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com

Neurotherapeutics (2020) 17:1681–1693

https://doi.org/10.1007/s13311-020-00914-6

ANÁLISE

Manejo atual de tiques e síndrome de Tourette: tratamentos

comportamentais, farmacológicos e cirúrgicos

André Billnitzer1&Joseph Jankovic1

Publicado online: 27 de agosto de 2020

# Sociedade Americana de Neuroterapia Experimental, Inc. 2020

Abstrato
A síndrome de Tourette é um distúrbio neurocomportamental heterogêneo que se manifesta por tiques motores e fônicos com início na infância, muitas vezes acompanhados por uma variedade de comorbidades comportamentais, incluindo déficit de atenção e

transtorno obsessivo-compulsivo. O tratamento deve ser adaptado às necessidades e objetivos de cada paciente e de suas famílias. Todos os pacientes devem receber educação sobre a condição e, se possível, realizar terapia comportamental direcionada a tiques

e/ou comorbidades. Terapias farmacológicas, como agonistas alfa, topiramato e inibidores do transporte vesicular de monoamina tipo 2, são geralmente usadas como terapias de primeira linha em pacientes com tiques incômodos que não são controlados por

terapia comportamental ou quando esta última não está disponível ou acessível. Injeções de toxina botulínica podem ser usadas em pacientes com tiques focais incômodos. A terapia de segunda linha inclui antipsicóticos, como flufenazina, aripiprazol, risperidona

e ziprasidona. Esses medicamentos são geralmente eficazes, mas acarretam o risco de síndrome metabólica, discinesia tardia e outros efeitos colaterais. Muito mais pesquisas são necessárias antes que novas terapias, como produtos derivados de cannabis ou

estimulação magnética transcraniana, possam ser recomendadas. Há promessas em ensaios clínicos em andamento com o antagonista do receptor D1 ecopipam e outras terapêuticas experimentais. Pacientes com tiques refratários aos tratamentos

convencionais podem ser candidatos à estimulação cerebral profunda, mas mais estudos são necessários para determinar a seleção ideal do alvo. Esses medicamentos são geralmente eficazes, mas acarretam o risco de síndrome metabólica, discinesia tardia e

outros efeitos colaterais. Muito mais pesquisas são necessárias antes que novas terapias, como produtos derivados de cannabis ou estimulação magnética transcraniana, possam ser recomendadas. Há promessas em ensaios clínicos em andamento com o

antagonista do receptor D1 ecopipam e outras terapêuticas experimentais. Pacientes com tiques refratários aos tratamentos convencionais podem ser candidatos à estimulação cerebral profunda, mas mais estudos são necessários para determinar a seleção ideal

do alvo. Esses medicamentos são geralmente eficazes, mas acarretam o risco de síndrome metabólica, discinesia tardia e outros efeitos colaterais. Muito mais pesquisas são necessárias antes que novas terapias, como produtos derivados de cannabis ou

estimulação magnética transcraniana, possam ser recomendadas. Há promessas em ensaios clínicos em andamento com o antagonista do receptor D1 ecopipam e outras terapêuticas experimentais. Pacientes com tiques refratários aos tratamentos

convencionais podem ser candidatos à estimulação cerebral profunda, mas mais estudos são necessários para determinar a seleção ideal do alvo. Há promessas em ensaios clínicos em andamento com o antagonista do receptor D1 ecopipam e outras

terapêuticas experimentais. Pacientes com tiques refratários aos tratamentos convencionais podem ser candidatos à estimulação cerebral profunda, mas mais estudos são necessários para determinar a seleção ideal do alvo. Há promessas em ensaios clínicos em

andamento com o antagonista do receptor D1 ecopipam e outras terapêuticas experimentais. Pacientes com tiques refratários aos tratamentos convencionais podem ser candidatos à estimulação cerebral profunda, mas mais estudos são necessários para determinar a seleção ideal do alvo

Palavras-chaveSíndrome de Tourette (ST). tiques . Estimulação cerebral profunda (DBS). Inibidor do transporte vesicular de monoaminas (VMAT2).
Terapia comportamental abrangente em tiques (CBIT)

Introdução as comorbidades podem levar a um prejuízo acentuado nas interações

familiares e sociais e no desempenho escolar e profissional, e muitas vezes
A síndrome de Tourette (ST) é um distúrbio do neurodesenvolvimento impactam seriamente a qualidade de vida dos pacientes. As estratégias de
definido pelaManual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais tratamento devem ser individualizadas e adaptadas às necessidades
(DSM-5)pela presença de tiques motores e fônicos antes dos 18 anos e específicas do paciente e devem ser acompanhadas de educação para
persistindo por um período superior a 12 meses sem uma causa melhorar a compreensão da ST e dos objetivos e expectativas específicos do
secundária [1]. É mais comum em homens em comparação com paciente (Fig.1) [3].
mulheres (3:1), com uma prevalência relatada variando entre 0,3 e 1% [2
]. A ST é frequentemente acompanhada por uma variedade de
comorbidades comportamentais, como transtorno obsessivo-
Tratamentos não farmacológicos
compulsivo (TOC) ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade
(TDAH). Os tiques e o comportamento
Educação e Aconselhamento do Paciente

