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Psiquiatria Molecular www.nature.com/mp

REVISÃO SISTEMÁTICA ABERTA

A teoria da serotonina na depressão: uma revisão

sistemática das evidências
Joanna Moncrieff1,2ÿ, Ruth E. Cooper3 , Tom Stockmann4 , Simone Amendola5 , Michael P. Hengartner6 e Mark A. Horowitz1,2

© O(s) autor(es) 2022

A hipótese da serotonina na depressão ainda é influente. Nosso objetivo foi sintetizar e avaliar as evidências sobre se a depressão está
associada à concentração ou atividade reduzida de serotonina em uma revisão sistemática das principais áreas relevantes de pesquisa.
PubMed, EMBASE e PsycINFO foram pesquisados usando termos apropriados para cada área de pesquisa, desde seu início até dezembro
de 2020. Revisões sistemáticas, metanálises e análises de grandes conjuntos de dados nas seguintes áreas foram identificadas:
serotonina e metabólito da serotonina, 5-HIAA , concentrações em fluidos corporais; ligação ao receptor 5-HT1A de serotonina ; níveis de
transportador de serotonina (SERT) medidos por imagem ou post-mortem; estudos de depleção de triptofano; Associações do gene SERT
e interações do ambiente do gene SERT. Estudos de depressão associados a condições físicas e subtipos específicos de depressão (por
exemplo, depressão bipolar) foram excluídos. Dois revisores independentes extraíram os dados e avaliaram a qualidade dos estudos incluídos
usando o AMSTAR-2, um AMSTAR-2 adaptado ou o STREGA para um grande estudo genético. A certeza dos resultados do estudo foi
1234567890();,:
avaliada usando uma versão modificada do GRADE. Não sintetizamos os resultados de metanálises individuais porque elas incluíam
estudos sobrepostos. A avaliação foi registrada no PROSPERO (CRD42020207203). 17 estudos foram incluídos: 12 revisões sistemáticas e
meta-análises, 1 meta-análise colaborativa, 1 meta-análise de grandes estudos de coorte, 1 revisão sistemática e síntese narrativa, 1
estudo de associação genética e 1 revisão guarda-chuva. A qualidade das revisões foi variável com alguns estudos genéticos de alta
qualidade. Duas metanálises de estudos sobrepostos examinando o metabólito da serotonina, 5-HIAA, não mostraram associação com
depressão (maior n = 1.002). Uma meta-análise de estudos de coorte de serotonina plasmática não mostrou relação com depressão, e
evidências de que a concentração reduzida de serotonina foi associada ao uso de antidepressivos (n = 1869). Duas metanálises de estudos
sobrepostos examinando o receptor 5-HT1A (maior n = 561) e três metanálises de estudos sobrepostos examinando a ligação SERT (maior n
= 1845) mostraram evidências fracas e inconsistentes de ligação reduzida em algumas áreas, o que seria consistente com o aumento da
disponibilidade sináptica de serotonina em pessoas com depressão, se esta fosse a anormalidade causal original.
No entanto, os efeitos do uso anterior de antidepressivos não foram excluídos de forma confiável. Uma meta-análise de estudos de depleção de triptofano
não encontrou efeito na maioria dos voluntários saudáveis (n = 566), mas fraca evidência de efeito naqueles com histórico familiar de depressão (n = 75).
Outra revisão sistemática (n = 342) e uma amostra de dez estudos subsequentes (n = 407) não encontraram efeito em voluntários. Nenhuma
revisão sistemática de estudos de depleção de triptofano foi realizada desde 2007. Os dois estudos maiores e de maior qualidade do gene
SERT, um estudo de associação genética (n = 115.257) e uma meta-análise colaborativa (n = 43.165), não revelaram evidências de uma
associação com depressão, ou de uma interação entre genótipo, estresse e depressão. As principais áreas de pesquisa da serotonina não
fornecem evidências consistentes de haver uma associação entre serotonina e depressão, e nenhum suporte para a hipótese de que a
depressão é causada por atividade ou concentrações reduzidas de serotonina. Algumas evidências foram consistentes com a possibilidade de
que o uso prolongado de antidepressivos reduza a concentração de serotonina.

Psiquiatria Molecular; https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0

INTRODUÇÃO A questionada mais recentemente [5, 6], a teoria da depressão da

ideia de que a depressão é o resultado de anormalidades nas substâncias serotonina continua influente, com os principais livros didáticos de língua
químicas do cérebro, particularmente a serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5- inglesa ainda dando suporte qualificado [7, 8], os principais pesquisadores
HT), tem influenciado por décadas e fornece uma importante justificativa endossando-a [9-11] e muitas pesquisas empíricas baseadas nela
para o uso de antidepressivos. Uma ligação entre serotonina reduzida e [11-14]. Pesquisas sugerem que 80% ou mais do público em geral agora
depressão foi sugerida pela primeira vez na década de 1960 [1] e acredita que está estabelecido que a depressão é causada por um
amplamente divulgada a partir da década de 1990 com o advento dos 'desequilíbrio químico' [15, 16]. Muitos clínicos gerais também concordam
com essa
antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) [2-4]. Embora tenhavisão
sido [17] e sites populares geralmente citam a teoria [18].

1 2
Divisão de Psiquiatria, University College London, Londres, Reino Unido. Departamento de Pesquisa e Desenvolvimento, Goodmayes Hospital, North East London NHS Foundation Trust, Essex,
3 4 5
REINO UNIDO.
Faculdade de Educação, Saúde e Ciências Humanas, Universidade de Greenwich, Londres, Reino Unido. Psychiatry-UK, Cornwall, Reino Unido. Departamento de Psicologia Dinâmica e Clínica, e
6
Estudos de Saúde, Faculdade de Medicina e Psicologia, Universidade Sapienza de Roma, Roma, Itália. Departamento de Psicologia Aplicada, Universidade de Ciências Aplicadas de Zurique, Zurique,
Suíça. ÿe-mail: j.moncrieff@ucl.ac.uk

Recebido: 21 de junho de 2021 Revisado: 31 de maio de 2022 Aceito: 7 de junho de 2022

