ambas as sessões) Fase de início e pico de ambas as sessões 150 min (ambas as sessões)

Náusea transitória Leve (dose alta) Fase de início da sessão de altas doses Surgiu e diminuiu em 60 minutos

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–180 minutos

Paranóia transitória Leve Pico da sessão de baixa dose Surgiu e diminuiu em 60 minutos

Paciente 12

Ansiedade transitória Leve Apenas ansiedade antecipatória (ambas as sessões) 30 minutos

Confusão transitória Leve (efeito principal da droga) Pico de ambas as sessões 60–180 minutos

Tabela 2: Eventos adversos por paciente

Nenhum paciente necessitou de medicamentos tranquilizantes mostrado no apêndice. Os resultados dos questionários
(lorazepam oral e risperidona) durante as sessões de provisórios dos pacientes (QIDS, BDI e STAI-T), realizados
dosagem. Os efeitos psicodélicos agudos da psilocibina imediatamente antes da sessão de dose baixa para monitorar
normalmente tornaram-se detectáveis entre 30 e 60 minutos mudanças substanciais desde a inscrição, não diferiram da
após a administração, atingiram o pico entre 2 horas e 3 linha de base (dados não mostrados). Questionários
horas após a administração e diminuíram para níveis provisórios realizados no dia seguinte à sessão de altas
insignificantes nos quais o paciente poderia ser avaliado doses mostraram alguma redução nos sintomas depressivos
para alta pelo menos 6 horas após a administração (dados para HAM-D no apêndice; dados para QIDS e STAI-
(apêndice). As experiências autoavaliadas no questionário 11D-ASC
T nãodas duas sessões são
mostrados).

6 www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7

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Artigos

25

4·2

300·0
20

71a
2(
3
,717(

,6
aname1s

3,8
)07,3

)6
0
Hedges 'g

··

··

··

··
15 Hedges 'g 2·0

3·05
DEU

ahnil

)2·9(
Hedges 'g
Hedges 'g Hedges 'g 2·7 p=0·00 3
3· 1
3· 2 3· 2 p=0·003
10 p=0·002
p=0·002
DoIQ
P

p=0·002
oãçauStn

7·2

200·0
7·9

–
)8·9 (
saeB
1s

3–a
3·9
7 1(
2
–
an-aem

)5
1
5

··

··

··

··
0· 1 3
MADRES

ahnil

)0·5(
0
Linha de base 1 semana 2 semanas 3 semanas 5 semanas 3 meses

4·2
4·7

300·0
Figura 3: Gravidade média da depressão (QIDS) ao longo do tempo

–
)9·6(

·1a
9(
–
saeB
1s

)4·68–
an-aem
Gravidade da depressão determinada pelo QIDS de 16 itens autoavaliado. Considera-se que

–
··

··

··

··
pontuações QIDS de 16 a 20 refletem depressão grave, pontuações de 11 a 15 são consideradas

4·12
HAM-

ahnil

)5·4(
depressão moderada, pontuações de 6 a 10 são consideradas depressão leve e pontuações de 5
e menos são consideradas depressão ausente. Todas as avaliações pós-tratamento foram obtidas
após a sessão de alta dose (ou seja, 1 semana pós-tratamento refere-se a 1 semana após a
sessão de alta dose). Os valores g dos hedges versus linha de base são mostrados.

3·1
8·2

–
–
)7·3(

·6a
)1912·– 3(
–
QIDS=Inventário Rápido de Sintomas Depressivos.
4·1

9·1

200·0
–
–
)7·2(

·4(
seaem
B
1s
3

arap

–
64–

Os eventos adversos mais comuns foram ansiedade transitória

aesm
ans-e

··

··

··

··
5·7

(principalmente leve) durante o início do medicamento (n=12), FORMAS

ahnil

)7·3(

confusão transitória ou distúrbio de pensamento (n=9), náusea

leve e transitória (n=4) e dor de cabeça transitória (n=4; mesa
2). Esses eventos adversos eram esperados psicologicamente.
4·1

400·0
–
8·45

)5·41(

·2a
7(
–
–

)387·72–

efeitos lógicos da psilocibina. A cefaleia subaguda geralmente

se manifestava 1 dia após a sessão de psilocibina e diminuía
7·2

200·0

após 1–2 dias. A paranóia se apresentou em apenas um

–
6·04

)2·41(

350··92–2·–
2(·
a
seaem
B
1s
3

–
aesm
ans-e

paciente, mas foi leve e transitória. Não foram observados

··

··

··

sintomas psicóticos prolongados em nenhum dos pacientes.