Todos os pacientes recém-diagnosticados e suas famílias devem

* Joseph Jankovic primeiro ser educados sobre a ST e receber recursos informativos
josephj@bcm.edu ;https://www.jankovic.org
confiáveis (por exemplo, a Tourette Association of America;https://
1 tourette.org/) para facilitar a melhor compreensão da condição. Os
Centro de Doença de Parkinson e Clínica de Distúrbios do
Movimento, Departamento de Neurologia, Baylor College of tópicos a serem discutidos devem incluir a origem neurológica
Medicine, 7200 Cambridge, Suite 9A, Houston, TX 77030-4202, EUA (cérebro) e não a psicológica da
1682
Figura 1Algoritmo de tratamento
sugerido para o manejo de tiques
associados à síndrome de Tourette
tiques, o aumento e diminuição da natureza dos sintomas, a história
natural da progressão, o potencial de remissão após os 18 anos e as
várias opções terapêuticas comportamentais, médicas e cirúrgicas. A
história natural da ST é bastante variável, mas geralmente a gravidade
dos tiques tende a atingir o pico pouco antes da puberdade (ou seja,
entre 10 e 12 anos de idade) e diminuir após a adolescência. Como tal, a
observação atenta ou a terapia comportamental podem ser
consideradas alternativas aceitáveis aos medicamentos,
particularmente em casos leves e precoces.4].
Como a terapia deve ser individualizada, a discussão deve se concentrar
nos sintomas específicos que são mais problemáticos para o paciente em
particular. Embora os tiques sejam frequentemente a característica de
apresentação da ST, é importante reconhecer e destacar o amplo espectro de
tiques motores e fônicos, do simples ao complexo, e a ampla variedade de
comorbidades. Por exemplo, alguns tiques motores complexos podem ser
acompanhados por comportamentos autolesivos, observados em pelo menos
um terço de todos os pacientes com ST, particularmente no contexto de TOC
subjacente.5].
Além disso, tiques fônicos e motores complexos podem ser
caracterizados por expressões inapropriadas ou obscenas (coprolalia) ou
gestos (copropraxia). Embora o coprofenômeno seja relativamente
incomum, ocorrendo em menos de 20% de todos os pacientes com ST,
Billnitzer e Jankovic
esta característica do TS poderia ter sério impacto nas interações sociais,
desempenho no trabalho e atividades acadêmicas. Encorajar pacientes e
famílias a discutir possíveis intervenções comportamentais e
educacionais com professores e administradores escolares pode ser
benéfico [6]. As acomodações oferecidas pela seção 504 da Lei de
Reabilitação dos EUA de 1973 devem ajudar os alunos a atingir todo o
seu potencial acadêmico. Estes incluem, mas não estão limitados a
assentos preferenciais; tempo estendido em testes e tarefas; lição de
casa reduzida ou trabalho de classe; auxílios verbais, visuais ou
tecnológicos; livros didáticos modificados ou materiais de áudio e vídeo;
apoio à gestão do comportamento; horários de aulas ou notas
ajustadas; testes verbais; e visitas de enfermagem pré-aprovadas.
Materiais educacionais para alunos, pais e professores, como os
fornecidos pela Tourette Association of America, devem ser
disponibilizados desde o início, pois podem levar a impactos e
atitudes mais positivas entre pacientes, colegas e professores em
relação à ST [4]. Uma meta-análise de 22 estudos que avaliou o
impacto do fornecimento de informações e programas
educacionais sobre ST e TDAH para pacientes, colegas e educadores
descobriu que o fornecimento de materiais educacionais pode
melhorar o conhecimento e as atitudes em relação à ST em adultos
e crianças [7].
Manejo atual de tiques e síndrome de Tourette: tratamentos comportamentais, farmacológicos e cirúrgicos
Intervenção Comportamental Abrangente para Tiques
Intervenção comportamental abrangente para tiques (CBIT) é um programa
que consiste em treinamento de reversão de hábito, treinamento de
relaxamento e intervenções funcionais projetadas para lidar com situações
que podem piorar os tiques. Trata-se de treinar os pacientes para realizar um
comportamento competitivo para evitar um tique sempre que sentirem uma
sensação premonitória.8]. O impulso premonitório, um fenômeno sensorial
experimentado pela maioria dos pacientes com ST pouco antes da execução
de tiques motores e fônicos, foi recentemente associado à disfunção da
ínsula, particularmente da região ântero-dorsal.9]. Aspectos sensoriais dos
distúrbios do movimento, como o fenômeno sensorial premonitório na ST,
têm sido cada vez mais reconhecidos nos últimos anos.10].
O CBIT recebeu uma recomendação de “alta confiança” nas diretrizes
de prática clínica emitidas pela Academia Americana de Neurologia
(AAN) (Tabela1) [4]. Um ensaio recrutou 126 crianças (de 9 a 17 anos)
para participar do CBIT ou de aconselhamento de apoio em 8 sessões
durante 10 semanas [11]. Comparado ao aconselhamento de suporte, o
grupo CBIT mostrou melhora significativa nos escores de tiques com
redução de 4,1 pontos, intervalo de confiança de 95% (IC) 2,0, 6,2,
conforme classificado pela Yale Global Tic Severity Scale Total Tic Score
(YGTSS-TTS) (intervalo 0-50). Melhoria comparável foi observada em um
estudo envolvendo uma população mais velha.12]. Neste estudo, 122
pacientes, com idades entre 16 e 69 anos, foram randomizados para 8
sessões de CBIT ou 8 sessões de tratamento de suporte durante 6
semanas. O CBIT foi associado a uma maior diminuição no YGTSS-TTS
(de 24 ± 6,47 para 17,8 ± 7,32) em comparação com os controles (de 21,8
± 6,95 para 19,3 ± 7,40) com 38% dos pacientes no grupo de tratamento
relatando
tabela 1Tratamentos atualmente disponíveis na síndrome de Tourette
Tratamento AAN Efeitos colaterais potenciais
recomendação
(nível de
evidência) [4]
CBIT B Nenhum
Agonista alfa B Sedação, bradicardia
topiramato B Problemas cognitivos de linguagem, sonolência, peso
perda, nefrolitíase
Antipsicóticos C Ganho de peso, efeitos colaterais extrapiramidais, retardo
discinesia, prolongamento do intervalo QTC
VMAT2 – Sonolência, depressão, parkinsonismo
inibidores
BoNT C Fraqueza temporária, hipofonia no local da
injeção
à base de maconha C Tonturas, boca seca, fadiga, condução prejudicada
medicamentos habilidade
DBS B Infecção/remoção de hardware, agravamento de
condições psiquiátricas
CBIT= intervenção comportamental abrangente em tiques; VMAT2 = transportador vesicular de monamina 2; BoNT = neurotoxina botulínica; DBS = estimulação cerebral
profunda
1683
muita melhora em seus sintomas em comparação com 6,4% no grupo
de controle. Em ambos os estudos, os benefícios do CBIT foram
mantidos em 6 meses. Uma meta-análise de CBIT envolvendo 8 ensaios
clínicos randomizados envolvendo 438 pacientes descobriu que o efeito
do tratamento para CBIT (diferença média padronizada (SMD) = 0,67; IC
95% 0,22, 1,12) foi comparável ao efeito do tratamento observado em
ensaios controlados randomizados de drogas antipsicóticas para o
tratamento de tiques [13]. Um tamanho de efeito maior foi observado
com participantes mais velhos, em participantes que tiveram mais
contato terapêutico e em participantes que não tinham TDAH
comórbido.
Devido à natureza da terapia, as barreiras potenciais ao CBIT
incluem a falta de profissionais treinados, pouca ou nenhuma
cobertura de seguro e demandas de tempo e adesão da família e
dos pacientes para aderir à terapia. Outros fatores que podem
influenciar a resposta à terapia incluem a idade e a automotivação
dos pacientes.3,8]. Como o tamanho do efeito do tratamento com
CBIT é semelhante ao da maioria dos medicamentos, ele é
recomendado como terapia de primeira linha para os pacientes que
têm acesso a essa forma de terapia, que infelizmente é uma
minoria daqueles que poderiam se beneficiar [3,4,8]. Há um ensaio
clínico em andamento intitulado “CBIT baseado na Internet para
crianças com tiques crônicos” (Clinical Trials ID NCT04087616)
destinado a avaliar a eficácia do CBIT quando fornecido pela
Internet em esforços para expandir o acesso [14].
Tratamentos farmacológicos para tiques
Nos casos em que o CBIT não é viável ou prontamente acessível, ou
de benefício limitado, ou o paciente é incapaz de cooperar
Considerações Especiais
Depende da motivação do paciente
Pode ser mais eficaz com TDAH comórbido, requer
redução gradual para evitar hipertensão rebote
–
Requer monitoramento cardíaco, requer redução gradual para evitar
discinesia de abstinência, síndrome tardia
Muitas vezes caro e não coberto pelo seguro, não carregue um
risco de discinesia tardia
Útil para tiques focais incômodos ou tiques fônicos
Não recomendado para crianças. Uso adulto apenas e onde
a legislação permite
Para casos refratários, todos os pacientes devem ser triados por um
conselho multidisciplinar antes da implantação
1684 Billnitzer e Jankovic

mesa 2 Terapêutica Experimental na Síndrome de Tourette

Aula Intervenção ID da avaliação Projeto de trilha Estágio Grupo de idade Tratamento Resultado primário
(anos) período

2ª geração Aripiprazol NCT03661983 Placebo randomizado 3b/4 6-17 12 semanas YGTSS-TTS

anti-psicótico controlada
Anti-serotoninérgico ondansetron NCT03239210 Placebo randomizado 4 18-60 4 semanas fenômenos sensoriais
controlada escala de gravidade

receptor D1 Ecopipam NCT04007991 Placebo randomizado 2b 6-17 12 semanas YGTSS-TTS

antagonista controlada
receptor D1 Ecopipam NCT04114539 Extensão de etiqueta aberta 2b 6-18 12 meses Incidência de EA
antagonista
canabinóide THC, CDB NCT03247244 controlado por placebo 2 18-65 – Corrida modificada
estudo cruzado baseado em vídeo