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J. Moncrieff et ai.
Muitas vezes, assume-se que os efeitos dos antidepressivos demonstram que a
depressão deve ser pelo menos parcialmente causada por uma anormalidade química
baseada no cérebro, e que a aparente eficácia dos ISRSs mostra que a serotonina está
envolvida. Outras explicações para os efeitos dos antidepressivos foram apresentadas,
no entanto, incluindo a ideia de que eles funcionam por meio de um efeito placebo
amplificado ou por meio de sua capacidade de restringir ou atenuar as emoções em
geral [19, 20 ] .
Apesar do fato de que a teoria da serotonina na depressão tem sido tão influente,
nenhuma revisão abrangente ainda sintetizou as evidências relevantes. Conduzimos
uma revisão 'guarda-chuva' das principais áreas de pesquisa relevantes, seguindo o
modelo de uma revisão semelhante examinando biomarcadores prospectivos de
transtorno depressivo maior [21]. Procuramos estabelecer se as evidências atuais
apóiam um papel da serotonina na etiologia da depressão e, especificamente, se a
depressão está associada a indicações de concentrações ou atividades reduzidas de
serotonina.
MÉTODOS
Estratégia de busca e critérios de seleção A presente
revisão guarda-chuva foi relatada de acordo com a declaração PRISMA de 2009 [22].
O protocolo foi registrado no PROSPERO em dezembro de 2020 (número de registro
CRD42020207203) (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?
RecordID=207203 ). Isso foi posteriormente atualizado para refletir nossa decisão de
modificar o sistema de classificação de qualidade para alguns estudos para avaliar de
forma mais adequada sua qualidade e para incluir um GRADE modificado para avaliar
a certeza geral dos achados em cada categoria da revisão abrangente.
A fim de cobrir as diferentes áreas e gerenciar o grande volume de pesquisas que
foram realizadas sobre o sistema da serotonina, realizamos uma revisão 'guarda-chuva'.
Revisões guarda-chuva examinam revisões sistemáticas existentes e meta-análises
relevantes para uma questão de pesquisa e representam um dos mais altos níveis de
síntese de evidências disponíveis [23]. Embora sejam tradicionalmente restritos a
revisões sistemáticas e meta-análises, buscamos identificar a melhor evidência
disponível. Portanto, também incluímos alguns grandes estudos que combinaram dados
de estudos individuais, mas não empregaram métodos convencionais de revisão
sistemática, e um grande estudo genético. Este último usou bancos de dados nacionais
para capturar mais indivíduos do que metanálises inteiras, portanto, é provável que
forneça evidências ainda mais confiáveis do que sínteses de estudos individuais.
Primeiro, conduzimos uma revisão de escopo para identificar áreas de pesquisa
mantidas consistentemente para fornecer suporte para a hipótese da serotonina na
depressão. Seis áreas foram identificadas, abordando as seguintes questões: (1)
Serotonina e o metabólito da serotonina 5-HIAA – se há níveis mais baixos de serotonina
e 5-HIAA nos fluidos corporais na depressão; (2) Receptores - se os níveis de receptores
de serotonina estão alterados em pessoas com depressão; (3) O transportador de
serotonina (SERT) - se existem níveis mais elevados do transportador de serotonina
em pessoas com depressão (o que diminuiria os níveis sinápticos de serotonina); (4)
Estudos de depleção - se a depleção de triptofano (que reduz a serotonina disponível)
pode induzir depressão; (5) gene SERT – se existem níveis mais elevados do gene
transportador de serotonina em pessoas com depressão; (6) Se existe uma interação
entre o gene SERT e o estresse na depressão.
Pesquisamos revisões sistemáticas, meta-análises e grandes estudos de banco de
dados nessas seis áreas no PubMed, EMBASE e PsycINFO usando a ferramenta
Healthcare Databases Advanced Search fornecida pela Health Education England e
NICE (National Institute for Health and Care Excellence). As buscas foram realizadas
até dezembro de 2020.
Usamos os seguintes termos em todas as buscas: (deprimir* OR afetivo OR humor)
AND (sistemática OR meta-análise) e buscas limitadas ao título e resumo, já que não
fazê-lo produziu inúmeros resultados irrelevantes. Além disso, usamos termos
específicos para
cada área de pesquisa (detalhes completos são fornecidos na Tabela S1, Suplemento).
Também pesquisamos citações e consultamos especialistas.
Os critérios de inclusão foram concebidos para identificar a melhor evidência
disponível em cada área de pesquisa e consistiram em:
1. Síntese de pesquisa, incluindo revisões sistemáticas, meta-análise, revisões
abrangentes, meta-análise de paciente individual e análise de grande conjunto de
dados.
2. Estudos que envolvem pessoas com transtornos depressivos ou, para estudos
experimentais (depleção de triptofano), aqueles em que os sintomas de humor são
medidos como resultado.
3. Estudos de procedimentos experimentais (depleção de triptofano) envolvendo
vivendo uma simulação ou condição de controle.
4. Estudos publicados na íntegra em literatura revisada por pares.
5. Quando existem mais de cinco revisões sistemáticas ou grandes análises, as cinco
mais recentes são incluídas.
Os critérios de exclusão consistiram em:
1. Estudos em animais.
2. Estudos preocupados exclusivamente com a depressão em condições físicas (por
exemplo, pós-AVC ou doença de Parkinson) ou com foco exclusivo em subtipos
específicos de depressão, como depressão pós-parto, depressão em crianças ou
depressão no transtorno bipolar.
Nenhuma restrição de idioma ou data foi aplicada. Nas áreas em que nenhuma
revisão sistemática ou metanálise foi realizada nos últimos 10 anos, também
selecionamos os dez estudos mais recentes no momento da pesquisa (dezembro de
2020) para ilustração dos achados mais recentes. Realizamos esta busca usando a
mesma string de busca para este domínio, sem restringi-la a revisões sistemáticas e
meta-análises.
Análise de dados
Cada membro da equipe foi alocado de um a três domínios de pesquisa de serotonina
para pesquisar e selecionar estudos elegíveis usando resumo e revisão de texto
completo. Em caso de incerteza, toda a equipe discutiu a elegibilidade para chegar a
um consenso.
Para os estudos incluídos, os dados foram extraídos por dois revisores trabalhando
de forma independente, e a discordância foi resolvida por consenso. Os autores dos
artigos foram contatados para esclarecimentos quando os dados estavam ausentes ou
pouco claros.
Extraímos efeitos resumidos, intervalos de confiança e medidas de significância
estatística onde estes foram relatados e, quando relevante, extraímos dados sobre
heterogeneidade. Para efeitos resumidos nos estudos não genéticos, foi dada preferência
à extração e relato de tamanhos de efeito. Diferenças médias foram convertidas em
tamanhos de efeito onde os dados apropriados estavam disponíveis.
Não realizamos uma meta-análise das meta-análises individuais em cada área
porque elas incluíam estudos sobrepostos [24]. Todos os dados extraídos são
apresentados na Tabela 1. As análises de sensibilidade foram relatadas quando tiveram
influência substancial na interpretação dos achados.
A classificação de qualidade de revisões sistemáticas e meta-análises foi avaliada
usando AMSTAR-2 (uma ferramenta de medição para avaliar revisões sistemáticas)
[25]. Para dois estudos que não empregaram métodos convencionais de revisão
sistemática [26, 27] , usamos uma versão modificada do AMSTAR-2 (ver Tabela S3).
Para o estudo de associação genética baseado em uma grande análise de banco de
dados, usamos a avaliação STREGA (STrengthening the REporting of Genetic
Association Studies) (Tabela S4) [28]. Cada estudo foi avaliado independentemente por
pelo menos dois autores. Relatamos classificações de itens individuais na medida
relevante e a porcentagem de itens que foram adequadamente abordados por cada
estudo (Tabela 1, com mais detalhes nas Tabelas S3 e S4).
Juntamente com as classificações de qualidade, dois membros da equipe (JM, MAH)
classificaram a certeza dos resultados de cada estudo usando uma versão modificada
das diretrizes GRADE [29]. Seguindo a abordagem de
