LUIZA AUGUSTA S MACEDO

EFEITOS CLÍNICOS E COLATERAIS DO CLORIDRATO DE METILFENIDATO

MACEIÓ-AL
JUNHO DE 2021
EFEITOS CLÍNICOS E COLATERAIS DO CLORIDRATO DE METILFENIDATO

MACEIÓ-AL
JUNHO DE 2021
 1. Efeitos clínicos e colaterais do cloridrato de metilfenidato
O metilfenidato é um estimulante do sistema nervoso central usado mais comumente no tratamento do
Transtorno de Déficit de Atenção/ Hiperactividade (DDAH) e para narcolepsia. Também conhecido como os
produtos comercializados Ritalina, concerta ou Bifentina, o metilfenidato é usado com outras modalidades de
tratamento (psicológico, educacional, terapia de comportamento cognitivo, etc.) para melhorar o seguinte grupo
de sintomas inapropriados para o desenvolvimento associados ao TDAH: distractibilidade moderada a severa,
curta capacidade de atenção, hiperatividade, capacidade emocional e impulsividade. Formulações de ação
prolongada de psicoestimulantes como metilfenidato, dextroanfetamina e Lisdexamfetamina são consideradas o
tratamento mais eficaz e amplamente utilizado para TDAH.
Embora seu mecanismo exato não seja claro, o metilfenidato (MPH) tem mostrado atuar como um
inibidor de recaptação de norepinefrina e dopamina (NDRI), aumentando assim a presença desses
neurotransmissores no espaço extraneuronal e prolongando sua ação. Existe um efeito dose-relacionado aos
psicoestimulantes na estimulação dos receptores, onde doses mais altas são mostradas para aumentar a
norepinefrina (NE) e o efluxo de dopamina (DA) em todo o cérebro, o que pode resultar em efeitos deficientes
de cognição e de ativação locomotora. Por outro lado, as doses baixas ativam seletivamente a neurotransmissão
NE e DA no córtex pré-frontal, que é uma área do cérebro que se pensa desempenhar um papel proeminente na
fisiopatologia do TDAH, melhorando assim a eficácia clínica e prevenindo efeitos colaterais.
As doses mais baixas usadas para tratar o TDAH não estão associadas com os efeitos locomotores-
ativadores associados às doses mais altas e, em vez disso, reduzem o movimento, a impulsividade e aumentam a
função cognitiva, incluindo a atenção sustentada e a memória de trabalho. Os efeitos benéficos do metilfenidato
em manter a atenção também demonstraram ser mediados pela atividade do receptor alfa-1 adrenérgico.
O metilfenidato contém um aviso na caixa que declara que os estimulantes do SNC, incluindo produtos
contendo metilfenidato e anfetaminas, têm um alto potencial de abuso e dependência. Este potencial de abuso
está provavelmente relacionado aos efeitos associados a doses mais altas de metilfenidato, que induzem a
expressão superficial do transportador de dopamina (DAT).
Em particular, o aumento de dopamina em áreas chave do cérebro está associado ao reforço e às
propriedades viciantes de psicoestimulantes como o metilfenidato, e até amplifica a potência e os efeitos de
reforço de outras drogas de abuso como as anfetaminas, tornando os portadores de TDAH mais suscetíveis a
seus efeitos viciantes. As preocupações com o potencial de abuso estimularam a pesquisa de medicamentos com
menos efeitos sobre o DAT e o uso de medicamentos não estimulantes para TDAH, incluindo Atomoxetina e
Guanfacina.