Escala de classificação de tiques

canabinóide Nabiximols NCT03087201 Placebo randomizado 3 > 18 13 semanas YGTSS-TTS

controlada
DBS estimulação talâmica NCT01817517 rótulo aberto N/D > 15 1 ano YGTSS
DBS estimulação CMT NCT02056873 rótulo aberto N/D > 21 24 meses YGTSS-TTS
tDCS Corrente direta NCT03401996 Placebo randomizado N/D > 16 1 semana YGTSS-TTS
estimulação da SMA controlada
rTMS rTMS do SMA NCT04128397 rótulo aberto N/D 6-65 5 dias YGTSS
rTMS rTMS do SMA NCT03844919 Placebo randomizado N/D 6-18 7 semanas YGTSS
controlada
rTMS rTMS do SMA NCT03642951 Placebo randomizado N/D 8-20 2 meses YGTSS
controlada

THC = tetrahidrocanabinol; CBD = canabidiol; YGTSS = Escala Global de Gravidade de Tiques de Yale; DBS = estimulação cerebral profunda; CMT = tálamo centromedial; tDCS =
estimulação transcraniana por corrente contínua; rTMS = estimulação magnética transcraniana repetitiva; SMA = área motora suplementar

com terapia (isto é, muito jovem), a terapia farmacológica é a
próxima opção. Há uma notável escassez de ensaios clínicos bem
planejados e controlados que forneçam evidências que apoiem o
tratamento farmacológico para tiques. De fato, existem apenas três
revisões Cochrane de ensaios avaliando três farmacoterapias
separadas, pimozida, cannabis e toxina onabotulínica, para as quais
nenhuma conclusão firme pode ser tirada em relação às
recomendações de tratamento [15–17]. Como tal, as diretrizes para
o tratamento farmacológico de tiques, como as recentemente
fornecidas pela AAN, são baseadas no consenso de especialistas
sobre o início da terapia farmacológica [4]. O início dos tratamentos
farmacológicos deve incluir a discussão dos potenciais riscos e
benefícios com os pacientes e seus familiares e deve estar alinhado
com seus objetivos coletivos.
Alfa-2 Agonistas
Vários estudos mostraram que os agonistas alfa-2, clonidina e
guanfacina, foram eficazes no tratamento da ST, principalmente em
crianças.18–23]. Devido ao seu perfil de segurança relativamente bom,
esses medicamentos, geralmente prescritos por pediatras ou psiquiatras
infantis, costumam ser usados como terapia de primeira linha em
pacientes com tiques relativamente leves. Também os usamos em
pacientes com TDAH leve ou transtorno do controle dos impulsos.
A clonidina demonstrou eficácia em vários estudos randomizados de controle
com placebo. Em um estudo multicêntrico de 16 semanas, randomizado,
ensaio duplo-cego, controlado por placebo (RDBPCT) de 136 crianças
com TDAH e transtorno de tique crônico, os pacientes foram
randomizados para receber clonidina sozinha, metilfenidato sozinho,
clonidina mais metilfenidato ou placebo [21]. A mudança no YGTSS
(intervalo de 0-100) foi o desfecho primário para tiques. Todos os grupos
de tratamento foram superiores quando comparados ao placebo na
redução da gravidade dos tiques com o grupo de tratamento com
clonidina mais metilfenidato (redução de 11,2; 98,3% CI − 0,1, 22,5) e o
grupo de tratamento com clonidina isolada (redução de 10,9; 98,3% CI
2,1, 19.7) mostrando a maior melhoria. Além disso, o estudo não
forneceu evidências de que o metilfenidato piorou os tiques, apesar da
observação comum de que os estimulantes do sistema nervoso central
(SNC) desencadeiam ou exacerbam os tiques. A eficácia da clonidina na
redução de tiques foi ainda apoiada por outro RDBPCT envolvendo 437
pacientes com tiques ou TS [23]. Os pacientes que foram randomizados
para receber um adesivo transdérmico de clonidina mostraram uma
redução significativa nos tiques medidos pelo YGTSS quando
comparados ao placebo (redução de 11,53 ± 8,22vs10,72 ± 7,50).
A guanfacina demonstrou ser eficaz na redução de tiques em um
pequeno estudo aberto de 10 pacientes com ST com TDAH. A duração
do seguimento variou de 4 a 20 semanas. No final do estudo, houve uma
diminuição de 37,6% na pontuação média de tiques fônicos YGTSS
(intervalo de 0-25) (redução média de 7,8 ± 4,6) [19]. Em um RDBPCT, 34
pacientes (idade média de 10,4 anos) com tiques e TDAH comórbido
foram designados para receber guanfacina ou
Manejo atual de tiques e síndrome de Tourette: tratamentos comportamentais, farmacológicos e cirúrgicos
placebo por 8 semanas [18]. No final do estudo, a gravidade dos
tiques, medida pelo YGTSS-TTS, diminuiu 31% no grupo de
tratamento em comparação com o grupo placebo, que não
apresentou melhora. Outro RDBPCT, no entanto, falhou em mostrar
eficácia semelhante [22]. Neste estudo, 34 pacientes com
transtorno de tique crônico (idade de 6 a 17 anos) foram
designados para receber guanfacina de liberação prolongada ou
placebo por 8 semanas. Nenhuma diferença significativa foi
observada no YGTSS entre os grupos no final do estudo.
Com base nos dados publicados existentes, parece que os
agonistas alfa são mais eficazes em pacientes com ST com TDAH
comórbido, o que pode explicar os resultados do estudo negativo
acima. Em uma meta-análise de 4 ensaios de clonidina e 2 ensaios
de guanfacina, foi observado um benefício significativo na redução
de tiques (SMD = 0,31; IC 95% 0,15, 0,48;p <0,001 quando o agonista
alfa-2 foi comparado ao placebo) [24]. Um efeito maior foi
observado em ensaios que incluíram indivíduos com tiques e TDAH
(SMD = 0,68; IC 95% 0,36, 1,01) do que em ensaios que excluíram
indivíduos com TDAH (SMD = 0,15; IC 95% - 0,06, 0,36). Quando
esses dados foram posteriormente estratificados na análise de
subgrupo, a presença de TDAH comórbido levou a um maior efeito
do agonista alfa-2 na redução de tiques (α = 0,0053; IC 95% 0,0015,
0,0091). Nem a clonidina nem a guanfacina foram superiores uma à
outra na redução dos tiques; no entanto, a guanfacina parece ser
melhor tolerada e causa menos sedação do que a clonidina [25].
Os efeitos colaterais mais comuns dos agonistas alfa-2 incluem
sedação e sonolência.3]. Outros efeitos colaterais potenciais
incluem dor de cabeça, boca seca, irritabilidade, bradicardia e
hipotensão, bem como QTC prolongado, particularmente com o
uso de guanfacina XR [3,4].
topiramato
Houve vários estudos que descobriram que o topiramato é uma
opção de tratamento viável para tiques na ST.26,27]. Em um piloto
de RDBPCT, 29 pacientes com ST, com idades entre 7 e 65 anos,
foram randomizados para receber topiramato ou placebo por 10
semanas.27]. Em comparação com o grupo placebo, houve uma
redução significativa do YGTSS-TTS em 14,29 ± 10,47 pontos desde
a linha de base, em comparação com uma melhora de apenas 5,0 ±
9,88 pontos no grupo placebo. Além disso, os pacientes do grupo
topiramato apresentaram melhora no desejo premonitório, mas
esse efeito não foi quantificado.
Uma meta-análise avaliando 14 estudos envolvendo 1.003 pacientes, com
idades entre 7 e 17 anos, avaliou o uso de topiramato para tratamento de
tiques em comparação com o tratamento convencional.28]. Todos os ensaios
incluíram um comparador de drogas; 12 usaram haloperidol e 2 usaram
tiaprida como comparadores. Em 3 ensaios que usaram o YGTSS como
medida de resultado, houve uma melhora significativa dos tiques (redução
