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com

Journal of Neural Transmission https://doi.org/

10.1007/s00702-019-02105-w

NEUROLOGIA E ESTUDOS NEUROLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS - ARTIGO DE REVISÃO

Tratamento de tiques associados à síndrome de Tourette

Joseph Jankovic1

Recebido: 10 de outubro de 2019 / Aceito: 14 de novembro de 2019 ©

Springer-Verlag GmbH Áustria, parte da Springer Nature 2020

Abstrato
Os tiques motores e fônicos associados à síndrome de Tourette (ST) podem variar em gravidade de quase imperceptíveis a
incapacitantes e a maioria dos pacientes tem uma variedade de comorbidades comportamentais, particularmente, transtorno de
déficit de atenção e transtorno obsessivo-compulsivo. Portanto, a terapia deve ser adaptada às necessidades individuais dos
pacientes. Além da terapia comportamental, medicamentos orais como alfa-agonistas, depletores de dopamina, antipsicóticos e
topiramato são usados para controlar os movimentos involuntários e ruídos. As injeções de toxina botulínica são particularmente
eficazes em pacientes com problemas motores focais e tiques fônicos, incluindo coprolalia. A estimulação cerebral profunda pode
ser considerada para pacientes com ST “maligna”, ou seja, refratária à terapia médica. Quando a terapia apropriada é selecionada e
implementada,

Palavras-chaveTiques · Síndrome de Tourette · Transtorno obsessivo-compulsivo · Transtorno de déficit de atenção · Deutetrabenazina ·

Toxina botulínica

Introdução de tiques em pessoas com síndrome de Tourette e transtornos de

O tratamento da síndrome de Tourette (ST) deve ser individualizado
e pode exigir uma combinação de terapias comportamentais,
farmacológicas e de toxina botulínica, bem como intervenção
cirúrgica, como estimulação cerebral profunda em casos
incapacitantes (“malignos”) medicamente refratários (Cheung et al.
2007; Preto e outros.2014; Jankovic2015; Thenganatt e Jankovic2016
). Como as comorbidades comportamentais e psiquiátricas são
comuns, muitas vezes é necessária uma abordagem multidisciplinar
para alcançar os melhores resultados. Esta revisão se concentrará
no tratamento farmacológico de tiques, já que outras abordagens
terapêuticas, incluindo tratamentos cirúrgicos, são abordadas em
outro lugar (Thenganatt e Jankovic2016; Coulombe et ai.2018;
Quezada e Coffman2018; Crack et ai.2019; Pandey e Dash2019). Os
leitores também devem consultar o relatório recentemente
publicado do Subcomitê de Desenvolvimento, Disseminação e
Implementação de Diretrizes da Academia Americana de
Neurologia (AAN) sobre “O tratamento
tiques crônicos” (Pringsheim et al.2019a,b). Este relatório se
concentra em ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo,
que fornecem dados baseados em evidências que foram analisados
criticamente. Apesar da revisão abrangente e sistemática, é
importante reconhecer, no entanto, que esta abordagem tem
algumas limitações e os achados podem não ser generalizáveis
para todos os pacientes com ST. Por exemplo, devido aos rígidos
critérios de inclusão/exclusão exigidos para inscrição, os achados
desses ensaios terapêuticos podem não se aplicar a pacientes que
não se qualificariam para os estudos, devido ao seu perfil clínico,
possíveis interações com medicamentos concomitantes, presença
de co- morbidades e outros motivos. Além disso, a maioria dos
ensaios clínicos controlados são relativamente curtos e, portanto,
não permitem observações de longo prazo sobre eficácia e
segurança.
terapia comportamental

Numerosos estudos forneceram evidências de que as terapias

* Joseph Jankovic
josephj@bcm.edu comportamentais são eficazes em pacientes com ST. No relatório
https://www.jankovic.org de diretriz da AAN acima mencionado (Pringsheim et al.2019a,b)

1
houve alta confiança de que a Intervenção Comportamental
Departamento de Neurologia, Centro de Doença de
Abrangente para Tics (CBIT), incluindo a Terapia de Reversão de
Parkinson e Clínica de Distúrbios do Movimento, Baylor
College of Medicine, 7200 Cambridge, Suite 9A, Houston, TX Hábitos (TRH), era mais provável do que a psicoeducação
77030-4202, EUA

Vol.:(0123456789)

