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Canadian Schizophrenia
Dolor Guidelines

Guidelines for the

Pharmacotherapy of R1: Cássio Ferraz
Preceptor Rafael Ribeiro

Schizophrenia in Adults
 Resumo

Objetivo: Apresentar recomendações de tratamento para diferentes estágios, fases e

domínios sintomáticos da esquizofrenia em adultos
Método: Processo ADAPTE - 6 guidelines adaptados
Resultados: Recomendações em 6 áreas
 Considerações iniciais

Esquizofrenia: grupo heterogêneo de transtornos (respostas e desfechos)

Característica comum: psicose
Antipsicóticos têm papel central
Sintomas vêm e vão — vários fatores determinam escolha por tratamento
Outros sintomas além da psicose — tratamento específico
 Considerações iniciais

Recomendações em 6 áreas:
A: Primeiro episódio
B: Exacerbação aguda
C: Prevenção de recaída e tratamento de manutenção
D: Esquizofrenia resistente ao tratamento
E: Esquizofrenia resistente a clozapina
F: Domínios sintomáticos específicos (depressão e agressividade)
 Métodos
Processo ADAPTE:
1ª fase: Formação de painel multidisciplinar nacional de especialistas
2ª fase: Perguntas -> Pesquisa e avaliação de guidelines existentes
**> 2010
8 guidelines -> 6 de qualidade adequada
3ª fase: Divisão de grupos tarefa -> Avaliação das recomendações e aplicabilidade ao
contexto canadense -> Racional
4ª fase: Votação anônima (mínimo 80%)
5ª fase: Avaliação externa (pacientes, familiares, administradores, médicos, políticos…)
 Métodos
Processo ADAPTE:
1ª fase: Formação de painel multidisciplinar nacional de especialistas
2ª fase: Perguntas -> Pesquisa e avaliação de guidelines existentes
**> 2010
8 guidelines -> 6 de qualidade adequada
3ª fase: Divisão de grupos tarefa -> Avaliação das recomendações e aplicabilidade ao
contexto canadense -> Racional
4ª fase: Votação anônima (mínimo 80%)
5ª fase: Avaliação externa (pacientes, familiares, administradores, médicos, políticos…)
(A) Primeiro episódio de esquizofrenia
 (A) Primeiro episódio - 1: Uso de antipsicóticos

1: No primeiro episódio de psicose, recomenda-se o uso de antipsicóticos

(Modificado do NICE - strong recommendation)
Esquizofrenia ~ Psicose (6 meses de sintomas)
Falta de evidência contra placebo (ética)
Evidência vem de estudos de recivida após descontinuação
Meta-análises mostram relação entre desfechos favoráveis e tempo curto de
psicose não tratada
 (A) Primeiro episódio - 2: Escolha do antipsicótico
2: Escolha do antipsicótico deve ser feita por médico, paciente e cuidador SN.
Informar e dicutir risco X benefício (SIGN grade D)
Achados inconsistentes sobre superioridade de classes
Meta-análise mostrou superioridade dos atípicos apenas em ↓ descontinuação
Outra meta-análise encontrou apenas ≠ de efeitos adversos
Efeito semelhante na “psicopatologia”
Decisão geralmente recai sobre perfil de efeitos adversos
Efeitos adversos + resposta antipsicótica são maiores no primeiro tratamento
 (A) Primeiro episódio - 3: Tratamento antipsicótico agudo

Após iniciar, manter por pelo menos 2 semanas (exceto se intolerável). (SIGN grade D)
Se resposta ruim, avaliar 1º adesão e uso de SPAs
Nenhuma resposta em 4 semanas de dose otimizada: trocar
Resposta parcial em 4 semanas de dose otimizada: manter até 8 semanas
“Ensaio adequado”: 4-6 semanas
Individualizar
Dificuldade de identificar má adesão: psicoeducação, dose única, cuidador…
Discussão atual: uso de LAIs mais cedo e mesmo se boa adesão
(A) Primeiro episódio - 4: Dose do antipsicótico e duração do ensaio