1·07

FIQUE-
ahnil

)8·5(

Um paciente contatou os psiquiatras do estudo durante os 3

meses de acompanhamento devido à deterioração da depressão
0·2

e foi encaminhado ao seu clínico geral.

–
2·51

)0·11(

8·1–a
1(
–
8–
5·5
)2 1
2

Os escores de depressão do QIDS foram significativamente

2·3

200·0
7·8

–
)4·8(

01··50–2·–
2(·
a
sseaem
B
1s
3

reduzidos desde o início até 1 semana e 3 meses após o

aem
ans-e

··

··

··

tratamento, com efeito máximo em 2 semanas (figura 3, tabela 3).

7·33

BDI
ahnil

)1·7(

As classificações do BDI e administradas pelo médico

confirmaram estes resultados (figura 4, tabela 3). Todos os
pacientes apresentaram alguma redução na gravidade da
0·2
–
–
0·01

)0·6(

·1a
)179·62– 5(
–

depressão em 1 semana, que foi mantida na maioria por 3 meses (apêndice).

De acordo com os critérios padrão para determinar a remissão
7·2

300·0
2·8

(por exemplo, uma pontuação ÿ9 no BDI), oito (67%) dos 12

–
)4·5(

·1a
7(
–
–

)2·74–

pacientes alcançaram remissão completa em 1 semana e sete

pacientes (58%) continuaram a preencher os critérios de
2·3

200·0
4·6

–
)1·5(

·a
2–
8·95
)6 9(
1
–

resposta (50 % de redução na pontuação do BDI em relação à

linha de base) aos 3 meses, com cinco destes (42%) ainda em
2·3

200·0
3·6

remissão completa (figura 4, tabela 3). Os escores de ansiedade

–
)6·4(

46·0––
1(

arap
9·21

STAI-T também foram significativamente reduzidos 1 semana

e 3 meses após o tratamento, assim como os escores de
4·7

1·3

200·0
–

anedonia SHAPS durante 1 semana e 3 meses pós-tratamento (tabela 3).

)9·4(

·1a
9(
–
sseaem
B
1s
2
5
3

)535·14–
aem
sans-e

··

··

··

··

Discussão
2·91

QIDS
-esaB

ahnil

)0·2(

Neste estudo piloto aberto e de braço único, procuramos

examinar a viabilidade da administração de psilocibina a
pacientes com depressão resistente ao tratamento como um
açnerefiD

ergo*dplae*V
g
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Tabela
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prelúdio para um ensaio clínico randomizado maior. Nossos resultados apoiam

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www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7 7