e terapia de suporte para reduzir os tiques. Embora o CBIT
altamente recomendado seja frequentemente de difícil acesso,
devido à falta de psicólogos ou terapeutas ocupacionais treinados e
certificados, baixa cobertura de seguro e altas demandas dos
pacientes e seus pais para cumprir totalmente as instruções. Nesse
sentido, um programa interativo de tratamento online,
denominado “TicHelper” (https://www.tichelper.com) foi lançado.
Em uma comparação direta da farmacoterapia com a terapia
comportamental em crianças e adolescentes com ST, ambas as
abordagens foram eficazes na redução dos tiques e na melhora da
qualidade de vida, mas apenas a farmacoterapia foi eficaz na
redução dos sintomas obsessivo-compulsivos (Rizzo et al. 2018).
Terapia farmacológica
Alfa-2 agonistas
Os agonistas alfa, como a clonidina e a guanfacina, são
frequentemente prescritos especialmente por pediatras e
psiquiatras como medicamentos de “primeira linha” em pacientes
com ST recém-diagnosticada. Vários estudos demonstraram que
esses medicamentos podem ser úteis no tratamento de tiques leves
com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e
transtorno de controle de impulso coexistentes. Em um ensaio
clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de 16 semanas, no
qual 136 crianças com TDAH e transtorno de tique crônico
receberam aleatoriamente clonidina isolada, metilfenidato isolado,
combinação das duas drogas ou placebo, o maior benefício na
melhora tiques e atenção ocorreram com a combinação das duas
drogas ativas (Tourette's Syndrome Study Group 2002). Embora
28% dos pacientes tenham relatado sedação moderada ou grave
com clonidina, as drogas foram geralmente bem toleradas. Como
não houve piora dos tiques com metilfenidato, os resultados deste
estudo contradizem as recomendações anteriores de evitar
estimulantes do SNC em pacientes com a combinação de ST e
TDAH. No entanto, geralmente é considerado uma prática prudente
tentar controlar os tiques primeiro (geralmente com drogas
antidopaminérgicas) antes de introduzir estimulantes do SNC. Além
da preparação oral, a clonidina também está disponível como
adesivo transdérmico. Em um estudo duplo-cego controlado por
placebo em 2008 envolvendo 437 pacientes com ST, o adesivo de
clonidina foi significativamente mais eficaz do que o placebo (Du et
al.2008).
Uma meta-análise de estudos publicados de agonistas alfa-2
para tratamento de ST encontrou efeitos médios a grandes nos
tiques em indivíduos que tinham TDAH coexistente, mas apenas um
benefício pequeno e não significativo nos tiques em estudos que
excluíram o TDAH coexistente (Weisman e cols.2013). A clonidina
pode ser mais útil para iniciar o sono à noite, mas a sedação diurna,
que pode ser revertida com estimulantes do SNC, limita seu uso.
Como a guanfacina parece ser menos sedativa do que
13
J. Jankovic
clonidina, é frequentemente preferido, especialmente no tratamento de
TDAH comórbido e controle de impulsos. Ambos os agonistas alfa-2, no
entanto, têm eficácia limitada no tratamento de tiques. Em um estudo,
envolvendo 34 crianças com transtorno de tique crônico, a liberação
prolongada de guanfacina não exerceu um efeito clinicamente
significativo, conforme determinado pela redução na pontuação total de
tic da escala global de gravidade de tique (YGTSS-TTS) e outras escalas,
em comparação com placebo (Murphy e outros2017). Além da sedação,
outros efeitos colaterais potenciais dos agonistas alfa-2 incluem fadiga,
boca seca, dores de cabeça, irritabilidade, bradicardia e hipotensão
ortostática. Devido a alguma eficácia, embora modesta, dos agonistas
alfa-2, esses medicamentos podem ser úteis em pacientes com tiques
leves que são problemáticos o suficiente para exigir terapia
farmacológica.
Drogas bloqueadoras do receptor de dopamina
Drogas bloqueadoras do receptor de dopamina (também conhecidas
como neurolépticos ou antipsicóticos) têm sido tradicionalmente usadas
no tratamento da ST, mas as drogas são frequentemente associadas a
efeitos adversos indesejáveis, especialmente síndrome metabólica e
discinesia tardia. Em um estudo de 7.804 indivíduos (76,4% homens,
idade mediana no primeiro diagnóstico, 13,3 anos) com ST ou transtorno
de tique crônico, um risco maior (razão de risco ajustada por sexo e ano
de nascimento de 1,99; IC 95% 1,90–2,09) de quaisquer distúrbios
metabólicos ou cardiovasculares foram observados em comparação com
a população geral e controles de irmãos (Brander et al. 2019). Isso
incluiu maior risco de obesidade, diabetes tipo 2 e doenças do sistema
circulatório. A descoberta chama a atenção para a importância de
monitorar cuidadosamente a saúde cardíaca e metabólica em pacientes
com ST tratados com drogas bloqueadoras dos receptores de dopamina.
Além disso, todas as drogas bloqueadoras dos receptores de dopamina,
com a possível exceção da clozapina, podem causar discinesia tardia. De
fato, uma revisão sistemática encontrou evidências de tiques motores e
fonéticos ocorrendo durante o tratamento (n= 44) ou após a
descontinuação (n= 16) de drogas bloqueadoras do receptor de
dopamina, particularmente antipsicóticos de primeira geração (Kim et al.
2018).
Atualmente, três medicamentos, todos agentes bloqueadores
dos receptores de dopamina, foram aprovados pela Food and Drug
Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da ST: haloperidol,
pimozida e aripiprazol. A aprovação do aripiprazol foi parcialmente
baseada nos resultados de um estudo randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo de aripiprazol, que incluiu 61 crianças e
adolescentes com ST (Yoo et al.2013). Após 10 semanas, houve uma
melhora significativamente maior no YGTSS-TTS em comparação
com a linha de base no braço de tratamento ativo em comparação
com o placebo (-15,0 vs. 9,6, respectivamente, p= 0,0196). A taxa de
resposta, conforme determinado pela melhora da impressão clínica
global da síndrome de Tourette, foi de 66% e 45% nos grupos de
aripiprazol e placebo, respectivamente. A diminuição média na
pontuação da impressão clínica global da gravidade da doença da
síndrome de Tourette também foi
Tratamento de tiques associados à síndrome de Tourette
significativamente diferente entre os grupos a favor do aripiprazol (
p= 0,0321). Os efeitos colaterais do aripiprazol incluíram aumento
significativo no peso corporal médio, índice de massa corporal e
circunferência da cintura. Esses achados foram confirmados por um
estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo, que envolveu 133 pacientes (Sallee et al.2017). Na semana
8, a diferença de tratamento em YGTSS-TTS vs. placebo foi - 6,3 (p=
0,0020) e − 9,9 (< 0,0001), respectivamente. Além disso, 69% (29/42)
dos pacientes nos grupos de baixa dose (5–10 mg/dia) e 74%
(26/35) dos pacientes nos grupos de alta dose de aripiprazol (10–20
mg/dia) indicaram que eles foram muito ou muito melhorados.
Embora o aripiprazol seja comercializado como um antipsicótico
atípico com baixo risco de discinesia tardia, há muitos relatos desse
efeito colateral iatrogênico em pacientes tratados com a droga
(Peña et al.2011; Carbono e outros.2018).
Além desses três neurolépticos, existem muitos outros fármacos
bloqueadores dos receptores de dopamina usados no tratamento
da ST, como a risperidona e a ziprasidona (Weisman et al.2013;
Pandey e Dash2019). A tiaprida é um dos medicamentos prescritos
com mais frequência para tiques na Europa, embora faltem estudos
duplo-cegos controlados por placebo (Roessner et al.2013). A
flufenazina, um antipsicótico típico considerado eficaz para ST em
pequenos estudos, também se mostrou segura e eficaz em estudos
observacionais de longo prazo. Em uma revisão retrospectiva do
uso de flufenazina para o tratamento de ST realizada no Baylor
College of Medicine, que incluiu 268 pacientes tratados por uma
média de 2,6±3,2 anos (intervalo de 0,01–16,8, 40 pacientes com
mais de 5 anos e 13 pacientes com mais de 10 anos), a resposta à
flufenazina foi classificada como “moderada a acentuada” em 80,5%
dos pacientes na primeira visita de acompanhamento e 76% no
último acompanhamento (Wijemanne et al. 2014). A dose média no
último acompanhamento foi de 3,2 ± 2,3 mg (intervalo de 0,5 a 12
mg) por dia. Os efeitos colaterais mais comuns foram sonolência
(26,1%), ganho de peso (11,6%), acatisia (8,5%) e reações distônicas
agudas (7,0%), mas não houve casos de discinesia tardia. O baixo
risco de discinesia tardia neste estudo é provavelmente devido à
idade relativamente jovem da população estudada, a média de
idade no início foi de 15,8 ± 10,8 anos (intervalo 4,1-70,2).
Embora os benefícios dos bloqueadores dos receptores de
dopamina na redução dos tiques tenham sido demonstrados em
vários estudos, seu uso é limitado por efeitos colaterais de curto e
longo prazo, incluindo sedação, fobia escolar, ganho de peso,
síndrome metabólica, hiperprolactinemia, reações distônicas
agudas , parkinsonismo, discinesia tardia e síndrome neuroléptica
maligna (Mogwitz et al.2013).
Além dos antipsicóticos acima, que bloqueiam predominantemente
os receptores de dopamina D2, existem novas drogas experimentais
antidopaminérgicas atualmente investigadas no tratamento de TS. Com
base em estudos de modelos animais que exibem comportamentos
semelhantes a tiques, incluindo o camundongo D1CT-7, bloqueando o
direto, mediado pelo receptor D1, “net excitatory”,
tem sido sugerido para suprimir tiques (Godar et al. 2016;
Santangelo et ai.2018). A esse respeito, o ecopipam, um antagonista
seletivo do receptor D1, foi avaliado em um estudo cruzado de 4
semanas, duplo-cego, controlado por placebo, com 40 pacientes
com ST, com idades entre 7 e 17 anos, randomizados para
ecopipam (50 mg/dia para peso de < 34 kg, 100 mg/dia para peso
de > 34 kg) ou placebo por 30 dias, seguido por uma lavagem de 2
semanas e depois cruzou para o tratamento alternativo por 30 dias
(Gilbert et al.2018). O YGTSS-TTS diminuiu de forma mais robusta
em pacientes randomizados para ecopipam em relação aos
expostos ao placebo: de 32,8 para 27,2 (-5,6) com ecopipam vs. de
33,7 para 30,3 (-3,4) com placebo (p= 0,043). O estudo confirmou as
descobertas de um estudo anterior e menor (Gilbert et al.2014),
mas mais estudos são necessários antes que o medicamento seja
aprovado pelo FDA para o tratamento da ST.
Drogas que destroem a dopamina
Embora os medicamentos bloqueadores dos receptores de dopamina
sejam geralmente bastante eficazes na redução dos tiques, eles estão
associados a uma variedade de possíveis complicações sérias e
permanentes, como a discinesia tardia. Drogas depletoras de dopamina
que atuam inibindo o transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2)
têm sido usadas no tratamento de uma variedade de distúrbios do
movimento hipercinético, incluindo tiques, sem causar discinesia tardia
(Jankovic2016).
A tetrabenazina, aprovada pelo FDA para o tratamento da
coreia associada à doença de Huntington, demonstrou ser
eficaz em vários ensaios abertos para o tratamento de tiques
associados à ST (Kenney et al.2007; Chen et ai. 2012). Embora
eficaz no tratamento de uma variedade de distúrbios do
movimento hipercinético, foi relatado que a tetrabenazina está
associada a vários efeitos colaterais, incluindo sonolência,
parkinsonismo, depressão e acatisia. Nos Estados Unidos, a
tetrabenazina (agora disponível como medicamento genérico)
traz uma advertência em caixa preta sobre o risco de depressão
e suicídio. Um estudo recente de pacientes com doença de
Huntington, no entanto, sugeriu que os pacientes que tomam
tetrabenazina podem realmente ter um risco menor de
depressão e suicídio do que aqueles que não tomam a droga
(Schultz et al.2018).
Outros depletores de dopamina atualmente investigados no
tratamento de TS incluem deutetrabenazina (também conhecida como
SD-809 ou TV50717) e valbenazina (também conhecida como NBI-98854).
Em um estudo piloto aberto de deutetrabenazina, 23 pacientes
adolescentes (idade média de 16 anos; faixa: 12–18) com tiques
moderados a graves associados à ST foram titulados durante um
período de 6 semanas e mantidos por 2 semanas em uma dose média
de 32,1 mg (intervalo: 18-36 mg) de SD-809 (Jankovic et al. 2016). Um
avaliador cego independente avaliou a gravidade dos tiques usando o
YGTSS e o impacto dos tiques pelo TS-Clinical Global Impression (TS-CGI).
A média da pontuação total de tiques YGTSS
13
 J. Jankovic