Iniciar com doses baixas e titular de acordo com eficácia e tolerabilidade (SIGN
grade D)
Mudança de paradigma -> Antigamente, altas doses
Tempo do ensaio: semanas de titulação -> ~6 semanas na dose alvo
Dose alvo: ≥ metade da faixa terapêutica
Boa parte do efeito já é evidente nas primeiras semanas
Insucesso: Má adesão, SPAs e dose ou duração inadequadas
(A) Primeiro episódio - 5: Continuação do antipsicótico

Após resolução do primeiro episódio, antipsicótico deve ser mantido por pelo
menos 18 meses (Modificado do SIGN - grade D)
Preocupação: população geralmente jovem
Estudos longitudinais antigos: 1-20% têm apenas 1 episódio
Não há marcadores clínicos ou laboratoriais para essa decisão
Recaída é claramente maior sem o uso de antipsicóticos
Anos de remissão não eliminam o rissco
Após 5 anos de seguimento, 82% de risco de recaída -> 5x maior sem medicação
(B) Exacerbação aguda
 (B) Exacerbação aguda - Recomendação única

Após aumentar ou mudar antipsicótico diante de uma exacerbação aguda, a

droga deve ser mantida por ≥ 4 semanas (ansq. intolerável)
Resposta parcial: 8 semanas
Pode ser autolimitado (!?). Mas em geral, ajuste de dose ou troca
Esquizofrenia: sintomas vêm e vão -> Antipsicótico contínuo ↓ mas não elimina
risco
Causa: ↓ adesão, SPAs, OU MESMO SEM FATOR IDENTIFICÁVEL
Falha após 2 ensaios adequados = ERT (4+4 semanas = 2 meses para clozapina!)
(C) Prevenção de recaída e tratamento de
manutenção
 (C) Prev. recaída e tto. manutenção - 1: Dose
Após episódio agudo, deve-se oferecer antipsicótico de manutenção equivalente
a 300-400 mg de clorpromazina ou 4-6 mg de risperidona (Modificada do SIGN
- Grade B)
1980-1990: Doses altas demais não melhoram e podem piorar resposta
Hoje: Pesquisa em busca da dose ótima de manutenção
Equivalentes: ocupação D2 via neuroimagem
Problema: Dados insuficientes / Farmacologia (quetiapina, aripiprazol, clozapina)
Fatores influenciadores: estágio da doença, idade…
 (C) Prev. recaída e tto. manutenção - 2: Duração do tratamento

Após episódio agudo (qualquer!), deve-se oferecer tratamento de manutenção

por 2 a 5 anos (Modificado do SIGN - Grade A)
***”Após 1º ep: 18 meses”
Várias meta-análises: ↓ recaída, ↓ hospitalização, ↑ qualidade de vida (fraco)
Atípico vs Típico: diferença modesta ou nula
Follow-up em geral ≤ 1 ano…?
Anos de estabilização não conferem imunidade -> 82% recaída após 5 anos (após
estabilização com 1 ano de tratamento)
 (C) Prev. recaída e tto. manutenção - 3: Via de administração

Deve-se oferecer antipsicótico oral ou de depósito de acordo com a preferência do

paciente (NICE - Good Practice Point)
LAIs historicamente eram oferecidos apenas para quem ↓ adesão
Argumenta-se hoje que devem ser oferecidos a todos em tto de manutenção
3 ECR: superioridade em relação à VO (↓ recaída)
ECR recente: superioridade em relação à VO (↑ controle de sintomas)
Estudo em banco de dados nacional: 1/3 de hospitalização em relação a VO
Outros ECR discordam -> Desenho falho? (eficácia X efetividade -> excluem baixa adesão)
Preferência do paciente X circunstâncias…
(D) Esquizofrenia resistente ao
tratamento (ERT)
(D) Esquizofrenia resistente ao tratamento - 1: Clozapina

Deve-se oferecer clozapina para pacientes com esquizofrenia resistente ao

tratamento (SIGN Grade A)
25-30% dos esquizofrênicos têm ERT
Taxa de resposta à clozapina na ERT: 30-60% (“não é panaceia”)
Clozapina é o único tratamento recomendado na ERT
Frequentemente há atraso ou simplesmente não se usa (“4+4 semanas”)
 (D) Esquizofrenia resistente ao tratamento - 2