média de 7,74 pontos no escore total do YGTSS; IC 95% 10,49, 4,99)
favorecendo o topiramato em comparação com um grupo controle. No
restante dos estudos, não houve superioridade
1685
foi observada ao comparar topiramato com haloperidol ou
tiaprida [28].
O topiramato é atualmente recomendado para uso em casos
relativamente leves de ST ou quando outra terapia não pode ser
tolerada. A dose típica é de 25 a 150 mg por dia. Os efeitos colaterais
incluem problemas cognitivos e de linguagem, perda de peso, cálculos
renais e sonolência.4].
Antipsicóticos
O uso de medicamentos antipsicóticos, que atuam principalmente
bloqueando os receptores de dopamina, para o tratamento de tiques
remonta ao final dos anos 1960, quando o haloperidol foi aprovado pela
Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de ST.8].
Depois do haloperidol, a pimozida foi o segundo antipsicótico aprovado
pela FDA para o tratamento da ST e, em 2014, a FDA aprovou o
aripiprazol como terceiro medicamento para a ST. Vários estudos
avaliaram antipsicóticos de segunda e terceira geração, como
ziprasidona, risperidona e aripiprazol, e descobriram que são eficazes na
redução da frequência e intensidade dos tiques quando comparados ao
placebo.29–33].
O aripiprazol foi aprovado pela FDA para o tratamento de TS
após um RDBPCT de 2013 envolvendo 61 indivíduos (idades 6-18) [
30]. Os pacientes no grupo de tratamento tiveram uma redução no
YGTSS-TTS de 15,0 ± 8,4 em comparação com uma redução de 9,6 ±
8,8 no grupo placebo. Em 2017, Sallee et al. relataram os resultados
da fase 3 RDBPCT de aripiprazol envolvendo 133 pacientes com ST [
31]. Na semana 8 do estudo, a diferença de tratamento em YGTSS-
TTSvsplacebo foi - 6,3 (IC 95% 10,2, - 2,3) no grupo de dose baixa
(5-10 mg/dia) e - 9,9 (IC 95% 13,8, - 5,9) no grupo de dose alta (10-20
mg /dia). Os eventos adversos mais comuns foram sedação e
fadiga. Embora nenhuma discinesia tardia tenha sido relatada
nesses ensaios, agora é bem reconhecido que os pacientes tratados
com aripiprazol e outros antipsicóticos, com possível exceção da
clozapina, podem desenvolver discinesia tardia como resultado de
sua ação bloqueadora do receptor de dopamina.34].
A risperidona, embora não aprovada pela FDA, também se mostrou
eficaz no tratamento de tiques. Em um RDBPCT, 48 pacientes
adolescentes e adultos com ST foram randomizados para risperidona ou
placebo por 8 semanas [32]. Ao final do estudo, 60,8% dos pacientes no
grupo de tratamento apresentaram melhora de pelo menos um ponto
na Classificação Global de Gravidade da Escala de Gravidade da
Síndrome de Tourette, em comparação com 26,1% no grupo placebo,
favorecendo significativamente a risperidona. Em outro RDBPCT, 34
pacientes com ST (idade 6-62 anos) foram randomizados para
risperidona ou placebo por 8 semanas [33]. No final deste estudo, houve
uma redução média de 36% no YGTSS-TTS no grupo de tratamento
(alteração média de 26,0 ± 5,06 para 17,6 ± 4,75) em comparação com
uma redução de 7% no grupo placebo (alteração média de 27 0,4 ± 8,51
a 25,4 ± 8,75). Notavelmente, um aumento médio no peso corporal de
2,8 kg foi observado no grupo da risperidona. Em um teste aberto de 6
semanas, 14
1686
Pacientes com TS (idade 7-14 anos) receberam ziprasidona com
uma redução de 30% em YGTSS-TTS até o final do estudo (alteração
média de 31,92 ± 7,32 para 22,50 ± 9,37) [35]. Os efeitos colaterais
incluíram sonolência, sedação e ganho de peso médio de 4,1 kg.
Uma meta-análise de 10 estudos avaliou o uso de
medicamentos antipsicóticos para o tratamento de tiques na
ST.24]. Os ensaios compararam haloperidol, pimozida,
risperidona e ziprasidona com placebo. A meta-análise
demonstrou que houve um efeito de tratamento médio a
grande do agente antipsicótico melhorando os sintomas de
tique quando comparado ao placebo (SMD = 0,58; IC 95% 0,36,
0,80). Uma análise de estratificação comparando a eficácia
entre agentes antipsicóticos não encontrou diferenças
significativas entre os vários antipsicóticos.
Antes do advento da classe de drogas que agem como depletores de
dopamina por inibição do transporte pré-sináptico da membrana
vesicular tipo 2 (VMAT2) (discutido abaixo), usamos a flufenazina como a
principal droga bloqueadora do receptor de dopamina no tratamento da
ST [36]. Em uma revisão retrospectiva de prontuários, 268 pacientes com
ST (4-70 anos de idade) receberam flufenazina para controle de seus
tiques; 211 (80,5%) relataram melhora moderada a acentuada em seus
sintomas com base em uma escala de classificação de 5 pontos
comparando a redução dos tiques com a visita inicial (1 = redução
acentuada, 5 = piora dos tiques). Os efeitos colaterais mais comuns
foram sonolência ou fadiga. Embora nenhum caso de discinesia tardia
tenha sido observado neste estudo (duração média do tratamento de
2,6 ± 3,2 anos), a flufenazina, como outros antipsicóticos, pode causar
essa complicação iatrogênica.
Além da discinesia tardia, existem muitos outros riscos
associados à prescrição de medicamentos antipsicóticos, incluindo
ganho de peso e síndrome metabólica, aumento da prolactina e
prolongamento do intervalo QTC.4]. Em um estudo retrospectivo
que avaliou irmãos com ST discordante ou transtorno de tique
crônico, 7.804 pacientes apresentaram maior risco de distúrbios
metabólicos ou cardiovasculares em comparação com irmãos
controles (taxa de risco 1,37; IC 95% 1,24, 1,51) e a população em
geral ( HR 1,99; IC 95% 1,90, 2,09) [37]. Embora isso aparentemente
não esteja relacionado ao uso prolongado (> 1 ano) de
antipsicóticos, é importante ter em mente que esses medicamentos
podem causar ganho de peso e síndrome metabólica.
Se os antipsicóticos forem ineficazes ou associados a efeitos
adversos, eles devem ser descontinuados gradualmente para evitar
a abstinência e a discinesia tardia.4,38,39]. Dado o risco associado
de síndrome metabólica e discinesia tardia, e a necessidade de
monitoramento cardíaco periódico, os agentes antipsicóticos
devem ser considerados terapia de segunda linha após a falha dos
agentes de primeira linha (Fig.1).
Inibidores VMAT2
Os inibidores de VMAT2 bloqueiam o transportador vesicular de monoamina
tipo 2, que normalmente é necessário para empacotar monoaminas,
Billnitzer e Jankovic
como a dopamina, em vesículas pré-sinápticas para liberação na fenda
sináptica [40]. O resultado dos inibidores de VMAT2 é a depleção de
dopamina estriatal pré-sináptica e uma redução da liberação de
dopamina. Medicamentos nesta classe incluem tetrabenazina,
deutetrabenazina e valbenazina. A deutetrabenazina foi aprovada pelo
FDA para tratar a coreia de Huntington e a discinesia tardia, e a
valbenazina foi aprovada para tratar a discinesia tardia. No entanto, os
inibidores de VMAT2 também foram usados com sucesso off-label para
o tratamento de uma ampla variedade de distúrbios do movimento
hipercinético, incluindo tiques.40,41].
Em um estudo piloto aberto de 23 pacientes (idade 12-18 anos) com