2. Intervenções psicológicas e não-farmacológicas em casos de TDAH

O TDAH é um dos distúrbios psiquiátricos mais comumente diagnosticados e tratados na infância. Em
muitos países ocidentais, as taxas de prescrição aumentaram drasticamente, com amplas variações na prática
médica que levaram a notáveis controvérsias e debates públicos em torno da gestão clínica (e social) do TDAH.
Alguns tratamentos para o gerenciamento da TDAH diferiram tanto em aspectos clínicos quanto
estatísticos. Em termos de resposta, a terapia comportamental (sozinha ou em combinação com estimulantes),
estimulantes e não estimulantes parecia significativamente mais eficaz do que placebo; os estimulantes
pareciam superiores à terapia comportamental, treinamento cognitivo e não estimulantes; e a terapia
comportamental em combinação com estimulantes parecia superior à monoterapia com estimulantes ou não
estimulantes. Entre os agentes medicamentosos únicos, metilfenidato, anfetamina, atomoxetina, guanfacina,
clonidina e modafinil pareciam significativamente mais eficazes do que placebo (embora menos clara a
confiança com clonidina e modafinil). O metilfenidato e a anfetamina pareciam mais eficazes que a atomoxetina
e a guanfacina. Em termos de aceitabilidade, a terapia comportamental e os estimulantes (e sua combinação),
mostraram o melhor perfil de aceitabilidade levando a significativamente menos descontinuidades que o
placebo. O metilfenidato e a clonidina pareciam superiores ao placebo, enquanto o metilfenidato e a clonidina
pareciam mais bem aceitos do que a atomoxetina (ainda que as evidências para a clonidina fossem limitadas). A
maioria dos tratamentos farmacológicos eficazes (particularmente, estimulantes) estavam associados à anorexia,
perda de peso e insônia.
Uma das implicações clínicas mais importantes é que a terapia comportamental, particularmente dada
pelos pais e com envolvimento ativo da criança e do professor, é a única intervenção não-farmacológica que foi
encontrada associada a benefícios estatisticamente significativos em nossas análises. Treinamento cognitivo,
neurofeedback, terapia dietética (como dieta de eliminação restrita), ácidos graxos polinsaturados, aminoácidos,
minerais, terapia herbal, homeopatia e atividade física não podem ser recomendados como intervenções
baseadas em evidências para o funcionamento global e sintomas centrais de TDAH até que melhores evidências
de sua eficácia comparativa sejam relatadas em ensaios clínicos bem desenhados e conduzidos. Entretanto, uma
dieta saudável e equilibrada e exercícios físicos regulares devem ser enfatizados para todas as crianças e
adolescentes, incluindo aqueles com TDAH. Estimulantes como metilfenidato e anfetamina podem representar
as melhores opções entre as intervenções farmacológicas para TDAH, e não estimulantes como atomoxetina,
guanfacina e (menos estudada) clonidina pode ser consideradas opções de tratamento secundário,
respectivamente.
O valor do tratamento combinado para ADHD é reconhecido como uma área de interesse porque pode
levar a potenciais efeitos benéficos em diferentes domínios. A combinação de terapia comportamental com
estimulantes pode melhorar os processos de atenção e reduzir a resposta impulsiva, e pode ser uma forma de
reduzir a dosagem e a duração do tratamento farmacológico e, assim, abordar as preocupações sobre os danos
potenciais associados ao uso de farmacoterapia. O tratamento multimodal para crianças com TDAH (MTA), um
estudo randomizado que comparou metilfenidato estimulante, terapia comportamental intensiva e combinação
de ambos metilfenidato com terapia comportamental intensiva com controle comunitário, é considerado o maior
(n = 579 participantes) e talvez a investigação metodologicamente mais sólida do tratamento combinado para
TDAH.
Há um interesse crescente na relação entre estilo de vida, dieta e saúde mental. Por exemplo, um
relatório de um estudo prospectivo de coorte de nascimentos descreveu uma associação significativa entre um