melhorou em 37,6% (p<0,0001) e também houve melhorias

significativas nas medidas de resultados secundários, incluindo
TS-Clinical Global Impression, TS-Patient Global Impression of
Change, Tic-Related Impairment Score, Beck Depression
Inventory II e a Escala Obsessiva Compulsiva Infantil de Yale-
Brown. Nenhum efeito adverso grave ou grave foi relatado.
Este fármaco, uma forma deuterada da tetrabenazina, pode ter
um perfil farmacocinético mais favorável do que a
tetrabenazina e pode ser administrado duas vezes ao dia em
vez de três vezes ao dia. Além disso, com base em estudos na
doença de Huntington e na discinesia tardia, a
deutetrabenazina parece ser mais bem tolerada que a
tetrabenazina, inclusive apresentando menos sedação
(Niemann e Jankovic 2018; Bashir e Jankovic2018). Existem
atualmente três estudos em andamento projetados para
examinar a deutetrabenazina em TS: 1. ARTISTS1 (TV50717-
CNS-30046; NCT03452943), um ensaio clínico randomizado fase
2/3 de 12 semanas; 2. ARTISTS2 (TV50717-CNS-30060;
NCT03571256), um ensaio clínico randomizado de fase 3 de 8
semanas com coortes fixas de baixa dose e alta dose e provisão
Figura 1 Algoritmo terapêutico para o tratamento de tiques.BoNTbotuli-
para reduzir a dosagem no cenário de comprometimento do num neurotoxina,CBIT/HRTintervenção comportamental abrangente para
CYPD26 (NCT03571256) e 3. ARTSTS ( TV50717-CNS-30047; terapia de reversão de tiques/hábitos,GPiglobo pálido interno