ST, até 36 mg por dia de deutetrabenazina (dose média diária de 32,1
mg) foi administrado durante um período de 8 semanas [42]. Após o
tratamento, os pacientes tiveram uma redução de 37% na gravidade dos
tiques medida pelo YGTSS-TTS (redução de 11,6 ± 8,2). Em uma revisão
retrospectiva de prontuários, 77 pacientes com ST (idade média de 77
anos) receberam prescrição de tetrabenazina off label para tratamento [
43]. Entre aqueles que receberam a medicação, 80% relataram melhora
em seus sintomas medidos por uma escala de classificação de 5 pontos
(1 = redução acentuada, 5 = piora dos tiques). Em outra revisão
retrospectiva de prontuários de 135 pacientes, 67 dos quais com ST,
tratados com tetrabenazina, deutetrabenazina ou valbenazina para
tiques, quando questionados sobre a gravidade dos sintomas antes e
após o tratamento, a maioria dos entrevistados relatou melhora medida
por uma escala de 4 pontos Escala Likert (1 = normal ou levemente
doente, 4 = gravemente doente) [41].
Apesar da melhora observada em estudos abertos e na
experiência do “mundo real”, 2 RDBPCTs recentes, 30.046 ARTISTS 1
(titulação de dose flexível) e 30.060 ARTISTS 2 (dose fixa) foram
negativos [44]. No estudo ARTIST 1, 119 pacientes foram inscritos e,
após a titulação da dose inicial, foram acompanhados por um total
de 12 semanas, enquanto no estudo ARTIST 2, 158 pacientes foram
incluídos em um projeto de dose fixa e acompanhados por 8
semanas. Embora a redução no YGTSS-TTS e nas análises de
resposta tenham favorecido a deutetrabenazina em relação ao
placebo, o endpoint primário não foi alcançado em nenhum dos
estudos. Embora os relatórios completos ainda não tenham sido
publicados, infelizmente isso é paralelo aos achados de estudos
semelhantes, ainda não publicados, com valbenazina em
populações pediátricas e adultas com ST. Existem muitas
explicações possíveis para os resultados inesperados, incluindo
dificuldades na avaliação de um distúrbio altamente variável e
dosagem subterapêutica. A última explicação é suportada pela
observação de uma frequência muito baixa de efeitos adversos,
Os efeitos colaterais dos inibidores de VMAT2, observados em
estudos observacionais de longo prazo e na experiência do mundo real,
incluem sintomas depressivos, acatisia, ganho de peso, insônia e
parkinsonismo [41]. No entanto, ao contrário dos antagonistas dos
receptores D2, os inibidores VMAT2 não apresentam risco de
desenvolver discinesia tardia.40]. Há também evidências de que eles
causam menos ganho de peso, especialmente na população pediátrica,
do que a terapia antipsicótica.45].
Manejo atual de tiques e síndrome de Tourette: tratamentos comportamentais, farmacológicos e cirúrgicos
O uso off-label de inibidores de VMAT2 em TS e outros distúrbios
do movimento hipercinético está associado a muitos obstáculos
para prescritores e pacientes que limitam a potencial utilização
generalizada dos medicamentos. Tais barreiras incluem alto custo
direto do bolso, negações de seguro, apelações demoradas e a
necessidade de testes de medicamentos mais antigos que podem
ser menos eficazes ou apresentar mais efeitos colaterais antes que
o inibidor de VMAT2 seja aprovado [41]. Dada a eficácia observada
por muitos médicos em todo o mundo em um grande número de
pacientes com ST, boa tolerabilidade, perfil mínimo de efeitos
colaterais e baixo ou nenhum risco de discinesia tardia, os
inibidores de VMAT2 devem ser considerados terapia alternativa
viável aos medicamentos antipsicóticos como primeira linha terapia
em pacientes com tiques problemáticos, embora, dados os recentes
ensaios negativos, a aprovação do FDA em um futuro próximo seja
improvável.
Terapias novas e emergentes
Antagonista do Receptor D1
Embora todas as drogas bloqueadoras dos receptores de dopamina
disponíveis atuem principalmente antagonizando os receptores D2,
existe a possibilidade de que a inibição dos receptores D1 também
possa ter efeitos benéficos. O antagonista do receptor D1,
ecopipam, foi inicialmente desenvolvido na década de 1980 como
uma potencial terapia antipsicótica, mas falhou em ensaios para
esquizofrenia.46,47]. No entanto, mostrou-se promissor no
tratamento de tiques. Em um estudo aberto, 18 adultos (idade
média de 36,2 anos) receberam 100 mg de ecopipam por 8
semanas.48]. Ao final do estudo, houve uma redução significativa
no YGTSS-TTS quando comparado à linha de base (de 30,6 ± 8,8
para 25,3 ± 9,2;p =0,0004). Houve também melhora do escore de
comprometimento do YGTSS (de 29,7 ± 10,9 para 22,8 ± 13,7;p =
0,04). Os eventos adversos mais comuns foram sedação e fadiga,
insônia, ansiedade, dor de cabeça e espasmos musculares.
Em uma fase 2b RDBPCT, 40 adolescentes (7-17 anos)
receberam ecopipam por 30 dias [49]. Quando comparado ao
placebo, o ecopipam foi associado a uma redução no YGTSS-
TTS de 3,2 pontos (95% CI 6,1 a 0,3), o que foi considerado
clinicamente significativo. Nenhum ganho de peso ou
distúrbios do movimento induzidos por drogas foram
observados, e a medicação foi bem tolerada. No RDBPCT atual,
maior, fase 2b, multicêntrico (D1AMOND), o ecopipam está
sendo avaliado quanto à eficácia e segurança em crianças e
adolescentes com ST (ID de Ensaios Clínicos NCT04007991)
(Tabela2) [50]. Se o ecopipam apresentar baixo risco de ganho
de peso ou síndrome metabólica e for bem tolerado, pode ser
considerado no futuro como uma terapia de primeira linha na
ST.
1687
Medicamentos à base de Cannabis
A terapia baseada em cannabis foi explorada no passado como uma
opção de tratamento potencial para ST. Em um RDBPCT de 12 pacientes
adultos com ST, os pacientes que receberam delta 9-tetrahidrocanabinol
relataram melhora significativa em seus tiques e comportamento
obsessivo-compulsivo 3 a 4 h após o tratamento quando comparados ao
placebo com base na lista de sintomas da síndrome de Tourette (- 14 ±
10,97 mudança de linha de base no grupo de tratamentovs −4,69 ± 6,69
no grupo placebo) [51]. Houve também uma tendência não significativa
de melhora nos tiques no grupo de tratamento, observada na escala de
gravidade da síndrome de Shapiro Tourette, na escala global da
síndrome de Tourette e no YGTSS. As concentrações séricas de
tetrahidrocanabinol (THC) também foram medidas durante o estudo e
correlacionadas com a melhora nos tiques medidos pelo examinador [51
]. Em um RDBPCT de acompanhamento durante 6 semanas, envolvendo
24 pacientes adicionais, houve novamente uma tendência de melhora
no grupo de tratamento com THC em comparação com o grupo placebo
no final do estudo, embora isso não tenha sido estatisticamente
significativo [52].
À medida que o cenário legislativo mudou, houve mais interesse
em explorar medicamentos à base de cannabis como uma terapia
potencial; no entanto, há uma escassez de estudos bem
desenhados e bem conduzidos. Em uma pesquisa transversal de 42
pacientes com ST que já estavam em tratamento com cannabis
medicinal, todos os pacientes entrevistados relataram alguma
melhora com tiques enquanto tomavam cannabis medicinal