padrão alimentar “ocidental” - rico em gordura, açúcar refinado e sódio e baixo teor de fibra, folato e ácidos
graxos ômega-3 - e TDAH (Howard et al., 2011).
Apesar da controvérsia de longa data sobre os efeitos de corantes e conservantes nos sintomas do
TDAH, as evidências disponíveis ainda são pouco robustas. Na maioria dos casos, se não todos, os estudos são
de tamanho pequeno, os mecanismos e preditores de resposta são desconhecidos, e não é claro quais produtos
químicos e quais dosagens possuem impacto clínico. No entanto, o tamanho do efeito nos sintomas de TDAH
das dietas de exclusão é pequeno, não grande o suficiente para justificar sua recomendação como tratamento
isolado. Pode ser um tratamento coadjuvante útil, para alguns casos.
 Reações físicas adversas (por exemplo, eczema, asma, rinite alérgica e problemas gastrointestinais) em
alguns alimentos levaram à hipótese de que alimentos específicos também podem ter um impacto no cérebro,
resultando em efeitos comportamentais adversos. Nas dietas oligoantigênicas, o foco está em alimentos que não
contenham corantes artificiais e conservantes que podem desencadear sintomas de TDAH em algumas crianças,
agindo como antígenos ou alérgenos alimentares. Os alimentos frequentemente alergênicos incluem leite de
vaca, queijo, ovos, chocolate e nozes. Assim, uma dieta de eliminação restritiva ou oligoantigênica construída
individualmente pode ser um tratamento eficaz para o TDAH (Nigg et al, 2012; Pelsser et al, 2011).
O metabolismo dos neurotransmissores requer enzimas, e a função enzimática depende da presença de
quantidades adequadas de múltiplas coenzimas (cofatores), como vitaminas e minerais. Condições como TDAH
e outros distúrbios psiquiátricos podem estar associados a disfunções metabólicas que limitam disponibilidade
de cofatores vitamínicos e minerais, o que resulta em uma atividade metabólica mais lenta (Kaplan et al, 2007;
Ames et al, 2002). Isso pode ser remediado por meio de suplementação com micronutrientes. Deficiências de
micronutrientes podem exercer um papel em déficits cognitivos associados ao TDAH (Mikirova et al, 2013;
Sarris et al., 2011; Scassellatti et al, 2012).
Tratamentos psicossociais baseados na aprendizagem social e nos princípios de modificação dos
comportamentos têm sido amplamente utilizados, geralmente por meio de abordagens baseadas no treinamento
dos pais. Intervenções comportamentais podem ser definidas amplamente como terapias usando princípios de
aprendizagem para direcionar comportamentos ao TDAH ou relativos a ele (Sonuga-Barke et al, 2013). Os
tratamentos focados no comportamento podem ser realizados por terapeutas, pais ou por outros “facilitadores”
(por exemplo, professores). Os facilitadores são ensinados a usar princípios básicos de condicionamento
operante - o comportamento é modificado por meio de reforço positivo (por exemplo, elogios) e negativo (por
exemplo, ignorando comportamento inadequado) – para modelar um comportamento mais apropriado na
criança; isso também é chamado de “manejo de contingências”.
O neurofeedback tem sido visto como um tratamento promissor para os principais sintomas do TDAH
baseado nos resultados de alguns estudos controlados (Arns et al, 2009). O aumento da aceitação do
neurofeedback como tratamento para o TDAH é derivado das observações das alterações de ativações cerebrais
em muitas crianças com TDAH detectados no eletroencefalograma (EEG) e estudos de imagens. O
neurofeedback se baseia no princípio dos tipos de ondas registradas no EEG que representam diferentes estados
psicológicos, como: se o indivíduo está concentrado em uma atividade ou distraído, sonhando acordado. Ao
fornecer informações em tempo real sobre o tipo de onda observado, em qualquer momento e situações de
recompensas, as crianças podem ser ensinadas a produzir um padrão de onda cerebral associada com a
concentração na tarefa. Isso reduziria os sintomas do TDAH.