NCT03452943), um estudo de extensão aberto de 28 semanas.

Achados preliminares sugerem que os estudos com valbenazina
em TS falharam em atingir seu objetivo primário. Estes incluem T-
Force GREEN, um estudo pediátrico de fase 2, T-Force GOLD, um
estudo pediátrico de fase 3, e T-Forward, um estudo adulto de fase
2. As razões para essas falhas não são bem compreendidas, mas
podem estar relacionadas a problemas metodológicos, como
inclusão de casos relativamente leves e subdosagem.
Embora nenhum estudo randomizado, duplo-cego e controlado
por placebo tenha sido publicado com os inibidores de VMAT2 no
tratamento de tiques, muitos especialistas os usaram como
tratamento de primeira linha em pacientes com ST que apresentam
tiques incômodos (Fig.1).
Drogas antiepilépticas
Uma variedade de drogas antiepilépticas tem sido estudada na ST
por algum tempo, mas nenhuma delas emergiu como tratamento
de base. Em um estudo multicêntrico, controlado por placebo, de
topiramato envolvendo 29 pacientes com ST (idade média de 16,5
anos), mostramos uma melhora significativamente maior no YGTS-
TTS no dia 70 em comparação com a linha de base no grupo de
topiramato (dose média de 118 mg ) em comparação com placebo
(- 14,29 vs. 5,00,p= 0,0259) (Jankovic et al.2010). Houve também
melhora significativa na impressão clínica global e urgência
premonitória; não houve diferença nos eventos adversos entre os
grupos. Uma meta-análise de topiramato para TS, que identificou
14 estudos envolvendo 1.003 pacientes com TS, encontrou
diferença significativa na alteração média do escore YGTSS durante
o período de tratamento (diferença média = − 7,74) entre
topiramato e grupos de controle
(Yang e outros,2013). Os eventos adversos mais comuns foram
sonolência (3,3–16%), perda de apetite (4–16,7%), disfunção
cognitiva (7,89–12,5%) e perda de peso (6–10,5%). Os autores
concluíram que “a evidência atual é promissora, mas ainda não
é suficiente para apoiar o uso rotineiro de topiramato para ST
em crianças devido à baixa qualidade dos projetos de estudo”.
O levetiracetam demonstrou ser útil no tratamento de tiques
em estudos abertos, mas estudos randomizados e controlados
falharam em demonstrar seu benefício (Hedderick et al. 2009;
Cavanna e Nani2013).
Drogas serotoninérgicas
Numerosos ensaios clínicos de drogas, estudos neurofisiológicos e de
imagem e análises de amostras humanas (por exemplo, sangue, urina,
líquido cefalorraquidiano, tecido cerebral) levaram a várias hipóteses
sobre as anormalidades neuroquímicas na ST (Robertson et al.2017).
Embora a disfunção dopaminérgica tenha sido proposta como a
anormalidade neurotransmissora predominante, desequilíbrios nos
sistemas serotoninérgico, noradrenérgico, glutamatérgico, colinérgico e
GABAérgico também foram implicados (Lerner et al.2012; Draper et ai.
2014). Níveis reduzidos de ácido 5-hidroxiindolacético no líquido
cefalorraquidiano em pacientes com ST em comparação com controles
saudáveis têm sido usados para apoiar o papel da serotonina na ST
(Paschou et al.2013). A estimulação dos receptores 5-HT2A regulados
positivamente pode contribuir para a liberação fásica elevada de
dopamina na ST. De fato, a ligação do transportador de serotonina foi
aumentada, particularmente no caudado e no mesencéfalo, em
pacientes