Psiquiatria Molecular
 Psiquiatria Molecular
Tabela
1.
Características
e
resultados
do
estudo.
Wang
e
outros,
2016 Nikolaus
e
outros,
2016 Receptores:
estudos
de
caso
(depressão)
vs.
controle
saudável
comparando
a
ligação
do
receptor
5-
HT1 Pech
et
al.,
2018 Ogawa
e
outros,
2018 (depressão)
versus
controle
saudável
comparando
a
concentração
de
serotonina
no
plasma
e
LCR
Huang
et
al.,
2020
Serotonina
e
5HIAA:
estudos
de
caso Estudar
Revisão
sistemática
e
meta-
análise Revisão
sistemática
e
meta-
análise Revisão
sistemática
e
meta-
análise Revisão
sistemática
e
meta-
análise Metanálise
de
estudos
coorte Projeto
estudos,
218
pessoas
com
depressão;
261
controles estudos,
245
pessoas
com
depressão;
316
controles estudos,
529
pessoas
com
depressão;
473
controles estudos,
435
pessoas
com
depressão;
380
controles 3
estudos,
663
mulheres
com
depressão;
1806
controles participantes
(casos;
controles N
total:
estudos,
quando
relevante)
10 14 13 11
9
estudos
de
ligação
ao
receptor
5-
HT1A:
livre
de
drogas
-washout: Ligação
do
receptor
5-
HT1A 5-
HIAA
no
LCR 5-
HIAA
no
LCR 5-
HT
no
plasma medida
de
serotonina
1estudo:
ingênuo
de
medicação.
2–
26
semanas
(principalmente
2–
3
semanas). Todos
os
participantes
livres
de
drogas
-washout:
4-57
dias
(modo 18,3%
dos
pacientes
faziam
uso
de
antidepressivos. status
de
medicação
11
estudos
-tratamento
anterior
14
dias)
1medicamento
do
estudo
não
2
estudos
conduzidos
com
pacientes
virgens
de
tratamento
(total
N=
19).
com
antidepressivos
e/
ou
outras
drogas
psiquiátricas
washout:
–
1–
1825
dias
(modo
especificado 10
estudos:
os
pacientes
foram
medicados
1estudo:
a
maioria
dos
pacientes
livres
-washout:
4
dias-6
semanas
(principalmente
2-4
semanas).
2
estudos:
alguns
pacientes
usaram
antidepressivos
ocasionais.
tomando
imipramina
e
clorpromazina 14
dias)
Não
houve
diferença
significativa
no
córtex
occipital
eno
córtex
cingulado
anterior. Núcleo
da
rafe
de
ligação
de
5-
HT1A
reduzido
SMD
=
ÿ0,60
(ÿ0,04),
p=
0,04
Heterogeneidade:
I2
=
88%,
p<
0,00001
218
ÿ1,17,
pacientes,
261
controles
SMD
do
córtex
insular
de
ligação
de
5-
HT1A
reduzido
=
ÿ0,79
(1,54,
a
ÿ0,05),
p=
0,04.
ÿ =
87%
(P
<0,00001)
218
pacientes,
261
controles**
Hipocampo
de
ligação
5-
HT1A
reduzido
SMD
=ÿ0,29
(ÿ0,51,
ÿ0,07),
P
=0,010,
heterogeneidade:
I2
=
33%,
p=
0,18
148
pacientes,
203
controles. Redução
do
córtex
mesiotemporal
de
ligação
de
5-
HT1A
SMD
=
-0,8
(-1,36,
-0,24),
p=
0,005,
heterogeneidade:
I N
e
heterogeneidade
-não
relatado
para
nenhuma
área
do
cérebro. Tendência
para
5-
HT1
reduzido
no
mesencéfalo
(-17%),
p=
0,076. Tendência
de
aumento
5-
HT1
no
giro
para-
hipocampal
(+23%),
p=
0,096. Diferença
média
=
ÿ3,85
(ÿ8,89
a
1,19)
(g
=
0,06),
p=
0,14,
heterogeneidade
-não
relatado Níveis
mais
baixos
de
5-
HT
em
mulheres
com
depressão
tomando
antidepressivos
em
comparação
aos
controles
(p
<
0,0001)
eem
mulheres
tomando
antidepressivos
sem
depressão
em
comparação
aos
controles
(p
<
0,0001)
g
=
0,042
(-0,26
a
0,17),
p=
0,70,
heterogeneidade
EU : 2
ÿ=
ÿ0,26
(ÿ0,48
a
ÿ0,03),
p>
0,05
após
correção
para
testes
múltiplos
Heterogeneidade
não
relatada
Análise
de
sensibilidade:
Nenhuma
diferença
nos
níveis
de
5-
HT
em
mulheres
com
depressão
que
não
tomam
antidepressivos
em
comparação
com
controles
(mulheres
sem
depressão
não
tomando
antidepressivos)
(p
=0,528) CI),
N
para
análise
(se
diferente
do
tamanho
total
da
amostra) Efeito
resumido
(95%
CI),
pHeterogeneidade-
p,
I
Heterogeneidade:
I2
=
91%,
p<
0,00001
180
pacientes,
225
controles.
2
=
48,24
(p
=
0,026)
2
(95%
52% 38% 48% 60% *STREGA)
%
satisfatório
(dos
termos
aplicáveis) (AMSTAR-2/ Avaliação
de
qualidade
19%
3
J. Moncrieff et ai.
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Psiquiatria Molecular
Tabela
1.
continuação
Ruhéet
al.,
2007
Sistemática TDM
em de
depleção
triptofano:
efeito
da
depleção
aguda
de
triptofano
(ATD)
no
humor
em
voluntários
saudáveis;
saudáveis
com
história
familiar
de
depressão;
pacientes
livres
de
drogas
com
remissão Estudos Gryglewski
et
al.,
2014 Kambeitz
&
Howes.,
2015 Estudar
revisão
e
meta-
análise Revisão
sistemática
e
meta-
análise Revisão
sistemática
e
meta-
análise Revisão
sistemática
e
meta-
análise Projeto
N
=
322 N
=
566;
19 estudos,
364
pessoas
com
depressão;
372
controles pessoas
com
25
estudos
de
imagem
in
vivo,
25
estudos
post-
mortem,
877
de
depressão;
968
controles SERT
ligando
pessoas
com
35
estudos,
694
depressão;
700
controles
Transportador
de
serotonina
(SERT):
caso
(depressão)
vs.
estudos
de
controle
saudável
comparando
ligação
SERT
Nikolaus
et
al.,
2016 participantes
(casos;
controles N
total:
estudos,
quando
relevante)
Incluído
na
análise
de
meta
estudos
de
pacientes:
32
estudos
de
voluntários
saudáveis, 18
ETC ligação
SERT ligação
SERT medida
de
serotonina
Restante
não
especificado. 1estudo:
<3
meses;
6
estudos
envolveram
pacientes
com
uso
prévio
de
antidepressivos:
2estudos
1–
3
meses
estudos
>6
meses
7
estudos
envolveram
pacientes
com
uso
atual
de
antidepressivos. 149/364
pacientes
-virgens
de
tratamento;
outros
sem
drogas:
5dias
a
>
1ano
(mediana
7
semanas) Estudos
post
mortem:
status
de
medicação
não
relatado Estudos
in
vivo:
três
estudos
pacientes
–
virgens
de
antidepressivos. 26
estudos:
sem
drogas
-washout:
3–
900
dias.
5
estudos:
sem
uso
de
drogas
2
estudos:
pacientes
medicados
quando
escaneados.
2
estudos:
não
relatou
medicação. status
de
medicação
Nenhum
efeito
de
ATD
em
estudos
cruzados
com
voluntários
sem
histórico
familiar
de
depressão,
g
=ÿ0,19
(ÿ0,43
a
0,05),
p=
0,13,
heterogeneidade
-I2
=
65,6%,
p<
0,001,
N
=
259# Nenhum
efeito
de
ATD
em
voluntários
saudáveis
estudos
de
grupos
paralelos
(negativo
para
história
familiar
de
depressão):
Agrupado
g
=ÿ0,63
(ÿ1,95
a
0,70),
N=
151.
A
análise
de
sensibilidade
excluindo
um
estudo
atípico
reduziu
Hedges
g
para
0,16
(ÿ0,43
para
0,76),
N
=
125. Nenhuma
diferença:
tronco
cerebral,
tálamo,
corpo
estriado,
córtex
frontal,
cingulado. controles. SERT
reduzido
na
amígdala
g
=
ÿ0,50
(ÿ0,78
a
ÿ0,22),
heterogeneidade
-I2
=
0%,
96
pacientes,
128 Post-
mortem:
SERT
reduzido
no
hipocampo
g
=
ÿ0,63
(ÿ1,12
a
ÿ0,15),
p=
0,01
heterogeneidade
-I2
=
43,97%
(0%
a
93,34),
N=
141
Não
significativo
após
correção
para
viés
de
publicação;
g
=
0,32,
p=
0,32
Sem
diferença:
tronco
cerebral,
lobo
frontal.
Meta-
análise
não
é
possível
para
outras
áreas
SERT
reduzido
no
mesencéfalo:
g
=
ÿ0,49
(ÿ0,84
a
ÿ0,14),
heterogeneidade
-I2
=
68,7%,
313
pacientes,
321
controles. N
=
370
Nenhuma
diferença:
hipocampo,
tálamo,
córtex
cingulado,
frontal. SERT
reduzido
no
mesencéfalo/
ponte
ÿ8%,
p=
0,005
SERT
aumentado
na
ínsula
+9%,
p=
0,037
N,
CI
e
heterogeneidade
não
–
relatado
para
nenhuma
área
do
cérebro. SERT
reduzido
no
tálamo
ÿ12%,
p=
0,004
SERT
reduzido
na
amígdala
ÿ15%,
p=
0,04. CI),
N
para
análise
(se
diferente
do
tamanho
total
da
amostra) Efeito
resumido
(95%
CI),
pHeterogeneidade-
p,
I
2 2
=
60,69%
(IC
95%:
34,39
a83,35%),
N
=
880
49,68%
(IC
95%:
14,34%
a
78,72%),
N=
827
In
vivo
SERT
reduzido
no
tronco
cerebral
g
=
ÿ0,31
(a
ÿ0,08),
p=
0,01,
heterogeneidade
-ISERT
reduzido
ÿ0,55
no
mesencéfalo
g
=
ÿ0,28
(ÿ0,49
a
ÿ0,07),
p=
0,01,
heterogeneidade
-ISERT
reduzido
na
amígdala
g
=
ÿ0,37***
(ÿ0,61
a
ÿ0,13
p<0,01,
heterogeneidade
-I2
=
0%
(95%-
CI:
0%
a75,38%),
N
=
318
SERT
reduzido
no
corpo
estriado
g
=
ÿ0,39
(ÿ0,62
a
ÿ0,17),
P<0,001,
heterogeneidade
-I2
=
6,7%
(0%
a
78,1%),
),
2
(95%
71% 48% 48% *STREGA)
%
satisfatório
(dos
termos
aplicáveis) (AMSTAR-2/ Avaliação
de
qualidade
19%
4
J. Moncrieff et ai.
Machine Translated by Google
 Psiquiatria Molecular
Tabela
1.
continuação
Gatt
e
outros,
2015 Oo
et
al.,
2016 Culverhouse
e
outros,
2018 Border
e
outros,
2019 Gene
SERT:
associação
entre
gene
SERT
e
depressão Fusar-
Poli
et
al.,
2006 Estudar
Revisão
de
guarda-
chuva
Revisão
sistemática
e
meta-
análise Meta-
análise
colaborativa Estudo
de
associação
genética Revisão
Sistemática
e
Síntese
Narrativa Projeto
11
metanálises
incluíram
1.014
a
14.250
participantes pessoas
com
23
estudos,
3392
depressão;
5093
controles 43.165
Indivíduos 31
conjuntos
de
dados, pessoas
com
remissão
22
estudos
(23
coortes),
64
depressão;
278