3. Efeitos clínicos do cloridrato de metilfenidato e intervenções não farmacológicas

A questão sobre se o tratamento MPH a longo prazo tem efeitos neuropsiquiátricos adversos, durante ou
após o tratamento prolongado, é, portanto, não apenas clinicamente importante, mas particularmente desafiador
de responder. Por exemplo, a gravidade da TDAH pode ser um importante confundidor potencial, pois pode
estar associada tanto à necessidade de terapia de MPH a longo prazo quanto aos altos níveis de comorbidade
neuropsiquiátrica subjacente. O problema de desencorajar os elevados riscos de resultados adversos decorrentes
da própria TDAH ou dos riscos colocados pela exposição aos medicamentos usados para tratá-la pode ser
abordado de várias maneiras e em muitas unidades de análise, desde estudos de casos longitudinais individuais
até estudos de coorte em âmbito nacional. Cada abordagem é susceptível de contribuir com informações
relevantes.
Embora inicialmente o TDAH fosse considerado como apenas um distúrbio da infância, nos últimos
anos foi possível validar definitivamente a inadimplência do TDAH. O diagnóstico é clínico e deve ser baseado,
quando possível, em informações coletadas do paciente e corroboradas por outra fonte. É razoável que os
clínicos na atenção primária encaminhem os pacientes para os cuidados secundários para um diagnóstico
confiável e para a administração do tratamento.
O tratamento farmacológico pode ser considerado como a primeira escolha e o metilfenidato a primeira
opção (para o número de estudos e participantes coletados). As anfetaminas parecem ter maior eficácia dos
RCTs, mas este resultado deve ser tomado com cautela, pois ainda não temos uma hierarquia clara de
medicamentos para eficácia e segurança e, devido à escassez de estudos frente a frente, é prematuro fornecer
qualquer recomendação. Os medicamentos não estimulantes ou estimulantes de liberação prolongada podem ser
considerados para indivíduos em risco de uso indevido de estimulantes prescritos.
Tratamentos não farmacológicos podem ser usados como suplemento ao tratamento farmacológico, mas
embora tenhamos evidências de eficácia em crianças e adolescentes, não temos nenhuma evidência de eficácia
de tratamentos multimodais em adultos. Posteriormente, os pacientes podem ser acompanhados nos cuidados
primários, embora de forma compartilhada, e as medidas subjetivas e objetivas podem ser de ajuda nesta fase
para monitorar a condição clínica.
A longo prazo, é importante pesar os benefícios da medicação contra todos os possíveis efeitos
colaterais, verificar o risco do uso de estimulantes não-médicos e reconsiderar periodicamente as opções de
tratamento. Em termos de base de evidência, embora os estudos atuais apoiem a eficácia e, em geral, a boa
tolerância dos psicoestimulantes e não psicoestimulantes para sintomas centrais de TDAH a curto prazo, é
necessária uma evidência adicional para entender como os medicamentos disponíveis se classificam em termos
de eficácia/tolerabilidade, seus efeitos de longo prazo e o valor agregado de combinar tratamentos
farmacológicos e não-farmacológicos.
Percorremos um longo caminho na última década em nossa compreensão da apresentação clínica e do
prognóstico da TDAH e reconhecemos a necessidade de intervenções precoces de tratamentos psicossociais e
farmacológicos. Entretanto, é importante que os tratamentos sejam adaptados às necessidades específicas do
indivíduo e implementados consistentemente a longo prazo em todos os ambientes nos quais as deficiências
estão presentes, a fim de maximizar o sucesso da intervenção. Não há apenas uma mudança no foco das
intervenções do pré-escolar para a vida adulta - mas também uma mudança no "agente" de implementação (por
exemplo, pais para pré-escolares, pais + professor para crianças em idade escolar, autodidata para crianças do
ensino médio + adolescentes do ensino médio, autodidata para adultos). Os praticantes continuam a se sentir
desafiados pela natureza cronicamente difundida do TDAH, sua heterogeneidade na apresentação dos sintomas,
remissão dos sintomas e comorbidades. Esta revisão destaca a escassez de RCTs para avaliar o que parecem ser
vias promissoras de tratamento - intervenções e que a pesquisa ignorou em grande parte a vida útil do TDAH e
as necessidades de desenvolvimento daqueles que ele toca.
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