13
Tratamento de tiques associados à síndrome de Tourette
com ST e transtorno obsessivo-compulsivo (Müller-Vahl et al.2019).
O tratamento com escitalopram, um inibidor da recaptação de
serotonina dos pacientes, resultou em uma redução significativa na
ligação do transportador de serotonina. Verificou-se que outros
inibidores da recaptação da serotonina e drogas que modulam a
atividade serotoninérgica são eficazes no tratamento de tiques,
bem como do comportamento compulsivo obsessivo comórbido.
Pequenos estudos abertos mostraram algum benefício em
pacientes com ST tratados com antagonistas da serotonina, como
cetanserina e ondansetrona (Toren et al.2005). O clonazepam, um
benzodiazepínico que presumivelmente atua predominantemente
no sistema da serotonina, foi considerado eficaz em muitos
pacientes com ST, mas sua utilidade é limitada pela sedação e pela
depressão. Portanto, novos agentes serotoninérgicos estão sendo
explorados no tratamento da ST.
A pimavanserina é um agonista inverso da serotonina não
dopaminérgico, potente e seletivo. Atua como um agonista na
medida em que se liga ao mesmo receptor da serotonina, porém,
produz o efeito oposto. Enquanto os antagonistas tradicionais
bloqueiam os efeitos dos agonistas de ligação, os agonistas
inversos inibem a atividade basal do receptor. A pimavanserina
possui alta afinidade no receptor 5-HT2A, mas também possui
menor afinidade no receptor 5-HT2C da serotonina (Sahli e Tarazi
2018). Atualmente aprovado pelo FDA para o tratamento da psicose
na doença de Parkinson, a pimavanserina é atualmente estudada
em um estudo piloto aberto em pacientes adultos com ST.
Canabinóides
Há um crescente interesse público na maconha e nos canabinóides
para o tratamento de distúrbios do movimento, incluindo ST (Kluger
et al.2015; Lima et al.2017). Os pacientes geralmente relatam uma
melhora nos tiques com cannabis, mas a resposta geralmente é
bastante inespecífica e difícil de comprovar. Em dois pequenos
ensaios controlados, uma melhora nos tiques foi demonstrada com
delta-9-tetrahidrocanabinol sem grandes efeitos colaterais (Müller-
Vahl2013). De acordo com uma revisão Cochrane sobre a eficácia
dos canabinóides na ST, conclusões definitivas sobre a segurança e
eficácia dos canabinóides no tratamento da ST não podem ser
tiradas (Curtis et al.2009). Estudos controlados bem desenhados
com um grande número de pacientes são necessários para
determinar a eficácia e segurança dos canabinóides para o
tratamento da ST. Uma revisão sistemática e metanálise
encontraram “poucas evidências da eficácia do CBD farmacêutico
ou da cannabis medicinal” para o tratamento de vários distúrbios,
incluindo ST (Black et al.2019).
Um relatório preliminar da descoberta de um estudo de fase IIa
na Universidade de Yale mostrou que o THX-110, um medicamento
combinado de dronabinol e palmitoiletanolamida, atingiu seu
objetivo primário e melhorou significativamente os sintomas em
indivíduos adultos com ST (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03
651726). Estudos adicionais em TS usando uma combinação de
tetrahidrocanabinol e palmitoiletanolamida estão atualmente
em andamento.
ABX-1431 é uma monoacilglicerol lipase, uma enzima que
regula o 2-araquidonoilglicerol, que é um agonista endógeno
dos receptores canabinóides CB1 e CB2. A inibição desta
enzima mostrou efeitos anti-nociceptivos, ansiolíticos e anti-
inflamatórios, e exerceu efeitos neuroprotetores em modelos
animais de doença de Parkinson e doença de Alzheimer (Jiang e
van der Stelt2018). Um ensaio clínico randomizado duplo-cego
cruzado de dose única envolvendo 19 pacientes adultos com TS
mostrou uma redução modesta (10%), mas significativa em
YGTSS-TTS 8 h após a dosagem (Bellows e Jankovic2020). Um
ensaio clínico randomizado de fase 2 testando dois níveis de
dose está atualmente em andamento em pacientes adultos
com TS (NCT03625453).
O relatório de diretrizes da AAN (Pringsheim et al.2019a,b)
encontraram confiança moderada de que as injeções de haloperidol,
risperidona, aripiprazol, tiaprida, clonidina e onabotulinumtoxinA
provavelmente reduzem mais os tiques do que o placebo. Houve baixa
confiança de que a pimozida, ziprasidona, metoclopramida, guanfacina,
topiramato e tetrahidrocanabinol eram possivelmente mais prováveis
do que o placebo para reduzir os tiques. Outras drogas ocasionalmente
prescritas para TS, como baclofeno, levetiracetam, riluzol, pramipexol,
flutamida, mecamilamina e selegilina, receberam “nível muito baixo de
confiança” de que reduziram a gravidade dos tiques mais provavelmente
do que o placebo.
Injeções de toxina botulínica
As injeções de toxina botulínica têm sido usadas no tratamento de
tiques motores focais e em alguns tiques fônicos simples e
complexos (incluindo coprolalia) por muito tempo, mas faltam
estudos rigorosos (Scott et al.1996; Lotia e Jankovic2016; Jankovic
2018; Pandey et ai.2018; Pandey e Dash2019). Estudos abertos e
séries de casos demonstraram os benefícios da toxina botulínica
não apenas na redução da intensidade e frequência dos tiques, mas
também na melhora do desejo premonitório regional (Kwak et al.
2003). Os efeitos da toxina botulínica também foram estudados em
um estudo longitudinal aberto de 35 pacientes (30 homens)
tratados com toxina botulínica para tiques problemáticos presentes
por uma duração média de 15,3 anos (intervalo de 1 a 62 anos)
(Kwak et al.2000). Durante um acompanhamento médio de 21,2
meses (intervalo de 5 a 84 meses) e 115 sessões de tratamento
(número médio de visitas 3,3), a resposta média do efeito máximo
foi de 2,8 (0 = sem resposta; 4 = melhora acentuada tanto na
gravidade quanto na função ); a duração média do benefício foi de
14,4 semanas (máximo, 45 semanas). Além disso, 21 (84%) dos 25
pacientes com sensações premonitórias obtiveram alívio acentuado
desses sintomas (benefício médio de 70,6%). A dose média total de
onabotulinumtoxinA por visita foi de 119,9 U (variando de 15 a 273
U). Os locais das injeções foram os seguintes: área cervical ou
torácica superior (17), face superior (14),
13