Clozapina deve ser considerada para pacientes que não responderam a 2

antipsicóticos (Modificado do SIGN - Grade B)
A definição de ERT varia de estudo para estudo
“Falha após 2 ensaios adequados = ERT” (B - exacerbação aguda)
Definição + frequente de resposta ao tratamento na pesquisa: ↓ > 20% na Positive
and Negative Syndrome Scale
SIGN: Precisava que 1 fosse atípico. Health Canada: Não precisa
Vale também intolerância a 2 antipsicóticos
(E) Esquizofrenia resistente a clozapina
 (E) Esquizofrenia resistente a clozapina - 1: Definição

Ensaio adequado - VO: ≥ 6 semanas; dose ≥ metade da faixa terapêutica

Ensaio adequado - LAI: ≥ 6 semanas; após atingido estado de equilíbrio
Ensaio adequado - Clozapina: ≥ 8 semanas (ideal ≥ 12); ≥ 400mg (ou níveis ≥ 350ng/mL
MID / ≥250 ng/mL BID e TID)
ERT :
Adesão documentada (níveis, contagem de cp…) +
Persistência de ≥ 2 sintomas positivos moderados ou ≥ 1 grave +
Após 2 ensaios adequados com drogas diferentes
+ Ensaio clozapina = ERC
 (E) Esquizofrenia resistente a clozapina - 2

Recomendação de novo (Good Practice):

ERT tem semelhanças e diferenças com formas responsivas (?)
Variação de definição de ERT
Debate-se quais sintomas são necessários -> Sintomas positivos são centrais
“Clozaril: […] two marketed chemically-unrelated antipsychotic drugs”
 (E) Esquizofrenia resistente a clozapina - 2

Essencial avaliar adesão para definir refratariedade: Ensaio com LAI (padrão-ouro)
Ênfase é dada à resposta dos sintomas positivos
“Landmark study of clozapine”: Nível moderado em 2 dos 4 sintomas da Brief
Psychiatric Rating Scale (BPRS)
Desorganização conceitual / Conteúdo atípico do pensamento / Suspicácia /
Comportamento alucinatório
Esquizofrenia resistente a clozapina - 3: Opções de tratamento

SEM RECOMENDAÇÕES
“Clozapina não é panaceia, resposta de 30-60%”
ERC = “Esquizofrenia ultra-resistente”
Não é claro se se trata de um grupo uniforme de pacientes
Nenhuma meta-análise demonstrou efeitos robustos de qualquer intervenção
ECR: Adição de outros antipsicóticos / ECT
Protocolo canadense: Não considera evidências suficientes
(F) Domínios sintomáticos específicos
(F) Domínios sintomáticos específicos - 1: Agressão e hostilidade

A escolha da medicação deve ser baseada na preferência do paciente,

tratamentos prévios, perfil de efeitos adversos e história médica. Indica-se
ensaio com clozapina para pacientes agressivos com ERT (SIGN Grade D)
Meta-análises individuais: haldol, risperidona, BZDP… Nenhum estudo investigou
coletivamente
Últimos 5 anos: Múltiplas revisões apontam para clozapina (4 ECR demonstraram
superioridade para tto. da agressividade, sobretudo na ERT)
(F) Domínios sintomáticos específicos - 1: Sintomas depressivos

Indivíduos que preenchem critério para transtornos depressivos devem ser

tratados com antidepressivos de acordo com os protocolos específicos de
depressão (SIGN Good Practie Point)
Sintomas depressivos podem estar presentes em todas as fases da doença
(frequentemente antes do desencadeamento)
Estudos específicos para esquizofrenia são limitados -> Seguir guidelines de
depressão
 Conclusão

Muitas evidências auxiliam no tratamento da esquizofrenia

Muitas áreas permanecem nebulosas. Ex.:
Descontinuação de antipsicótico quando se obteve boa resposta
Preditores de sucesso de tratamento
Escolha de tratamento na ERC
“Guidelines são trabalhos em progresso. Identificar lacunas no conhecimento é tão
importante quanto reafirmar o que já se sabe”