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50
40
Depressão grave (ÿ30)
33·7 (7·1)
30
oBP
oãçautnID
Leve ou moderado
20 depressão (>9 a>30)
15·2 (11)
g=2
10
8,7 (8,4)
g=3·2
Sem depressão (ÿ9)
0
Linha de base 1 semana 3 meses
Dose alta
Figura 4: Gravidade da depressão (BDI) ao longo do tempo, por paciente
A figura mostra a gravidade da depressão (BDI) ao longo do tempo traçada para cada um dos 12 pacientes. Os valores médios (DP) são mostrados,
bem como os tamanhos de efeito relevantes (g de Hedges) versus a linha de base. BDI=Inventário de Depressão de Beck.
a visão de que, feita com salvaguardas apropriadas (por exemplo,
triagem cuidadosa e suporte terapêutico adequado), a psilocibina pode
ser administrada com segurança a este grupo de pacientes.
Como este foi um estudo de viabilidade em pequena escala com
desenho aberto, não podem ser feitas inferências fortes sobre a eficácia
terapêutica do tratamento. No entanto, os dados sugerem que mais
pesquisas são necessárias. A taxa de resposta à psilocibina foi de 67%
(n=8) 1 semana após o tratamento (HAM-D e BDI), e sete destes oito
pacientes também preencheram os critérios para remissão. Além disso,
58% (n=7) dos pacientes mantiveram a resposta durante 3 meses e
42% (n=5) permaneceram em remissão. É importante notar também
que a psilocibina tem um perfil de toxicidade favorável e não está
associada a comportamentos compulsivos de procura de drogas em
animais ou seres humanos.
Os efeitos colaterais que observamos foram menores e esperados à luz
de estudos anteriores sobre psilocibina.27
A recuperação espontânea na depressão refratária é rara, e muitos
dos pacientes do presente estudo relataram ter tido depressão durante
grande parte da vida adulta (duração média estimada da doença de
17,8 anos [DP 8]). As principais questões para pesquisas futuras devem,
portanto, abordar por que o efeito terapêutico observado no presente
estudo é tão grande e se pode ser replicado quando controles
experimentais mais rígidos são introduzidos. Como o tratamento em
nosso estudo consistiu não apenas em duas administrações de
psilocibina, mas também em apoio psicológico antes, durante e após
essas sessões, bem como em um ambiente terapêutico positivo para as
sessões, os efeitos relativos desses fatores precisam ser determinados,
o que pode só será feito através da realização de novos ensaios com
condições de controle apropriadas.
Um próximo passo lógico seria realizar um ensaio randomizado
controlado por placebo, no qual o nível de contato do terapeuta fosse
consistente entre as condições. Isso seria
8 www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7
permitir que quaisquer diferenças entre grupos nos resultados clínicos
P1
P2 sejam atribuídas à psilocibina, em vez do apoio psicológico fornecido.
P3 No entanto, parece provável uma interação positiva entre essas
P4
P5
variáveis, e sabe-se que os cegos inertes baseados em placebo são
P6 ineficazes em estudos que envolvem intervenções experimentais
P7
conspícuas, porque os pacientes podem facilmente discernir se estão
P8
P9 na condição ativa ou não. Portanto, pode valer a pena considerar o uso
P10
de um placebo ativo para a condição de controle. Além disso, ensaios
P11
randomizados comparativos de eficácia (por exemplo, com um
P12
componente cruzado opcional) incorporando outro tratamento para
depressão refratária (por exemplo, infusão de cetamina) também
poderiam ser explorados.
A magnitude e a persistência dos efeitos antidepressivos aqui
observados não são incongruentes com o que foi observado
anteriormente com a psilocibina em condições psiquiátricas crônicas.
Por exemplo, 80% dos fumantes pesados de tabaco a longo prazo
demonstraram abstinência de fumar 6 meses após duas sessões de
tratamento com psilocibina.18 Pacientes dependentes de álcool
demonstraram comportamentos de consumo significativamente reduzidos
ao longo de 8 meses após uma ou duas sessões de psilocibina.19
Diminuiu significativamente a ansiedade e pontuações de depressão
foram observadas 3 e 6 meses após uma dose única de psilocibina em
pacientes com ansiedade relacionada ao câncer em estágio terminal,15
e melhorias no bem-estar que duraram mais de 1 ano foram observadas
em indivíduos saudáveis que receberam uma dose única de psilocibina.8
Rápido e reduções duradouras nos sintomas depressivos também foram
encontradas recentemente em um estudo de viabilidade em pequena
escala envolvendo a bebida psicodélica ayahuasca.16
É importante considerar as limitações deste estudo piloto; por
exemplo, embora todos os pacientes tenham apresentado algumas
melhorias clínicas durante pelo menos 3 semanas após o tratamento, e
não tenham sido observadas reações adversas graves ou inesperadas,
melhorias duradouras além de 3 semanas não foram observadas
universalmente, e cinco dos 12 pacientes apresentaram um grau de
recidiva em 3 meses.
Deve-se ter cuidado com o potencial de tamanhos de efeito
inflacionados nos primeiros ensaios, especialmente quando o tamanho
da amostra é pequeno. O fato de todos os pacientes apresentarem
alguma melhora em seus sintomas depressivos por até 3 semanas após
o tratamento pode sugerir um viés de expectativa.
Também pode ser relevante que a maioria dos pacientes neste estudo
foram auto-referidos e, portanto, procuraram ativamente este tratamento.
Sabe-se que os psicodélicos promovem a sugestionabilidade,28 o que
pode ter melhorado ainda mais os resultados positivos. Futuros ensaios
clínicos randomizados, duplo-cegos, poderiam abordar o papel da
expectativa e da sugestionabilidade, medindo e controlando essas
variáveis. Por exemplo, os pacientes poderiam ser questionados sobre
as suas expectativas pré-tratamento, as sugestões poderiam ser
controladas entre as condições e os resultados dos pacientes auto-
referidos poderiam ser comparados com os dos pacientes encaminhados
através dos médicos. De uma perspectiva mais pragmática, se a
expectativa ou a sugestionabilidade forem consideradas influentes no
contexto da terapia psicodélica, elas poderiam ser tratadas como
componentes exploráveis do modelo de tratamento, em vez de variáveis
confundidoras.
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Artigos

Descobriu-se que os antidepressivos serotoninérgicos 8 Griffiths R, Richards W, Johnson M, McCann U, Jesse R.