quando questionados sobre a eficácia da cannabis medicinal no
tratamento de seus sintomas (resposta média = 3,85 ± 1,41 de uma
escala Likert de 5 pontos, 1 = piora dos sintomas, 5 = resposta
favorável) [53]. Os efeitos adversos levaram à interrupção do
tratamento em 10 pacientes, incluindo um paciente por causa de
um episódio de psicose. Outros pacientes que descontinuaram o
tratamento tiveram efeitos colaterais que incluíram alucinações (4
pacientes), irritabilidade e confusão (6 pacientes) e declínio
cognitivo subjetivo (7 pacientes).
Um recente RDBPCT de 12 semanas avaliando o uso de THX-10
(dronabinol, tetrahidrocanabinol, palmitoiletanolamida) em
pacientes adultos com ST aparentemente atingiu seu objetivo
primário e levou a uma melhora significativa nos sintomas, mas
mais informações são necessárias [54].
No cenário de interesses renovados, existem vários
RDBPCTs em andamento avaliando a cannabis e seus
derivados. O estudo CANNAbinoids in the Treatment of TICS
(CANNA-TICS) está avaliando o uso de nabiximols para tratar
transtornos de tiques crônicos (Clinical Trials ID NCT03087201) [
55]. O estudo Safety and Efficacy of Cannabis in Tourette
Syndrome está avaliando a cannabis medicinal em adultos com
ST (Clinical Trials ID NCT03247244) (Tabela2) [56].
O ABX-1431 é um inibidor de monoacilglicerol lipase que regula
as vias de sinalização endocanabinóides e eicosanóides.
Recentemente, demonstrou ser bem tolerado em estudos clínicos
de fase 1, e dados de um estudo exploratório de fase 1b sugerem
1688
que tem potencial para o tratamento de sintomas de ST em pacientes
adultos [57]. Atualmente, está passando por ensaios de fase 2 em TS (ID
de ensaio clínico NCT03625453) (Tabela2) [58].
Até o momento, há evidências limitadas de que o dronabinol reduz a
gravidade dos tiques quando comparado ao placebo. Não há evidências
suficientes sobre o uso de compostos à base de cannabis nabiximol,
nabilone e canabidiol para o tratamento de tiques. Os efeitos colaterais
mais comuns observados com esses medicamentos incluem boca seca,
tontura e fadiga. Para pacientes interessados, os médicos devem
encaminhá-los para informações médicas e legais apropriadas [4]. Muito
mais evidências são necessárias antes que os medicamentos à base de
cannabis possam ser recomendados com segurança aos pacientes para
o tratamento da ST.
Medicamentos alternativos
Dadas as preocupações com os efeitos colaterais do
tratamento, mais pacientes e suas famílias buscaram medicina
complementar e alternativa (CAM) com a percepção de que tais
práticas são “naturais” e, portanto, seguras [59]. Em uma
pesquisa com 110 pacientes com ST (< 18 anos de idade) e
cuidadores, 69,1% relataram o uso de terapia MCA [59]. As
terapias MCA mais comumente relatadas foram controle do
estresse (44,6%), fitoterapia (18,2%), homeopatia (18,2%) e
meditação (9,1%). Dos pacientes que participaram da terapia
MCA, 93% relataram melhora nos tiques.
Vários ensaios clínicos avaliaram o benefício dos medicamentos
fitoterápicos Qufeng Zhidong Recipe (QZR) e Ningdong granules.
Em uma meta-análise de 4 ensaios clínicos randomizados (2 ensaios
envolvendo QZR e 2 envolvendo grânulos de Ningdong), o QZR teve
efeitos significativos em 2 ensaios na redução do escore YGTSS-TTS
quando comparado a uma combinação de haloperidol e triexifenidil
(n =142; diferença média ponderada = −18,34; IC 95% − 23,07, −
13,60) [60]. Quando comparado ao placebo, os grânulos de
Ningdon mostraram levar a uma redução significativa em YGTSS-
TTS em comparação com o placebo (- 6,52; 95% CI - 9,80, - 3,24); no
entanto, essa diferença não foi encontrada quando comparada ao
tratamento com haloperidol. Notavelmente, todos os 4 estudos
avaliados na meta-análise foram considerados de alto risco de viés,
com apenas 1 dos 4 estudos sendo um estudo cego.
Um RDBPCT multissítio avaliou o grânulo 5-Ling fitoterápico em
608 pacientes com ST (5-18 anos) [61]. Os pacientes foram
randomizados para receber grânulos de 5-Ling, tiaprida ou placebo
por 8 semanas. Em 8 semanas, os pacientes do grupo de grânulos
de 5-Ling apresentaram melhora significativa no YGTSS em
comparação com o placebo (tamanho do efeito = 0,608), mas
nenhuma diferença foi observada em comparação com a tiaprida
(tamanho do efeito = 0,075). Notavelmente, os pacientes neste
estudo que atenderam aos critérios de inclusão precisavam ter uma
condição conhecida na medicina tradicional chinesa como
“distúrbio de subtipo excessivo”, uma condição para a qual não
existe um equivalente na medicina ocidental.
Billnitzer e Jankovic
Pacientes com comorbidades comuns de TS, TDAH e TOC
também foram excluídos.
Devido a preocupações sobre a generalização do estudo do
grânulo 5-Ling e várias incógnitas sobre a segurança dos
ingredientes usados nesses compostos à base de plantas, as
diretrizes da AAN não oferecem recomendações formais sobre o
uso de produtos da medicina chinesa [4]. Eles, no entanto,
atribuíram “confiança moderada” ao grânulo de 5-Ling e ao grânulo
de Ningdong e concluíram que esses tratamentos “provavelmente
eram mais propensos do que o placebo a reduzir os tiques” [4].
Estimulação magnética transcraniana
A estimulação magnética transcraniana (TMS) fornece um pulso
magnético repetitivo para uma área-alvo do córtex. Vários
parâmetros da estimulação magnética (frequência, intensidade,
duração) foram encontrados para modular a excitabilidade cortical
e induzir mudanças sustentadas além do período de estimulação [
62]. A TMS tem sido usada no tratamento da depressão, mas mais
recentemente tem sido explorada como um tratamento potencial
para tiques na ST. Em 1 meta-análise de 8 estudos na literatura,
observou-se uma redução significativa nos tiques (Hedges'g = −
0,61; 95% CI -0,94, -0,29) e sintomas de TOC (g = −0,48; IC − 0,83, −
0,14) quando todos os estudos foram avaliados como um todo [63].
No entanto, em uma segunda análise dentro da mesma publicação,
que representou um braço de placebo, não houve redução
significativa de tiques entre os 2 grupos.
Atualmente, existem vários ensaios controlados por placebo
em andamento avaliando os efeitos do TMS em tiques e
condições relacionadas, como TOC (Tabela2) [64]. No estudo
Transcranial Magnetic Stimulation for Intervening in Children
With Tourette's Syndrome (TICS-CIHR), as crianças (de 6 a 18
anos) serão randomizadas para TMS repetitiva (rTMS) e CBIT ou
rTMS simulada e CBIT durante 3 semanas (ensaios clínicos ID
NCT03844919) [65]. O estudo de terapia de estimulação
magnética transcraniana multissítio da área motora
suplementar em crianças com síndrome de Tourette
randomizará pacientes com ST (de 8 a 20 anos) para EMTr ou
estimulação simulada por 2 semanas (Clinical Trials ID
NCT03642951) [66]. Se for considerado eficaz, o TMS tem
potencial como terapia adjuvante na ST, porque parece ser
geralmente bem tolerado, sendo a dor de cabeça o efeito
colateral mais comumente relatado. Mais pesquisas, no
entanto, ainda são necessárias para apoiar sua segurança e