controles participantes
(casos;
controles N
total:
estudos,
quando
relevante)
Dados
de
dois
bancos,
dados
genéticos
individuais
48.190–
115.257
7
meta-
análises
de
estudos
caso-
controle
de
polimorfismo
5-
HTTLPR
edepressão.
de
meta-
análises
GWAS
4 Associação
do
polimorfismo
5-
HTTLPR
com
depressão Associação
do
polimorfismo
5-
HTTLPR
com
depressão Polimorfismo
5-
HTTLPR
e
depressão Associação
entre ETC medida
de
serotonina
N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ Uma
parte
do
grupo
deprimido
remitido
estava
tomando
antidepressivos,
mas
aproporção
exata
não
foi
relatada status
de
medicação
Heterogeneidade
-I2
=
0,1%,
p=
0,46
Metanálises
de
genes
individuais:
3
estudos
encontraram
o
alelo
S
ou
ogenótipo
SS
associado
à
depressão
em
amostras
mistas
e
caucasianas
(OR
1,11
(1,04–
1,19),
N
=
9459
OR
1,23
(1,01–
1,52),
N
=
1014
OU
1,40
(1,19–
1,65),
N
=
6884)
3
estudos
relataram
nenhum
efeito
do
alelo
S
em
amostras
mistas
e
caucasianas
2
estudos
relataram
nenhum
efeito
do
genótipo
SS
em
amostras
caucasianas
3
estudos
descobriram
que
o
S
alelo
ou
genótipo
SS
não
teve
efeito
em
amostras
asiáticas Heterogeneidade-
I2
=
29,3%,
p=
0,09
Portadores
homozigotos
do
alelo
S
do
polimorfismo
5HTTLPR
comparados
com
heterozigotos
e
não
portadores
combinados
(genótipo
SS
vs
SL
+LL):
OR
=
1,33
(1,19
a
1,48)
para
transtorno
depressivo
maior. Heterogeneidade
-não
relatada
Todas
as
outras
análises
com
variações
de
exposição
ao
estresse
e
avaliação
da
depressão
não
foram
significativas
com
OR
1,00–
1,08,
p=
0,36–
0,97,
N
=
13.835–
28.252
Polimorfismo
5-
HTTLPR
associado
à
depressão
(por
alelo
S):
OU
=
1,16
(1,08
a
1,23),
p-
valor. Nenhum
dos
sete
outros
desfechos
de
depressão
(por
exemplo,
diagnóstico
estimado
ao
longo
da
vida,
gravidade
atual
da
depressão)
mostrou
associação
com
opolimorfismo
5-
HTTLPR.
N
=48.190–
115.257
Nenhum
efeito
significativo
do
número
de
cópias
do
alelo
sde
5HTTLPR
na
depressão
ao
longo
da
vida.
OR
1,00
(0,95
a1,05),
p=
0,95,
N
=
21.135. Nenhuma
relação
entre
o
polimorfismo
5-
HTTLPR
e
o
diagnóstico
de
MDD
ao
longo
da
vida
estimado
OU
=
1,000,
p=
0,994
(N
=
115.257) Resultados
relatados
narrativamente.
17/19
estudos
envolvendo
voluntários
saudáveis
não
mostraram
nenhum
efeito
da
depleção
de
triptofano
no
humor.
4
estudos
em
pacientes
com
depressão
remitida,
uma
parte
não
especificada
dos
quais
tomavam
antidepressivos,
encontraram
uma
diminuição
no
humor
após
a
depleção
de
triptofano.
Tamanhos
efeito
ou
significância
estatística
não
foram
relatados. ATD
reduziu
o
humor
em
estudos
cruzados
com
pessoas
TDM
remitido
atualmente
usando
antidepressivos:
g
=
ÿ0,49
(ÿ0,89
a
ÿ0,10),
p=
0,01,
heterogeneidade
-I ATD
diminuiu
o
humor
em
estudos
cruzados
com
controles
saudáveis
com
histórico
familiar
de
depressão:
Hedge's
g
=
ÿ0,56
(ÿ1,00
a
ÿ0,13),
p=
0,01,
heterogeneidade
-IATD
diminuiu
o
humor
em
estudos
cruzados
em
pessoas
sem
drogas
com
MDD
remitido:
g
=
ÿ1,90
(ÿ3,02
a
ÿ0,78),
p=
0,0009,
heterogeneidade
-I2
=
89,4%,
P
<
0,00001,
N
=
97. CI),
N
para
análise
(se
diferente
do
tamanho
total
da
amostra) Efeito
resumido
(95%
CI),
pHeterogeneidade-
p,
I
2 2
=
53,3%,
P
=
0,04,
N=
83. =
50,8%,
p=
0,06,
N
=
75.
2
(95%
62% 88%* 22% *STREGA)
%
satisfatório
(dos
termos
aplicáveis) (AMSTAR-2/ Avaliação
de
qualidade
17% 100%
5
J. Moncrieff et ai.
Machine Translated by Google
Psiquiatria Molecular
*Classificação
STREGA;
**onde
havia
discrepâncias
internas
entre
os
números
relatados
no
texto
ou
nas
figuras,
obtivemos
os
dados
dos
autores
originais;
***
onde
havia
discrepâncias
internas
entre
os
números
relatados
no
texto
eos
autores
não
respondiam
às
perguntas,
os
detalhes
das
figuras
eram
priorizados
eas
estatísticas
calculadas
a
partir
de
outros
dados.
#tamanho
da
amostra
tem
um
significado
diferente
em
estudos
cruzados,
pois
cada
participante
contribui
com
dados
duas
vezes. Líquido
cefalorraquidiano,
g
Hedges
g,
GWAS
Genome
Wide
Association
Studies,
MDD
Major
Depressive
Disorder,
N/
A
não
aplicável,
OR
Odds
Ratio,
SMD
Standard
Mean
Difference. Efeitos
resumidos
extraídos,
intervalos
de
confiança
e
medidas
de
significância
estatística
são
relatados.
Em
revisões
nas
quais
múltiplas
meta-
análises
foram
realizadas,
apenas
os
tamanhos
de
efeito
resumidos
que
foram
estatisticamente
significativos
são
relatados,
com
achados
negativos
relevantes
que
não
alcançaram
significância
estatística
listados.
Onde
nenhuma
análise
relevante
foi
estatisticamente
significativa,
os
resultados
da
análise
principal
(por
exemplo,
efeito
do
gene
principal)
são
relatados.
Dados
sobre
heterogeneidade
são
relatados
quando
relevantes.
Quando
o
tamanho
da
amostra
para
uma
análise
específica
for
diferente
do
tamanho
total
da
amostra,
isso
érelatado.
Para
efeitos
resumidos
nos
estudos
não
genéticos,
foi
dada
preferência
àextração
e
relato
de
tamanhos
efeito.
Diferenças
médias
foram
convertidas
em
tamanhos
de
efeito
onde
os
dados
apropriados
estavam
disponíveis
[25].
Quando
esses
dados
não
estavam
disponíveis,
foi
relatada
a
medida
mais
relevante,
como
o
coeficiente
beta,
ou
a
variação
percentual
média
na
ligação
do
ligante.
Para
estudos
de
associação
genética
e
estudos
de
interações
gene-
estresse,
são
relatadas
as
razões
de
chances. Tabela
1.
continuação
Sharpley
e
outros
2014 Culverhouse
e
outros,
2018 Border
e
outros,
2019 Interação
gene-
estresse Yoshimasu,
2010 Estudar
Karg
e
outros
2011 Bleys
e
outros
2018 Kiyohara
&
Revisão
sistemática
e
meta-
análise Revisão
sistemática
e
meta-
análise Ver
Culverhouse
et
al.,
2018
(acima) Revisão
sistemática
e
meta-
análise Ver
Border
et
al.,
2019
(acima) Revisão
sistemática
e
meta-
análise Projeto
N
=
40.749 54
estudos, N
=
55.269 81
estudos, Ver
Culverhouse
et
al.,
2018 N
=
51.449 51
estudos, Ver
Border
et
al.,
2019
(acima) pessoas
com
22
estudos,
2934
depressão;
4985
controles participantes
(casos;
controles N
total:
estudos,
quando
relevante)
(acima)
polimorfismo
modera
a
relação
entre
estresse
e
depressão Se
o
5-
HTTLPR Interação
entre
estresse
e
polimorfismo
5-
HTTLPR
na
depressão Polimorfismo
5-
HTTLPR
para
risco
de
depressão Interação
entre
eventos
estressantes
da
vida
e Interação
entre
estresse
e
polimorfismo
5-
HTTLPR
na
depressão Efeito
da
interação
do
polimorfismo
5-
HTTLPR
na
depressão
xambiente Associação
do
polimorfismo
5-
HTTLPR
com
depressão medida
de
serotonina
N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ status
de
medicação
OU
não
relatado
-Foi
usado
o
método
de
escore
Z
Liptak-
Stouffer,
que
combinou
valores
de
pentre
os
estudos,
p=
0,00002. Nenhuma
interação
significativa
entre
o
número
de
cópias
do
alelo
spara
5-
HTTLPR
e
o
estresse
no
risco
de
depressão.
OR
=
1,05
(0,91
a
1,21),
p=
0,49,
N
=
21.135
I2
=
0,0,
p=
0,69
Todas
as
outras
análises
com
variações
de
avaliação
estresse
e
depressão
(incluindo
medidas
contínuas
de
estresse)
não
foram
significativas,
com
ORs
de
0,85
a
1,06,
p=
0,17–
0,50,
N
=
13.835-28.252
I2
=
0–
16,7,
p=
0,26-0,87
OU
não
relatado
-o
método
Liptak-
Stouffer
Z-
score
foi
usado,
combinando
valores
de
pentre
os
estudos,
p=
9
×
10
ÿ7
Heterogeneidade
-não
relatado
(N
=55.269) OR
=
1,18
(1,09
a1,28). Nenhuma
interação
significativa
entre
o
polimorfismo
5-
HTTLPR
e
trauma
na
infância.
Exp(ÿ)
=
0,998,
p=
0,919,
N
=
115.249.
Heterogeneidade
não
dada
como
não
sendo
uma
meta-
análise.
31
outras
análises
usando
diferentes
medidas
de
estresse
ou
depressão
não
encontraram
nenhuma
interação
significativa. Polimorfismo
5-
HTTLPR
(SS
vs
LL)
associado
à
depressão
em
amostras
caucasianas
(mas
não
em
amostras
asiáticas):
OR
=
1,41
(1,15
a
1,72),
Heterogeneidade
p=
0,23
(N
=
5756) Nenhuma
evidência
de
associação
em
todas
as
4
metanálises
GWAS
(n
=
6566
an=
12.664) CI),
N
para
análise
(se
diferente
do
tamanho
total
da
amostra) Efeito
resumido
(95%
CI),
pHeterogeneidade-
p,
I2
(95%
Heterogeneidade
-não
relatado
(N
=40.749) Heterogeneidade-
I2
=
52,4%,
p<
0,0001
29% 48% Ver
Culverhouse
et
al.,
2018
(acima) 33% Ver
Border
et
al.,
2019
(acima) 57% *STREGA)
%
satisfatório
(dos
termos
aplicáveis) (AMSTAR-2/ Avaliação
de
qualidade
6
J. Moncrieff et ai.
Machine Translated by Google
Machine Translated by Google