face inferior (7), cordas vocais (4), parte superior das costas e/ou ombro
(3), couro cabeludo (1), antebraço (1), perna (1) e reto abdominal
(1). As complicações incluíram fraqueza no pescoço (4), disfagia
(2), ptose (2), náusea (1), hipofonia (1), fadiga (1) e fraqueza
generalizada (1), todos leves e transitórios. Em outro estudo,
envolvendo 30 pacientes com ST tratados com toxina botulínica, a
melhora dos tiques fônicos foi relatada por 93% dos pacientes e
50% estavam livres de tiques fônicos após a injeção de toxina
botulínica; sensação premonitória e qualidade de vida também
melhoraram. (Porta e cols.2004). O efeito colateral mais comum foi
a hipofonia, observada em 80% dos pacientes. Um estudo
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de toxina
botulínica para tiques motores demonstrou uma melhora
significativa na frequência de urgência e tique (Marras et al. 2001).
Houve redução de 39% nos tiques/min com toxina botulínica versus
aumento de 6% com placebo (p=0,004). Além disso, o escore de
urgência diminuiu em 0,46 com toxina botulínica e aumentou em
0,49 com placebo (p=0,02). Não houve mudança significativa em
outras medidas, como pontuação de gravidade, supressão de
tiques, dor e impressão global do paciente, possivelmente devido
ao pequeno tamanho da amostra, sintomas relativamente leves e
um protocolo de tratamento fixo.
A toxina botulínica é claramente um tratamento eficaz,
particularmente em pacientes com tiques incômodos que são
refratários a medicamentos orais, como extensão cervical repetitiva
(os chamados “tiques em chicote”) observados em alguns casos
com ST “maligna” (Cheung et al.2007). Relatou-se que injeções de
toxina botulínica nos músculos extensores do pescoço revertem a
mielopatia cervical compressiva como uma complicação dos tiques
de “chicote” (Krauss e Jankovic,1996). Embora a fraqueza focal possa
ocorrer após a injeção de toxina botulínica, isso raramente é
problemático ou incapacitante e é sempre transitório.
terapia cirúrgica
A estimulação cerebral profunda visando várias estruturas
subcorticais foi proposta como uma opção de tratamento para ST
grave, mas apenas alguns estudos forneceram dados com base no
design “controlado” (Viswanathan et al.2012). Em um estudo
randomizado, duplo-cego, cruzado de estimulação cerebral
profunda do globo pálido interno em 15 pacientes com ST
medicamente intratável, houve melhora de 40,1% nos tiques
(Kefalopoulou et al.2015). Em um registro internacional de
estimulação cerebral profunda envolvendo 185 pacientes tratados
com estimulação cerebral profunda visando a região
centromediana do tálamo (57%), globo pálido anterior (25%) e
outras áreas, a pontuação total média do YGTSS melhorou 45% (de
75,0 no início do estudo para 41,2 ) (Martinez-Ramirez et al.2018).
O relatório de diretrizes da AAN (Pringsheim et al.2019a,b)
encontraram baixa confiança de que a estimulação cerebral profunda do
globo pálido era possivelmente mais provável do que o placebo para
reduzir os tiques. As conclusões deste relatório, que se centraram
13
J. Jankovic
em estudos controlados e dados baseados em evidências, deve ser
contrabalançada e combinada com uma abordagem mais pragmática,
baseada em experiência de longo prazo e opinião de especialistas.
Embora as diretrizes da AAN não tenham especificamente diferenciado
quais abordagens terapêuticas podem ser mais apropriadas para
crianças e adultos, a maioria dos estudos citados foi realizada em
populações adultas. Como o risco de discinesia tardia é muito maior em
adultos do que em crianças, é menos provável que usemos drogas
bloqueadoras de receptores de dopamina em adultos com ST. Por outro
lado, tendemos a considerar a intervenção cirúrgica, como a estimulação
cerebral profunda, mais comumente em adultos do que em crianças.
Isso novamente destaca a importância da abordagem individualizada
para o tratamento da ST.
Referências
Bellows S, Jankovic J (2020) Tratamento de distonia e tiques. Clin Par-
Kinsonism Relat Disord 2:12–19
Bashir H, Jankovic J (2018) Deutetrabenazina para o tratamento de Hun-
coreia de tington. Expert Rev Neurother 18(8):625–631 Black KJ,
Jankovic J, Hershey T, McNaught KS, Mink JW, Walkup J
(2014) Progresso na pesquisa sobre a síndrome de Tourette. J Transtorno Relativo de
Compulsões Obsessivas 3(4):359–362
Black N, Stockings E, Campbell G, Tran LT, Zagic D, Hall WD, Farrell
M, Degenhardt L (2019) Canabinóides para o tratamento de transtornos
mentais e sintomas de transtornos mentais: uma revisão sistemática e
meta-análise. Lancet Psychiat 6(12):995–1010
Brander G, Isomura K, Chang Z, Kuja-Halkola R, Almqvist C, Larsson
H, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L (2019) Associação da
síndrome de Tourette e transtorno de tique crônico com distúrbios
metabólicos e cardiovasculares. JAMA Neurol 76(4):454–461
Carbon M, Kane JM, Leucht S, Correll CU (2018) Discinesia tardia
risco com antipsicóticos de primeira e segunda geração em ensaios
clínicos randomizados comparativos: uma meta-análise. Psiquiatria
Mundial 17(3):330–340
Cavanna AE, Nani A (2013) Drogas antiepilépticas e síndrome de Tourette
drome. Int Rev Neurobiol 112:373–389
Chen JJ, Ondo WG, Dashtipor K, Swope DM (2012) Tetrabenazina
para o tratamento de distúrbios do movimento hipercinético: uma
revisão da literatura. Clin Ther 34(7):1487–1504
Cheung MY, Shahed J, Jankovic J (2007) Malignant Tourette syn-
drome. Mov Disord 22(12):1743–1750
Coulombe MA, Elkaim LM, Alotaibi NM et al (2018) Cérebro profundo
estimulação para a síndrome de Gilles de la Tourette em crianças e
jovens: uma meta-análise com dados de participantes individuais. J
Neurosurg Pediatr 23(2):236–246
Curtis A, Clarke CE, Rickards HE (2009) Canabinóides para Tourette
síndrome. Cochrane Database Syst Rev 4:CD006565 Draper A,
Stephenson MC, Jackson GM, Pépés S, Morgan PS, Morris
PG, Jackson SR (2014) O aumento do GABA contribui para um melhor
controle sobre a excitabilidade motora na síndrome de Tourette. Curr
Biol 24(19):2343–2347
Du YS, Li HF, Vance A, Zhong YQ, Jiao FY, Wang HM, Wang MJ,
Su LY, Yu DL, Ma SW, Wu JB (2008) Ensaio clínico randomizado, duplo-
cego, multicêntrico, controlado por placebo, do adesivo adesivo de
clonidina para o tratamento de distúrbios de tiques. Aust NZJ Psychiatry
42(9):807–813
Gilbert DL, Budman CL, Singer HS, Kurlan R, Chipkin RE (2014) A
Antagonista do receptor D1, ecopipam, para tratamento de tiques na
síndrome de Tourette. Clin Neuropharmacol 37(1):26–30
Tratamento de tiques associados à síndrome de Tourette
Gilbert DL, Murphy TK, Jankovic J, Budman CL, Black KJ, Kurlan
RM, Coffman KA, McCracken JT, Juncos J, Grant JE, Chipkin RE (2018)
Ecopipam, um antagonista do receptor D1, para o tratamento da
síndrome de Tourette em crianças: um estudo cruzado randomizado e
controlado por placebo. Mov Disord 33(8):1272–1280
Godar SC, Mosher LJ, Strathman HJ et al (2016) O D1CT-7
modelo de camundongo da síndrome de Tourette exibe déficits de
gating sensório-motor em resposta ao confinamento espacial. Br J
Pharmacol 173(13):2111–2121