Experiências de tipo místico ocasionadas pela psilocibina medeiam a atribuição
regulam negativamente o alvo primário do receptor da
de significado pessoal e espiritual 14 meses depois. J Psicofarmacol 2008;
psilocibina (o receptor 5-HT2A) e respostas subjetivas 22: 621–32.
atenuadas aos psicodélicos foram previamente relatadas em 9 Carhart-Harris RL, Kaelen M, Bolstridge M, et al. Os efeitos psicológicos paradoxais da
dietilamida do ácido lisérgico (LSD).
indivíduos cronicamente medicados com antidepressivos serotoninérgicos.29
Psicol Med 2016; 46: 1379–90.
Assim, os pacientes podem ser obrigados a interromper a 10 Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, et al. Correlatos neurais do estado psicodélico
medicação antidepressiva concomitante antes de receberem conforme determinado por estudos de fMRI com psilocibina. Proc Natl
psilocibina e isso só deve ser feito com cuidado. Acad Sci EUA 2012; 109: 2138–43.
11 Hendricks PS, Thorne CB, Clark CB, Coombs DW, Johnson MW.
Em conclusão, procuramos avaliar a segurança e
O uso psicodélico clássico está associado à redução do sofrimento psicológico e
tolerabilidade da psilocibina mais apoio psicológico em da tendência suicida na população adulta dos Estados Unidos.
pacientes com depressão unipolar resistente ao tratamento. J Psicofarmacol 2015; 29: 280–88.
12 Krebs TS, Johansen PO. Psicodélicos e saúde mental: um estudo populacional. PLoS Um
Nossas descobertas apoiam a viabilidade dessa abordagem
2013; 8: e63972.
e a magnitude e a duração das reduções pós-tratamento na 13 Bouso JC, Gonzalez D, Fondevila S, et al. Personalidade, psicopatologia, atitudes de vida
gravidade dos sintomas motivam mais pesquisas controladas. e desempenho neuropsicológico entre usuários rituais de Ayahuasca: um estudo
longitudinal. PLoS Um 2012; 7: e42421.
A psilocibina tem uma nova ação farmacológica em
14 Gasser P, Holstein D, Michel Y, et al. Segurança e eficácia da psicoterapia assistida por
comparação com os tratamentos atualmente disponíveis dietilamida com ácido lisérgico para ansiedade associada a doenças potencialmente
para a depressão (ou seja, o agonismo do receptor 5-HT2A) fatais. J Nerv Ment Dis 2014; 202: 513–20.
e, portanto, poderia constituir uma adição útil às terapias 15 Grob CS, Danforth AL, Chopra GS, et al. Estudo piloto de tratamento com psilocibina
para ansiedade em pacientes com câncer em estágio avançado.
disponíveis para o tratamento da depressão.
Psiquiatria Arch Gen 2011; 68: 71–78.
Colaboradores 16 Osório Fde L, Sanches RF, Macedo LR, et al. Efeitos antidepressivos de uma dose única
RLC-H e DJN elaboraram o estudo e RLC-H redigiu o relatório. RLC-H coordenou o estudo e de ayahuasca em pacientes com depressão recorrente: um relatório preliminar. Rev
coletou e analisou os dados. MBo foi o psiquiatra principal do julgamento. MBo, JR, CMJD, Bras Psiquiatr 2015; 37: 13–20.
DE e MBl forneceram apoio psicológico aos pacientes. Todos os autores revisaram 17 Moreno FA, Wiegand CB, Taitano EK, Delgado PL. Segurança, tolerabilidade e eficácia da
criticamente o relatório ou contribuíram com conteúdo intelectual importante. psilocibina em 9 pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo. J Clin Psiquiatria
2006; 67: 1735–40.
18 Johnson MW, Garcia-Romeu A, Cosimano MP, Griffiths RR.
Declaração de interesses
Estudo piloto da psilocibina agonista 5-HT2AR no tratamento da dependência do
DT recebeu financiamento para pesquisa e honorários para palestras da Servier, e tabaco. J Psicofarmacol 2014; 28: 983–92.
honorários para palestras da Lundbeck. Os outros autores declaram não haver
19 Bogenschutz MP, Forcehimes AA, Pommy JA, Wilcox CE, Barbosa P, Strassman RJ.
interesses conflitantes. Tratamento assistido por psilocibina para dependência de álcool: um estudo de prova
de conceito. J Psicofarmacol 2015; 29: 289–99.
Agradecimentos
20 Johnson M, Richards W, Griffiths R. Pesquisa de alucinógenos humanos: diretrizes para
Este estudo foi financiado por uma concessão do esquema de desenvolvimento clínico do
segurança. J Psicofarmacol 2008; 22: 603–20.
MRC (MR/J00460X/1). MK foi apoiado pela Fundação Beckley e este trabalho foi realizado
21 Greenberg PE, Fournier AA, Sisitsky T, Pike CT, Kessler RC.
como parte da Beckley/Imperial Research Collaboration. A pesquisa foi realizada
A carga econômica de adultos com transtorno depressivo maior nos Estados Unidos
no NIHR/Wellcome Trust Imperial Clinical Research Facility. Gostaríamos de agradecer
(2005 e 2010). J Clin Psiquiatria 2015; 76: 155–62.
a Robert Sullivan (Meridian West London, Londres, Reino Unido) pelo fornecimento
22 Gaynes BN. Identificando depressão de difícil tratamento: diagnóstico
de equipamento de áudio de alta qualidade para as sessões de dosagem.
diferencial, subtipos e comorbidades. J Clin Psiquiatria
2009; 70 (suplemento 6): 10–15.
Referências 23 Sackeim HA. A definição e o significado de depressão resistente ao tratamento. J Clin
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psilocibina. Experiência 1958; 14: 397–99. 24 Studerus E, Gamma A, Vollenweider FX. Avaliação psicométrica da escala de avaliação
dos estados alterados de consciência (OAV). PLoS Um
2 Hofmann A, Heim R, Brack A, Kobel H. Psilocibina, uma substância psicotrópica do 2010; 5: e12412.
cogumelo mexicano Psilicybe mexicana Heim. 25 Rush AJ, Trivedi MH, Ibrahim HM, et al. O Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva
Experiência 1958; 14: 107–09. de 16 itens (QIDS), avaliação clínica (QIDS-C) e autorrelato (QIDS-SR): uma avaliação
3 Halberstadt AL, Geyer MA. Múltiplos receptores contribuem para o psicométrica em pacientes com depressão maior crônica. Biol Psiquiatria 2003;
efeitos comportamentais dos alucinógenos indolaminas. Neurofarmacologia 54: 573–83.
2011; 61: 364–81. 26 Ibrahim L, DiazGranados N, Franco-Chaves J, et al. Curso de melhora nos sintomas
4 Boulougouris V, Glennon JC, Robbins TW. Efeitos dissociáveis de antagonistas seletivos depressivos com uma única infusão intravenosa de cetamina versus riluzol
dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C na aprendizagem de reversão espacial em série complementar: resultados de um estudo duplo-cego de 4 semanas, controlado
em ratos. Neuropsicofarmacologia 2008; 33: 2007–19. por placebo. Neuropsicofarmacol 2012; 37: 1526–33.