J. Moncrieff et ai.
7

Registros identificados por meio de Registros adicionais identificados por

pesquisa no banco de meio de outras fontes (n = 2)

Idenficação
dados (n = 843)

Registros após duplicatas removidas (n = 360)

Triagem

Registros rastreados (n Registros excluídos (n

= 360) = 315)

Artigos de texto completo excluídos,

com razões (n =
Artigos de texto completo avaliados
Elegibilidade 28)
para elegibilidade
Não mediu relevante
(n = 45) resultado n=6
Não avaliou a depressão n=6
Examinou apenas um subtipo
de depressão (por exemplo,
depressão pós-
parto) n=2 Informação
relevante não
presente n=2 Não é uma revisão
sistemática n=1 Atendeu aos
Estudos incluídos (n =
critérios de inclusão, mas
17)
Incluído

não estava nas 5 categorias mais recentes 'n=11

Fig. 1 Fluxograma de itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA).

Kennis e outros. [21], elaboramos seis critérios relevantes para os estudos
incluídos: se uma análise unificada foi realizada nos dados originais; se a
confusão pelo uso de antidepressivos foi adequadamente abordada; se os
resultados foram pré-especificados; se os resultados foram consistentes ou
se a heterogeneidade foi adequadamente abordada, se presente; se havia
uma probabilidade de viés de publicação; e tamanho da amostra. A
importância de confundir os efeitos do uso atual ou passado de
antidepressivos foi destacada em vários estudos [30, 31]. Os resultados de
cada estudo foram pontuados com 1 ou 0 de acordo com o cumprimento de
cada critério e, com base nessas classificações, foi feito um julgamento geral
sobre a certeza da evidência entre os estudos em cada uma das seis áreas
de pesquisa examinadas. A certeza de cada estudo foi baseada em um
algoritmo que priorizou o tamanho da amostra e a análise uniforme usando
dados originais (explicados mais detalhadamente no material suplementar),
seguindo sugestões de que esses são os principais aspectos da confiabilidade
[27, 32 ] . Uma avaliação da certeza geral de cada domínio de pesquisa que
examina o papel da serotonina foi determinada pelo consenso de pelo
menos dois autores e uma direção de efeito indicada.
RESULTADOS Resultados da pesquisa
e classificação de qualidade A pesquisa identificou 361 publicações nas 6
diferentes áreas de pesquisa, entre as quais dezessete estudos preencheram
os critérios de inclusão (ver Fig. 1 e Tabela S1 para detalhes do processo de seleção).
Os estudos incluídos, suas características e resultados são mostrados na
Tabela 1. Como nenhuma revisão sistemática ou meta-análise foi realizada
nos últimos 10 anos sobre a depleção de serotonina, também identificamos
os 10 estudos mais recentes para ilustração de descobertas de pesquisas
mais recentes (Tabela 2 ).
As classificações de qualidade são resumidas na Tabela 1 e relatadas
em detalhes nas Tabelas S2–S3. A maioria (11/17) das revisões sistemáticas e 34]. Uma vez que as funções de outros receptores 5-HT e seus
metanálises satisfizeram menos de 50% dos critérios. Apenas 31% avaliaram
adequadamente o risco de viés em estudos individuais (outros 44% avaliaram
parcialmente isso) e apenas 50% contabilizaram adequadamente o risco de
viés ao interpretar os resultados da revisão. Uma meta-análise colaborativa
de estudos genéticos foi considerada de alta qualidade devido à inclusão de
várias medidas para garantir consistência e confiabilidade [27]. A grande
análise genética do efeito dos polimorfismos SERT na depressão satisfez
88% dos critérios de qualidade STREGA [32].
Serotonina e 5-HIAA A
serotonina pode ser medida no sangue, plasma, urina e LCR, mas é
rapidamente metabolizada em ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). O LCR
é considerado o recurso ideal para o estudo de biomarcadores de supostas
doenças cerebrais, uma vez que está em contato com o líquido intersticial
cerebral [33]. No entanto, a coleta de amostras de LCR é invasiva e traz
algum risco, portanto, estudos em larga escala são escassos.
Três estudos preencheram os critérios de inclusão (Tabela 1). Uma
metanálise de três grandes estudos observacionais de coorte de mulheres
na pós-menopausa revelou níveis mais baixos de 5-HT plasmático em
mulheres com depressão, que não atingiram, no entanto, significância
estatística de p < 0,05 após o ajuste para comparações múltiplas. As análises
de sensibilidade revelaram que os antidepressivos estavam fortemente
associados a níveis mais baixos de serotonina, independentemente da
depressão.
Duas meta-análises de um total de 19 estudos de 5-HIAA no LCR (sete
estudos foram incluídos em ambos) não encontraram evidências de
associação entre as concentrações de 5-HIAA e depressão.
Receptores
Quatorze diferentes receptores de serotonina foram identificados, com a
maioria das pesquisas sobre depressão focando no receptor 5-HT1A [11,