eficácia, especialmente em crianças com ST.
Injeções de Toxina Botulínica
Para tiques motores ou fônicos (vocais) incômodos localizados, as
injeções de toxina botulínica podem ser uma alternativa muito útil a
outras terapias médicas. Em um estudo, 35 pacientes foram tratados
com injeções de onabotulinumtoxin A em um local determinado por seu
tique mais problemático.67]. Os pacientes relataram melhora na
Manejo atual de tiques e síndrome de Tourette: tratamentos comportamentais, farmacológicos e cirúrgicos
gravidade dos tiques com base em uma escala de classificação de efeito
de pico (2,8 ± 1,5, faixa 0-4, 0 = sem efeito, 4 = melhora acentuada). A
latência média de início foi de 3,8 dias com uma duração média de
benefício de 14 semanas. Além disso, 84% dos pacientes relataram
melhora na sensação premonitória com o tratamento baseado em uma
escala subjetiva de porcentagem (benefício médio relatado = 70,6% de
melhora). As complicações foram leves e transitórias e incluíram
fraqueza no local da injeção.
Esses resultados foram replicados em um RDBPCT de 18 pacientes
que receberam injeções de toxina botulínica para tiques motores
simples [68]. Os pacientes que receberam injeções de toxina botulínica
tiveram uma redução de 39% nos tiques contados por minuto em
comparação com o placebo, que mostrou um aumento de 5,8% nos
tiques. Também houve melhora não significativa na sensação de
urgência premonitória neste estudo quando comparada ao placebo com
base em uma escala administrada pelo paciente sobre a gravidade da
urgência premonitória (redução de − 0,25; IC 95% − 0,091, 0,41, faixa 0-4,
em que um número mais alto se correlaciona com a gravidade).
Além dos tiques motores, a onabotulínica toxina A também tem sido
utilizada com sucesso no tratamento de tiques fônicos simples e complexos.
Em um estudo aberto, 30 pacientes com ST receberam injeções bilaterais nas
cordas vocais para tiques fônicos.69]. Após o tratamento, 93% dos
participantes apresentaram melhora nos tiques vocais conforme determinado
pelo exame clínico, com 50% dos pacientes sem tiques. A duração média da
resposta foi de cerca de 102 dias (intervalo de 20 a 300). Assim como nos
outros estudos, havia dados adicionais para apoiar o tratamento do desejo
premonitório (52% dos pacientes relataram sensações premonitórias antes do
tratamento, em comparação com 20% após o tratamento). A hipofonia
transitória foi observada em 80% dos pacientes que receberam tratamento.
A duração da resposta às injeções botulínicas é tipicamente de
12 a 16 semanas e requer injeções repetidas para um
gerenciamento ideal a longo prazo. O principal efeito colateral é a
fraqueza no local da injeção [4]. As injeções botulínicas apresentam
várias vantagens sobre a terapia médica sistêmica. A toxina
botulínica atua apenas no local da injeção e, portanto, qualquer
efeito colateral de fraqueza geralmente é localizado nos músculos
injetados e geralmente desaparece em algumas semanas. O
tratamento com toxina botulínica pode ser usado com segurança
em combinação com a terapia medicamentosa, pois não causa
sedação ou quaisquer outros efeitos colaterais sistêmicos, exceto
por sintomas transitórios ocasionais semelhantes aos da gripe [70].
É importante ressaltar que a toxina botulínica parece ter algum
efeito no tratamento da sensação premonitória que precede a
maioria dos tiques, sugerindo que não apenas mascara os tiques
induzindo fraqueza muscular local, mas pode levar ao alívio por
meio de mecanismos periféricos mais complexos. Este tratamento é
mais adequado em casos com tiques focais ou segmentares
incômodos, como piscar ou tiques distônicos envolvendo o pescoço
(os “chicote” tiques) e ombros ou tiques fônicos incapacitantes
(como gritos altos ou coprolalia), especialmente em pacientes que
não conseguem tolerar outros medicamentos ou não tiveram uma
melhora satisfatória em seus tiques (Fig.1) [3,4,71].
1689
Estimulação Cerebral Profunda
A estimulação cerebral profunda (DBS) é um tratamento potencial
reservado para pacientes com ST grave que tem sido refratário ao
tratamento médico (Fig.1). Embora a fisiopatologia dos tiques não seja
totalmente compreendida, acredita-se que os tiques sejam devidos à
disfunção nos circuitos dos gânglios da base-tálamo-corticais, que
podem ser modificados favoravelmente pelo DBS [72]. Como atualmente
não é aprovado pela FDA para o tratamento de tiques, as indicações
propostas para DBS no tratamento de TS incluem a presença de alta
gravidade de tiques e baixo alívio sintomático, apesar do uso de pelo
menos três classes diferentes de tratamentos farmacêuticos: alfa-
agonista, antipsicótico , e uma classe adicional de medicamentos, como
um inibidor de VMAT2 ou topiramato [73].
Múltiplos alvos para DBS foram estudados nas últimas 2
décadas, incluindo o complexo parafascicular centromediano
do tálamo, o globo pálido interno anterior e posterior (GPi) e o
ramo anterior da cápsula interna (ALIC) [73,74]. Em uma revisão
de 185 pacientes com ST do registro internacional de DBS,
verificou-se que os pacientes tiveram uma melhora média de
40,1% em relação aos escores iniciais do YGTSS 1 ano após o
implante (de 75,01 ± 18,36 para 41,19 ± 20,00) [75]. Quatro
alvos foram avaliados neste estudo retrospectivo: o GPi
anterior, o GPi posterior, a região centromediana do tálamo e o
ALIC. Não houve diferenças estatisticamente significativas
observadas entre os grupos-alvo; no entanto, o GPi anterior
apresentou maior melhora com uma redução de 50,5% no
escore YGTSS (de 84,33 ± 11,32 para 41,78 ± 15,75), seguido por
uma redução de 46,3% na região central do tálamo (de 74,49 ±
2,28 para 40,02 ± 2,70) e redução de 27,7% no GPi posterior (de
65,12 ± 3,96 para 45,65 ± 4,68); nenhuma mudança significativa
foi vista com o grupo ALIC; no entanto, o número de
participantes neste grupo foi pequeno (4 pacientes) [75].
Uma meta-análise de 57 estudos compreendendo 156 casos
de ST mostrou que o DBS levou a uma melhora significativa nos
escores YGTSS (redução de 52,68%; intervalo interquartil (IQR) =
40,83) [76]. A melhora dos sintomas foi observada em todos os
alvos, incluindo o GPi lateral ventral posterior, o GPi
anteromedial e o ALIC. Melhora comparável foi observada com
o GPi anteromedial e GPi ventral posterior (58,03%; IQR = 61,09
e 55,32%; IQR = 38,13 redução na pontuação YGTSS,
respectivamente). A estimulação na região ALIC apresentou
melhora em menor grau (44%; IQR = 24,58). Uma pontuação
YGTSS mais baixa na avaliação inicial foi um preditor favorável
de melhora (coeficiente de correlação = 0,337). Houve também
a sugestão de que os pacientes mais jovens podem se
beneficiar mais do que os pacientes mais velhos; no entanto,
essa correlação não foi considerada significativa [76]. Outras
séries de casos e metanálises demonstraram achados
semelhantes [77–79].
Poucos ensaios clínicos randomizados avaliaram a eficácia
do DBS na ST. Um RDBPCT avaliando DBS em adultos (idades
1690