Hedderick EF, Morris CM, Singer HS (2009) Duplo-cego, cruzado
ver estudo de clonidina e levetiracetam na síndrome de Tourette.
Pediatr Neurol 40(6):420–425
Jankovic J (2015) Desenvolvimentos terapêuticos para tiques e mioclonias.
Mov Disord 30(11):1566–1573
Jankovic J (2016) Depletores de dopamina no tratamento de hiper-
distúrbios do movimento cinético. Expert Opin Pharmacother
17(18):2461–2470
Jankovic J (2018) Uma atualização sobre usos novos e exclusivos de botulínica
toxina em distúrbios do movimento. Toxicon 1(147):84–88 Jankovic
J, Jimenez-Shahed J, Brown LW (2010) A randomizado,
estudo duplo-cego, controlado por placebo de topiramato no
tratamento da síndrome de Tourette. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 81(1):70–73
Jankovic J, Jimenez-Shahed J, Budman C, Coffey B, Murphy T,
Shprecher D, Stamler D (2016) Deutetrabenazina em tiques
associados à síndrome de Tourette. Tremor Other Hyperkinet Mov
(NY) 7(6):422
Jiang M, van der Stelt M (2018) Criação de perfil de proteína baseada em atividades
ers candidato a droga seletiva ABX-1431, um inibidor de monoacilglicerol
lipase, para controlar o metabolismo lipídico em distúrbios neurológicos. J
Med Chem 61(20):9059–9061
Kefalopoulou Z, Zrinzo L, Jahanshahi M et al (2015) Globo bilateral
estimulação pallidus para síndrome de Tourette grave: um estudo
duplo-cego randomizado cruzado. Lancet Neurol 14(6):595–605
Kenney C, Hunter C, Mejia N, Jankovic J (2007) Tetrabenazina no
tratamento da síndrome de Tourette. J Ped Neurol 5:9–13
Kim DD, Barr AM, Chung Y et al (2018) Associado a antipsicóticos
sintomas da síndrome de Tourette: uma revisão sistemática. Drogas CNS
32(10):917–938
Kluger B, Triolo P, Jones W, Jankovic J (2015) A terapêutica
potencial dos canabinóides para distúrbios do movimento. Mov Disord
30(3):313–327
Krack P, Volkmann J, Tinkhauser G, Deuschl G (2019) Cérebro profundo
estimulação em distúrbios do movimento: da cirurgia experimental à
terapia baseada em evidências. Mov Disord 34(12):1795–1810
Krauss JK, Jankovic J (1996) Graves tiques motores causando miopatia cervical
lopatia na síndrome de Tourette. Mov Disord 11(5):563–566 Kwak
CH, Hanna PA, Jankovic J (2000) Toxina botulínica no tratamento
mento de tiques. Arch Neurol 57(8):1190–1193
Kwak C, Dat Vuong K, Jankovic J (2003) Fenômenos sensoriais premonitórios
nonon na síndrome de Tourette. Mov Disord 18(12):1530–1533
Lerner A, Bagic A, Simmons JM et al (2012) Anormalidade generalizada
do sistema ácido γ-aminobutírico-érgico na síndrome de Tourette.
Cérebro 135 (Pt 6): 1926–1936
Lim K, Ver YM, Lee J (2017) Uma revisão sistemática da eficácia
de cannabis medicinal para distúrbios psiquiátricos, de movimento
e neurodegenerativos. Clin Psychopharmacol Neurosci 15(4):301–
312 Lotia M, Jankovic J (2016) Toxina Botulínica para o Tratamento de
Tremor e tiques. Semin Neurol 36(1):54–63
Marras C, Andrews D, Sime E, Lang AE (2001) Toxina botulínica para
tiques motores simples: ensaio clínico randomizado, duplo-cego e
controlado. Neurologia 56(5):605–610
Martinez-Ramirez D, Jimenez-Shahed J, Leckman JF et al (2018) Efi-
Cácia e segurança da estimulação cerebral profunda na síndrome de Tourette:
o banco de dados e registro público de estimulação cerebral profunda da
síndrome internacional de Tourette. JAMA Neurol 75(3):353–359
Mogwitz S, Buse J, Ehrlich S, Roessner V (2013) Farmacologia clínica
ogy de agentes moduladores da dopamina na síndrome de Tourette. Int
Rev Neurobiol 112:281–349
Müller-Vahl KR (2013) Tratamento da síndrome de Tourette com canabi-
noids. Behav Neurol 27(1):119–124
Müller-Vahl KR, Szejko N, Wilke F, Jakubovski E, Geworski L, Bengel
F, Berding G (2019) A ligação do transportador de serotonina é aumentada na
síndrome de Tourette com Transtorno Obsessivo Compulsivo. Representante
Científico 9(1):972
Murphy TK, Fernandez TV, Coffey BJ, Rahman O, Gavaletz A, Hanks
CE, Tillberg CS, Gomez LI, Sukhodolsky DG, Katsovich L, Scahill L (2017) A
guanfacina de liberação prolongada não mostra um grande efeito na
gravidade do tique em crianças com transtornos de tiques crônicos. J
Child Adolesc Psychopharmacol 27(9):762–770
Niemann N, Jankovic J (2018) Tratamento da discinesia tardia: um
visão geral geral com foco nos inibidores do transportador vesicular de
monoamina 2. Drogas 78(5):525–541
Pandey S, Dash D (2019) Progresso farmacológico e cirúrgico
tratamento da síndrome de Tourette e outros transtornos de tiques
crônicos. Neurologista 24(3):93–108
Pandey S, Srivanitchapoom P, Kirubakaran R, Berman BD (2018)
Toxina botulínica para tiques motores e fônicos na síndrome de Tourette.
Sistema de Banco de Dados Cochrane Rev 1:CD012285
Paschou P, Fernandez TV, Sharp F, Heiman GA, Hoekstra PJ (2013)
Suscetibilidade genética e neurotransmissores na síndrome de
Tourette. Int Rev Neurobiol 112:155–177
Peña MS, Yaltho TC, Jankovic J (2011) Discinesia tardia e outras
distúrbios do movimento secundários ao aripiprazol. Mov Disord
26(1):147–152
Porta M, Maggioni G, Ottaviani F, Schindler A (2004) Tratamento de
tiques fônicos em pacientes com síndrome de Tourette usando toxina
botulínica tipo A. Neurol Sci 24(6):420–423
Pringsheim T, Holler-Managan Y, Okun MS, Jankovic J, Piacentini J,
Cavanna AE, Martino D, Müller-Vahl K, Woods DW, Robinson M, Jarvie E,
Roessner V, Oskoui M (2019a) Resumo abrangente de revisão
sistemática: tratamento de tiques em pessoas com síndrome de
Tourette e transtornos de tiques crônicos. Neurology 92(19):907–915
Pringsheim T, Okun MS, Müller-Vahl K, Martino D, Jankovic J,
Cavanna AE, Woods DW, Robinson M, Jarvie E, Roessner V, Oskoui
M, Holler-Managan Y, Piacentini J (2019b) Resumo das
recomendações das diretrizes práticas: tratamento de tiques em
pessoas com síndrome de Tourette e transtornos de tiques
crônicos. Neurologia 92(19):896–906
Quezada J, Coffman KA (2018) Abordagens atuais e novos desenvolvimentos
no manejo farmacológico da síndrome de Tourette. Drogas
do SNC 32(1):33–45
Rizzo R, Pellico A, Silvestri PR et al (2018) Um estudo controlado randomizado
estudo comparando tratamentos comportamentais, educacionais e
farmacológicos em jovens com transtorno de tique crônico ou síndrome de
Tourette. Psiquiatria Frontal 9:100
Robertson MM, Eapen V, Singer HS, Martino D, Scharf JM, Paschou
P, Roessner V, Woods DW, Hariz M, Mathews CA, Črnčec R, Leckman
JF (2017) Síndrome de Gilles de la Tourette. Nat Rev Dis Prime
3:16097
Roessner V, Schoenefeld K, Buse J, Bender S, Ehrlich S, Münchau A
(2013) Tratamento farmacológico de transtornos de tiques e síndrome
de Tourette. Neurofarmacologia 68:143–149
Sahli ZT, Tarazi FI (2018) Pimavanserina: nova farmacoterapia
para a psicose da doença de Parkinson. Expert Opin Drug Descoberta
13:103–110
Sallee F, Kohegyi E, Zhao J, McQuade R, Cox K, Sanchez R, van Beek
A, Nyilas M, Carson W, Kurlan R (2017) Ensaio randomizado, duplo-
cego, controlado por placebo demonstra a eficácia e segurança do
aripiprazol oral para o tratamento do transtorno de Tourette em
crianças e adolescentes. J Child Adolesc Psychopharmacol
27(9):771–781
13