Psiquiatria Molecular
Psiquiatria Molecular
MDD
Transtorno
depressivo
maior,
escala
de
classificação
depressão
de
Hamilton
HDRS.
*tamanho
da
amostra
tem
um
significado
diferente
em
estudos
cruzados,
pois
cada
participante
contribui
com
dados
duas
vezes. Tabela
2.
Estudos
recentes
de
depleção
comparando
bebida
com
depleção
aguda
de
triptofano
com
bebida
balanceada
de
aminoácidos
(bebida
simulada)
-características
e
resultados.
Weinstein
e
outros,
2015 Trotter
et
al.,
2016
Hembold
e
outros,
2013 Moreno
e
outros,
2015 Hogenelst
2016 Eisner
e
outros,
2016 Martin
e
outros,
2017 duplo-
cego
Deza-
Araujo
et
al.,
2018
Estudo
cruzado, Bar
e
outros,
2020 Frey
&
McCabe,
2020 Estudar
Ensaio
cruzado,
duplo
cego Ensaio
cruzado,
duplo
cego Ensaio
cruzado,
duplo
cego Ensaio
cruzado,
duplo
cego Grupo
paralelo,
duplo
cego Ensaio
cruzado,
duplo
cego Ensaio
cruzado,
duplo
cego Ensaio
cruzado,
duplo
cego Grupo
paralelo,
projeto
de
ensaio
duplo-
cego controlado
randomizado
remissão 64
pessoas
com
história
pessoal
efamiliar
de
MDD;
em história
de
TDM
15
pessoas
com
depressão 40
HV
com
ou
sem
família 30
HV 64
HV 85
HV 30
HV 46
HV (HV)
ou
pessoas
com
depressão* Participantes:
Voluntários
saudáveis
18
HV 15
HV
Tratado
com
sertralina
por
12
semanas
antes
do
estudo 'Sem
uso
de
psicotrópicos' status
de
medicação
Não
especificado Sem
'medicação
psicotrópica'
por
pelo
menos
3
meses
antes
do
teste Não
especificado Sem
história
de
distúrbios
neurológicos
ou
psiquiátricos Sem
história
de
distúrbios
neurológicos
ou
psiquiátricos Não
especificado Não
especificado Sem
medicação
psicotrópica
por
pelo
menos
3
meses
Sem
efeito df
=
1,
p= 0,023)
principalmente
devido
à
melhora
das
pontuações
de
HDRS
após
bebida
simulada
Um
efeito
principal
significativo
da
condição
de
teste
(ÿ
2
=
5,14, Sem
efeito Sem
efeito Sem
efeito Sem
efeito Sem
efeito Sem
efeito Sem
efeito Sem
efeito Efeito
resumido
(95%
CI),
p
8
J. Moncrieff et ai.
Machine Translated by Google
 Psiquiatria Molecular
Bleys
e
outros,
2018
0 Kiyohara
&
Yoshimasu,
Interação
gene-
estresse
2010 Gatt
Border
e
outros,
2019 e
outros,
2015Oo
et
al.,
2016 Culverhouse
e
outros,
2018Border
e
outros,
2019
Gene
SERT:
SERT
e Fusar-
Poli
et
al.,
2006
associação
entre
gene
depressão populações
Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
nenhum
efeito
ou
atividade
de
serotonina
reduzida
em
vulneráveis
Gryglewski
et
al.,
2014
Estudos
de
depleção
triptofano:
efeito
da
depleção
aguda
de
triptofano
(ATD)
no
humor
em
voluntários
saudáveis;
saudáveis
com
história
familiar
de
depressão;
pacientes
livres
de
drogas
com
TDM
em
remissão
Ruhe
et
al.,
2007 e
outros,
2016
Transportador
de
serotonina
(SERT):
caso
(depressão)
0Kambeitz
&
Howes., vs.
estudos
de
controle
saudável
comparando
a
ligação
do
SERT
2015Nikolaus 5-Ogawa
e
outros,
2018
Receptores:
estudos
de
caso
(depressão)
vs.
estudos
de
controle
saudável
comparando
a
ligação
do
receptor
HT1
Nikolaus
Pech
et
al.,
2018
0 et
al.,
2016
Wang
et
al.,
2016 Huang
e
outros,
2020
Serotonina
e
5HIAA:
estudos
de
caso
(depressão)
vs.
controle
saudável
comparando
a
concentração
de
serotonina
no
plasma
e
no
líquido Tabela
3.
Classificaçõe
GRADE
modificadas
para
cada
cefalorraquidianoestudo
e
a
classificação
geral
da
força
evidência. Estudar
1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 1 Análise
estatística
unificada
em
dados
originais
N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ N
D/ 0 0 0 0 0 0 N
D/ N
D/ 1 Confundimento
pelo
uso
de
antidepressivo
excluído
adequadamente
(onde
o
efeito
foi
encontrado)*
1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 pré-
especificado Resultados
de
interesse
0 N
D/ 0 0 1 1 N
D/ 0 1 1 1 0 0 0 1 1 0 Resultados
consistentes
(ou
heterogeneidade
adequadamente
abordada,
se
presente)
1 1 1 0 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 Pouca
probabilidade
de
viés
publicação
(em
gráficos
de
funil
ou
testes)
1 1 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 0 1 1 1 genética
e
>10.000
para
genética)
Grande
(>500
para
amostra
não
Evidência
de
baixa
certeza
de
um
efeito
para
interação
gene-
estresse
Evidência
de
alta
certeza
de
nenhum
efeito
para Evidência
de
interação
de
estresse
gênico certeza
muito
baixa
de
um
efeito
para
incômodo
SERT Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
um
efeito
para
incômodo
SERT Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
um
efeito
para
incômodo
SERT incômodo
SERT SERT
Evidência
de
alta
certeza
de
nenhum
efeito
doincômodo Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
atividade
Evidência
de
alta
certeza
de
nenhum
efeito
do serotonina
reduzida pessoas
sem
história
familiar
de
depressão.
Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
serotonina
reduzida certeza
muito
baixa
de
aumento
Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
nenhum
efeito
para
a da
atividade
serotonina
atividade
naqueles
com
histórico
familiar
e
pessoas
com Evidência
de
depressão
em
remissão. Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
aumento
da
atividade
serotonina
Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
aumento
da
atividade
serotonina
Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
aumento
da
atividade
serotonina
Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
aumento
da
atividade
serotonina de
certezade
certeza
moderada
moderada
de
nenhum de
nenhum
efeito
(serotonina
reduzida
explicada
por
efeito Evidência
Evidência
de
baixa
certeza
de
nenhum
efeitoEvidência Certeza
de
evidência
antidepressivos)
Evidência
de
interação
de
alta
certeza
de
nenhum
efeito
para
estresse
gênico Evidência
de
alta
certeza
de
nenhum
efeito
para
o
gene
SERT Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
aumento
da
atividade
serotonina Evidência
de
certeza
muito
baixa
de
aumento
da
atividade
serotonina Evidência
de
certeza
moderada
de
nenhum
efeito Certeza
geral
de
domínio
9
J. Moncrieff et ai.
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J. Moncrieff et ai.
10
relação com a depressão não foram bem caracterizadas, restringimos nossa
análise aos dados dos receptores 5-HT1A [11 34]. Os receptores , 5-HT1A ,

conhecidos como auto-receptores, inibem a liberação de serotonina pré-

sinapticamente [35], portanto, se a depressão é o resultado da redução da
domínio
Certeza
geral
de atividade da serotonina causada por anormalidades no receptor 5-HT1A,
pessoas com depressão seriam esperadas para mostrar atividade aumentada
de receptores 5-HT1A em comparação com aqueles sem [36].