18-60 anos) não reproduziu o que já havia sido relatado na
literatura [80]. Neste estudo, 16 pacientes foram submetidos à
colocação de DBS com colocação de eletrodos no GPi anterior. Eles
foram então randomizados para receber estimulação ou
estimulação simulada por 3 meses. Nenhuma diferença significativa
foi observada nas pontuações YGTSS entre os grupos em 3 meses
(redução de 1,1% no grupo de tratamento, IQR = - 23,9 a 38,1, em
comparação com 0,0% de alteração no grupo placebo, IQR =
− 10.6 a 4.8). Além disso, 4 pacientes tiveram complicações devido a
infecções de hardware e 1 teve perda de eletrodo. No grupo de
tratamento, 1 paciente relatou um episódio de depressão e outro
relatou aumento da ansiedade e piora dos tiques. Notavelmente, os
pacientes do grupo de tratamento foram expostos a uma intensidade
definida abaixo dos limiares de efeitos colaterais para manter a
cegueira, de modo que era possível que não estivessem recebendo
estimulação adequada. Em outro estudo randomizado duplo-cego
cruzado, 15 pacientes com TS (idade média de 34,7) receberam DBS com
GPitargeted e também foram randomizados para receber estimulação
ou estimulação simulada por 3 meses e depois mudar de braço de
tratamento por mais 3 meses [81]. Em comparação com a estimulação
simulada, o tratamento levou a uma redução média de 15,3% nas
pontuações do YGTSS (95% CI 5,3, 25,3). Em um dos únicos estudos
prospectivos avaliando DBS para o tratamento de ST, 16 pacientes
receberam DBS GPi anterior e foram seguidos por observação
longitudinal por 48 meses [82]. Por fim, 12 pacientes completaram o
estudo, com 4 perdidos no acompanhamento. Uma redução média de
49,3% ± 38,2% no YGTSS foi encontrada aos 48 meses. Os autores
observaram que 25% de seus pacientes pareciam ser “não responsivos”;
no entanto, aqueles que responderam (9 pacientes restantes) tiveram
uma redução de 69,5% no YGTSS, sugerindo que mais pesquisas são
necessárias para determinar quais pacientes são mais adequados para
esta forma de intervenção terapêutica.
Os critérios típicos de exclusão para implantação de DBS
incluem a presença de comprometimento cognitivo, um distúrbio
psiquiátrico instável ou não tratado, ideação suicida ou internação
psiquiátrica nos últimos 6 meses. A decisão da colocação do DBS e
do alvo potencial deve ser tomada coletivamente por uma equipe
multidisciplinar composta por neurologista, neurocirurgiões,
psiquiatra e neuropsicólogo. As possíveis complicações da DBS
podem incluir infecção, disartria, parestesia, fadiga, apatia, letargia
e sintomas maníacos. Em comparação com outras populações que
recebem DBS, parece haver necessidade de revisões de hardware
mais frequentes em pacientes com ST [4,73,75]. As razões para isso
não são claras, mas alguns pacientes, particularmente aqueles com
TOC comórbido grave, podem tocar, arranhar ou golpear
repetidamente o gerador de impulsos ou seus eletrodos, exigindo
revisões.
Tratamento de condições comórbidas
Condições psiquiátricas comórbidas geralmente acompanham a ST. A prevalência ao
longo da vida de comorbidades psiquiátricas em pacientes com ST
Billnitzer e Jankovic
chega a 86%; 72,1% dos pacientes atendem aos critérios para TOC
ou TDAH [83]. Verificou-se também que os pacientes com ST têm
uma maior incidência de psicopatologia comórbida, como
depressão ou ansiedade, estresse elevado e mau funcionamento
global.84].
Uma subanálise de um estudo referente ao TOC mostrou que
pacientes com TOC e tiques não respondem tão vigorosamente ao
inibidor seletivo da recaptação de serotonina, sertralina, quando
comparados a pacientes com TOC sem tiques (pontuação pós-
tratamento na Escala de Obsessividade Compulsiva de Yale-Brown para
crianças 15,5 ± 5,3 no grupo de TOC apenas em comparação com 17,0 ±
5,6 no grupo de TOC mais tiques) [85]. Ambos os grupos, no entanto,
responderam igualmente bem à terapia cognitivo-comportamental.
Pacientes com TDAH comórbido experimentam maior estresse
psicossocial e pior funcionamento global em comparação com pacientes
TS sem TOC e também são mais propensos a carregar um diagnóstico
de transtorno desafiador opositivo.84]. Embora haja preocupação de
que medicamentos estimulantes possam piorar os tiques, estudos
sugerem que nem sempre é esse o caso.18]. Embora tenha sido
demonstrado que o metilfenidato não afeta adversamente os tiques,
muitos pais relatam que o início de estimulantes do sistema nervoso
central (SNC) desencadeia ou exacerba os tiques em seus filhos. Nós,
portanto, frequentemente prescrevemos medicamentos anti-tiques
como tratamentos de primeira linha e, quando os tiques estão
relativamente bem controlados, adicionamos estimulantes do SNC em
pacientes que requerem tratamento de tiques e TDAH (Fig.1).
Conclusão
TS é um distúrbio heterogêneo e variável, sem 2 pacientes
apresentando os mesmos sintomas. Os tiques, a característica
mais característica da ST, podem ser leves ou moderadamente
problemáticos e, em alguns casos, podem estar associados a
comportamento autolesivo ou tornar-se incapacitantes. A
pedra angular de qualquer tratamento é a educação do
paciente e uma abordagem terapêutica individualizada e
adaptada para abordar os sintomas que são mais
problemáticos ou incapacitantes para o paciente. Condições
comportamentais e psiquiátricas comórbidas podem piorar a
incapacidade geral e impactar adversamente a qualidade de
vida. Portanto, é necessária uma abordagem holística do
tratamento, visando não apenas os sintomas motores, mas
também comportamentais e psiquiátricos associados à ST. O
DBS deve ser reservado para os casos mais refratários, pois
carrega consigo seus próprios riscos. Atualmente,2).
AgradecimentosAndrew Billnitzer, MD, declara não haver conflito de
interesses.
Joseph Jankovic, MD, recebeu o seguinte financiamento para pesquisa/
treinamento: AbbVie Inc.; Acadia Pharmaceuticals; Allergan, Inc.; Biotek;
Cerevel Terapêutica; Fundação CHDI; Coalizão da Distonia; Emalex
Biosciences, Inc.; F. Hoffmann-La Roche Ltda.; Grupo de Estudos de
Huntington; Neuromodulação Medtronic; Merz Pharmaceuticals; Michael J
Manejo atual de tiques e síndrome de Tourette: tratamentos comportamentais, farmacológicos e cirúrgicos
Fundação Fox para Pesquisa de Parkinson; Instituto Nacional de Saúde;
Neuraly, Inc.; Biociências Neurocrinas; Fundação de Parkinson; Grupo de
Estudos de Parkinson; Prilenia Therapeutics; Revance Therapeutics, Inc.;
e Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ele atuou como consultor da Aeon
BioPharma; Nuvelution Pharma, Inc.; e Teva Pharmaceutical Industries
Ltd. e está nos seguintes conselhos editoriais: Revisão Especializada de
Neuroterapêutica; Jornal da Doença de Parkinson; Medlink;Neurologia
na Prática Clínica; O Botulinum Journal; PeerJ; Avanços Terapêuticos em
Distúrbios Neurológicos; Toxinas; Tremor e Outros Movimentos
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Nota do editorA Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações
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