5 Harvey JA. Papel do receptor de serotonina 5-HT (2A) na aprendizagem.
Aprenda Mem 2003; 10: 355–62.
6 Vaidya VA, Marek GJ, Aghajanian GK, Duman RS. 5-HT2A
regulação mediada por receptor do mRNA do fator neurotrófico derivado do cérebro
no hipocampo e no neocórtex. J Neurosci 1997; 17 (8): 2785–95.
7 Buchborn T, Schroder H, Hollt V, Grecksch G. Lisérgico repetido
dietilamida ácida em um modelo animal de depressão: normalização do comportamento
de aprendizagem e sinalização da serotonina 5-HT2 no hipocampo.
J Psicofarmacol 2014; 28: 545–52.
27Johnson MW, Sewell RA, Griffiths RR. A psilocibina causa dores de cabeça transitórias e
retardadas em voluntários saudáveis.
Drogas Álcool Dependência 2012; 123: 132–40.
28 Carhart-Harris RL, Kaelen M, Whalley MG, Bolstridge M,
Feilding A, Nutt DJ. O LSD aumenta a sugestionabilidade em voluntários
saudáveis. Psicofarmacologia 2015; 232: 785–94.
29 Bonson KR, Buckholtz JW, Murphy DL. A administração crônica de antidepressivos
serotoninérgicos atenua os efeitos subjetivos do LSD em humanos.
Neuropsicofarmacologia 1996; 14: 425–36.

www.thelancet.com/psychiatry Publicado on-line em 17 de maio de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7 9