Duas meta-análises satisfizeram os critérios de inclusão, envolvendo cinco

dos mesmos estudos [37 38]
, (ver Tabela 1). A maioria dos resultados nas
duas análises sugeriu que não havia diferença nos receptores 5-HT1A entre
pessoas com depressão e controles, ou um nível mais baixo desses
receptores inibitórios, o que implicaria em concentrações ou atividades mais
altas de serotonina em pessoas com depressão. Ambas as meta-análises
foram baseadas em estudos que envolviam predominantemente pacientes
que estavam tomando ou haviam tomado recentemente (dentro de 1 a 3
semanas após o exame) antidepressivos ou outros tipos de medicação
psiquiátrica, e ambos os grupos de autores comentaram sobre a possível
influência de tratamentos anteriores ou medicação atual sobre os resultados.
Além disso, uma análise era de qualidade muito baixa [37], incluindo não
relatar os números envolvidos em cada análise e usar valores p unilaterais,
evidência
Certeza
de efeito
baixa
para
um
de
de
de certeza
efeito
baixa
para
interação
Evidência
estresse
um
de
de
de
gênico
certeza interação
Evidência
estresse
nenhum
gênico
certeza
efeito
para
alta
de
de
de
interação
Evidência
estresse
gênico e uma foi fortemente influenciada por três estudos e viés de publicação
estava presente [38 ] .

O transportador de serotonina (SERT)

A proteína transportadora de serotonina (SERT) transporta a serotonina para
genética)
genética
>10.000
amostra
Grande
(>500
para
para
não
e 1 1 1 fora da sinapse, diminuindo assim a disponibilidade de serotonina na sinapse
[39 40]. Animais com, um gene inativado para SERT têm níveis mais altos de
serotonina extracelular no cérebro do que o normal [ 41-43] e acredita-se que
os SSRIs funcionem inibindo a ação do SERT e, assim, aumentando os
níveis de serotonina na fenda sináptica [44 ]. Embora as alterações no SERT
possam ser um marcador para outras anormalidades, se a depressão for
Pouca
probabilidade
publicação
gráficos
testes)
funil
(em
viés
ou
de
de 1 1 causada por baixa disponibilidade ou atividade de serotonina, e se o SERT
for a origem desse déficit, espera-se que a quantidade ou atividade do SERT
1 seja maior em pessoas com depressão em comparação com aqueles sem
[40]. O potencial de ligação SERT é um índice da concentração da proteína
transportadora de serotonina e as concentrações de SERT também podem
ser medidas post-mortem.
heterogeneidade
adequadamente
consistentes
Resultados
abordada,
presente)
(ou
se 1 0
Três metanálises sobrepostas com base em um total de 40 estudos
individuais preencheram os critérios de inclusão (consulte a Tabela 1 ) [37
0 39 ,geral, os dados indicaram possíveis reduções na ligação do SERT
45]., No
em algumas áreas do cérebro, embora as áreas nas quais os efeitos foram
especificados
Resultados
interesse
pré-
de 1 1 1 detectados não fossem consistentes nas revisões. Além disso, os efeitos de
antidepressivos e outros medicamentos não podem ser descartados, uma
vez que a maioria dos estudos incluídos envolveu principalmente ou
exclusivamente pessoas que tinham histórico de uso de antidepressivos ou
outros medicamentos psiquiátricos. Apenas uma meta-análise testou os
efeitos dos antidepressivos e, embora os resultados não tenham sido
influenciados pela porcentagem de pacientes virgens de tratamento em cada
estudo, os números foram pequenos, portanto, é improvável que os efeitos
adequadamente
Confundimento
antidepressivo
encontrado)*
excluído
(onde
efeito
pelo
uso
foi
de
o relacionados à medicação tenham sido detectados de forma confiável [45] .
D/
N D/
N D/
N

Todas as três revisões citaram evidências de estudos em animais de que o

tratamento antidepressivo reduz o SERT [46-48 ]. Nenhuma das análises foi
corrigida para testes múltiplos e uma revisão foi de qualidade muito baixa
[37]. Se os resultados representarem um achado positivo independente da
estatística
unificada
originais
Análise
dados
em 1 0 0 medicação, eles sugeririam que a depressão está associada a concentrações ou atividad

Estudos de depleção
Acredita-se que a depleção de triptofano usando meios dietéticos ou produtos
químicos, como a paraclorofenilalanina (PCPA), reduza os níveis de
serotonina. Como o PCPA é potencialmente tóxico, a depleção reversível de
triptofano usando uma bebida de aminoácidos sem triptofano é o método
continuação
Tabela
3. Estudar Culverhouse
outros,
2018
e outros,
2014
e
quando
não
de
ou
foi
o
N/
A éocomo
(como
prévio
'não
*Onde
item
efeito
não
em
foi
uso 2011
Karg
al.,
et
Sharpley
classificado
genéticos),
aplicável'.
medicação
encontrado
relevante
estudos
aplicável
nenhum mais comumente usado e acredita-se que afete a serotonina dentro de 5 a 7
horas após a ingestão. Permanecem dúvidas, no entanto, sobre se qualquer
um dos métodos reduz de forma confiável a serotonina cerebral e sobre
outros efeitos, incluindo alterações no óxido nitroso cerebral,