Santangelo A, Bortolato M, Mosher LJ, Crescimanno G, Di Giovanni
G, Cassioli E, Ricca V, Casarrubea M (2018) Fragmentação
comportamental no modelo de camundongo D1CT-7 da síndrome de
Tourette. CNS Neurosci Ther 24(8):703–711
Schultz JL, Killoran A, Nopoulos PC, Chabal CC, Moser DJ, Kamholz
JA (2018) Avaliando depressão e tendências suicidas em usuários de
tetrabenazina com doença de Huntington. Neurology 91(3):e202–e207
Scott BL, Jankovic J, Donovan DT (1996) Injeção de toxina botulínica
na prega vocal no tratamento da coprolalia maligna associada à
síndrome de Tourette. Mov Disord 11(4):431–433 Thenganatt MA,
Jankovic J (2016) Avanços recentes na compreensão
ing e gestão da síndrome de Tourette. F1000Res.https://doi. org/
10.12688/f1000research.7424.1
Toren P, Weizman A, Ratner S, Cohen D, Laor N (2005) Ondansetron
tratamento no transtorno de Tourette: um estudo de 3 semanas,
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. J Clin Psychiatry 66(4):499–
503 Grupo de Estudo da Síndrome de Tourette (2002) Tratamento do TDAH em
crianças com tiques: um estudo controlado randomizado. Neurologia
58(4):527–536
Viswanathan A, Jimenez-Shahed J, Baizabal Carvallo JF, Jankovic J
(2012) Estimulação cerebral profunda para síndrome de Tourette:
seleção de alvo. Stereotact Funct Neurosurg 90(4):213–224
13
J. Jankovic
Weisman H, Qureshi IA, Leckman JF, Scahill L, Bloch MH (2013)
Revisão sistemática: tratamento farmacológico de transtornos de tiques
eficácia de agentes antipsicóticos e agonistas alfa-2 adrenérgicos.
Neurosci Biobehav Rev 37(6):1162–1171
Wijemanne S, Wu LJ, Jankovic J (2014) Eficácia e segurança a longo prazo
da flufenazina em pacientes com síndrome de Tourette. Mov Disord
29(1):126–130
Yang CS, Zhang LL, Zeng LN, Huang L, Liu YT (2013) Topiramato
para a síndrome de Tourette em crianças: uma meta-análise. Pediatr
Neurol 49(5):344–350
Yoo HK, Joung YS, Lee JS, Song DH, Lee YS, Kim JW, Kim BN,
Cho SC (2013) Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo de aripiprazol em crianças e adolescentes com
transtorno de Tourette. J Clin Psychiatry 74(8):e772–e780
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