Psiquiatria Molecular
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alterações cerebrovasculares, redução do BDNF e desequilíbrios de
aminoácidos que podem ser produzidos pelas manipulações e podem
explicar os efeitos observados independentemente de possíveis alterações
na atividade da serotonina [49].
Uma meta-análise e uma revisão sistemática preencheram os critérios de
inclusão (ver Tabela 1). Dados de estudos envolvendo voluntários não
mostraram efeito, incluindo uma meta-análise de estudos de grupos paralelos
[50]. Em uma pequena meta-análise de estudos intra-sujeito envolvendo 75
pessoas com histórico familiar positivo, um efeito menor foi encontrado, com
pessoas que receberam a depleção ativa mostrando uma diminuição maior
no humor do que aquelas que tiveram um procedimento simulado [50] . Em
ambas as revisões, estudos envolvendo pessoas diagnosticadas com
depressão mostraram uma redução de humor ligeiramente maior após a
depleção de triptofano do que o tratamento simulado em geral, mas a
maioria dos participantes havia tomado ou estava tomando antidepressivos
e o número de participantes era pequeno [50, 51 ] .
Como essas sínteses de pesquisas foram realizadas há mais de 10 anos,
buscamos uma amostra sistemática de dez estudos publicados recentemente
(Tabela 2). Oito estudos conduzidos com voluntários saudáveis não
mostraram efeitos da depleção de triptofano no humor, incluindo os dois
únicos estudos de grupos paralelos. Um estudo apresentou efeitos em
pessoas com e sem histórico familiar de depressão, e nenhuma diferença
foi aparente em nenhum dos grupos [52].
Dois estudos cruzados envolvendo pessoas com depressão e uso atual ou
recente de antidepressivos não mostraram efeitos convincentes de uma
bebida de depleção [53, 54], embora um estudo seja relatado como positivo
principalmente devido à descoberta de uma melhora no humor no grupo
que recebeu a bebida falsa [54].
Gene SERT e interações gene-estresse Uma
possível ligação entre a depressão e o polimorfismo de comprimento de
repetição na região promotora do gene SERT (5-HTTLPR), especificamente
a presença da versão de repetições curtas, que causa menor expressão de
mRNA de SERT, foi proposta [55]. Curiosamente, níveis mais baixos de
SERT produziriam níveis mais altos de serotonina sináptica. No entanto,
mais recentemente, essa hipótese foi substituída por um foco no efeito de
interação entre esse polimorfismo, depressão e estresse, com a ideia de
que a versão curta do polimorfismo só pode dar origem à depressão na
presença de eventos estressantes da vida [ 55 , 56]. Ao contrário de outras
áreas de pesquisa de serotonina, numerosas revisões sistemáticas e meta-
análises de estudos genéticos foram realizadas e, mais recentemente, uma
análise muito grande baseada em uma amostra de dois bancos de dados
genéticos.
Os detalhes dos cinco estudos mais recentes que abordaram a associação
entre o gene SERT e a depressão e o efeito da interação são detalhados na
Tabela 1.
Embora algumas meta-análises anteriores de estudos de caso-controle
tenham mostrado uma associação estatisticamente significativa entre o 5-
HTTLPR e a depressão em alguns grupos étnicos [57, 58], dois grandes
estudos recentes de alta qualidade não encontraram uma associação entre
o polimorfismo do gene SERT e depressão [27, 32].
Esses dois estudos consistem de longe no maior e mais abrangente estudo
até o momento [32] e uma meta-análise de alta qualidade que envolveu uma
reanálise consistente de dados primários em todos os estudos conduzidos,
incluindo dados não publicados anteriormente e outros dados abrangentes
de qualidade verifica [27, 59] (ver Tabela 1).
Da mesma forma, estudos iniciais baseados em dezenas de milhares de
participantes sugeriram uma interação estatisticamente significativa entre o
gene SERT, formas de estresse ou maus-tratos e depressão [60-62], com
uma pequena razão de chances no único estudo que relatou isso (1,18, 95
% CI 1,09 a 1,28) [62]. No entanto, os dois grandes estudos recentes de
alta qualidade não encontraram uma interação entre o gene SERT e o
estresse na depressão (Border et al [32] e Culverhouse et al.) [27] (ver
Tabela 1).
Resultados gerais
A Tabela 3 apresenta as classificações GRADE modificadas para cada
estudo e a classificação geral da força da evidência em cada área. Áreas de
Psiquiatria Molecular
J. Moncrieff et ai.
11
pesquisas que forneceram evidências de certeza moderada ou alta, como
os estudos de serotonina e metabólitos plasmáticos e os estudos de
interação genética e gene-estresse, não mostraram nenhuma associação
entre marcadores de atividade de serotonina e depressão.
Algumas outras áreas sugeriram achados consistentes com o aumento da
atividade da serotonina, mas as evidências eram de certeza muito baixa,
principalmente devido ao pequeno tamanho das amostras e possível
confusão residual pelo uso atual ou passado de antidepressivos. Uma área
- os estudos de depleção de triptofano - mostrou evidência muito baixa de
baixa atividade ou disponibilidade de serotonina em um subgrupo de
voluntários com histórico familiar de depressão. Essa evidência foi
considerada com certeza muito baixa, pois derivava de um subgrupo de
estudos dentro do assunto, os números eram pequenos e não havia
informações sobre o uso de medicamentos, o que pode ter influenciado os
resultados. Pesquisas subsequentes não confirmaram um efeito com
numerosos estudos negativos em voluntários.
DISCUSSÃO
Nossa revisão abrangente das principais linhas de pesquisa sobre a
serotonina mostra que não há evidências convincentes de que a depressão
esteja associada ou seja causada por concentrações ou atividades mais
baixas de serotonina. A maioria dos estudos não encontrou evidências de
redução da atividade da serotonina em pessoas com depressão em
comparação com pessoas sem, e os métodos para reduzir a disponibilidade
de serotonina usando a depleção de triptofano não reduzem consistentemente
o humor em voluntários. Estudos genéticos de alta qualidade e bem
alimentados efetivamente excluem uma associação entre genótipos
relacionados ao sistema de serotonina e depressão, incluindo uma proposta de interação c
Evidências fracas de alguns estudos de receptores de serotonina 5-HT1A e
níveis de SERT apontam para uma possível associação entre aumento da
atividade da serotonina e depressão. No entanto, é provável que esses
resultados sejam influenciados pelo uso prévio de antidepressivos e seus
efeitos no sistema serotoninérgico [30, 31]. Os efeitos da depleção de
triptofano em alguns estudos cruzados envolvendo pessoas com depressão
também podem ser mediados por antidepressivos, embora estes não sejam
consistentemente encontrados [63].
A teoria do desequilíbrio químico da depressão ainda é apresentada por
profissionais [17], e a teoria da serotonina, em particular, formou a base de
um considerável esforço de pesquisa nas últimas décadas [14]. O público
em geral acredita amplamente que a depressão foi demonstrada de forma
convincente como resultado da serotonina ou de outras anormalidades
químicas [15, 16], e essa crença molda como as pessoas entendem seu
humor, levando a uma visão pessimista sobre o resultado da depressão e
expectativas negativas sobre a possibilidade de auto-regulação do humor
[64-66]. A ideia de que a depressão é o resultado de um desequilíbrio
químico também influencia as decisões sobre tomar ou continuar a
medicação antidepressiva e pode desencorajar as pessoas a interromper o
tratamento, levando potencialmente à dependência vitalícia dessas drogas
[67, 68 ] .
Como acontece com todas as sínteses de pesquisa, os achados desta
revisão abrangente dependem da qualidade dos estudos incluídos e são
suscetíveis às suas limitações. A maioria dos estudos incluídos foi
classificada como de baixa qualidade no AMSTAR-2, mas a abordagem
GRADE sugeriu que alguns achados eram razoavelmente robustos. A
maioria dos estudos não genéticos não excluiu de forma confiável os efeitos
potenciais do uso anterior de antidepressivos e foi baseada em um número
relativamente pequeno de participantes. Os estudos genéticos, em particular,
ilustram a importância do rigor metodológico e do tamanho da amostra.
Enquanto alguns estudos anteriores, de menor qualidade, em sua maioria
menores, produziram resultados marginalmente positivos, estes não foram
confirmados em estudos mais bem conduzidos, maiores e mais recentes
[27, 32]. A identificação de depressão e avaliação de fatores de confusão e
efeitos de interação foram limitadas pelos dados disponíveis nos estudos
originais nos quais as revisões e meta-análises incluídas foram baseadas.
Métodos comuns, como a categorização de medidas contínuas e aplicação
de modelos lineares para não
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J. Moncrieff et ai.
12
dados lineares podem ter levado à superestimação ou subestimação dos efeitos [69,
70], incluindo a interação entre o estresse e o gene SERT. A última revisão
sistemática dos estudos de depleção de triptofano foi realizada em 2007, e tem
havido pesquisas consideráveis produzidas desde então. Portanto, fornecemos um
instantâneo das evidências mais recentes no momento da redação deste artigo, mas
essa área requer uma síntese de dados abrangente e atualizada. No entanto, os
estudos recentes foram consistentes com a metanálise anterior, com poucas
evidências de um efeito da depleção de triptofano no humor.
Embora as revisões guarda-chuva normalmente se restrinjam a revisões
sistemáticas e meta-análises, nosso objetivo é fornecer a visão mais abrangente
possível. Portanto, optamos por incluir meta-análises que não envolvessem uma
revisão sistemática e um grande estudo de associação genética na premissa de que
esses estudos contribuem com dados importantes sobre a questão de saber se a
hipótese da serotonina na depressão é suportada. Como resultado, a escala de
classificação de qualidade AMSTAR-2, projetada para avaliar a qualidade das
revisões sistemáticas convencionais, não foi facilmente aplicável a todos os estudos
e teve que ser modificada ou substituída em
alguns casos.
Um estudo nesta revisão descobriu que o uso de antidepressivos foi associado a
uma redução da serotonina plasmática [26], e é possível que a evidência de reduções
na densidade SERT e nos receptores 5-HT1A em algumas das revisões de estudos
de imagem incluídos possa refletir adaptações compensatórias aos efeitos redutores
da serotonina do uso anterior de antidepressivos. Os autores de uma meta-análise
também destacaram evidências de redução dos níveis de 5-HIAA após tratamento
antidepressivo de longo prazo [71]. Esses achados sugerem que, a longo prazo, os
antidepressivos podem produzir alterações compensatórias [72] que são opostas
aos seus efeitos agudos [73, 74].
A disponibilidade reduzida de serotonina também foi demonstrada em estudos com
animais após a administração prolongada de antidepressivos [75]. Mais pesquisas
são necessárias para esclarecer os efeitos de diferentes drogas nos sistemas
neuroquímicos, incluindo o sistema da serotonina, especialmente durante e após o
uso prolongado, bem como as consequências físicas e psicológicas de tais efeitos.
Esta revisão sugere que o enorme esforço de pesquisa baseado na hipótese da
serotonina não produziu evidências convincentes de uma base bioquímica para a
depressão. Isso é consistente com a pesquisa em muitos outros marcadores
biológicos [21]. Sugerimos que é hora de reconhecer que a teoria da serotonina na
depressão não é empiricamente fundamentada.
DISPONIBILIDADE DOS
DADOS Todos os dados extraídos estão disponíveis no papel e materiais suplementares. Mais
informações sobre a tomada de decisão para cada classificação para as categorias do AMSTAR
2 e STREGA estão disponíveis mediante solicitação.
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CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES JM
concebeu a ideia do estudo. JM, MAH, MPH, TS e SA projetaram o estudo.
JM, MAH, MPH, TS e SA analisaram artigos e resumiram dados. JM redigiu a primeira versão do
manuscrito. JM, MAH, MPH, TS, SA e REC contribuíram para a revisão do manuscrito e interpretação
dos resultados. Todos os autores tiveram acesso total a todos os dados do estudo e tiveram a
responsabilidade final pela decisão de enviar para publicação.
FINANCIAMENTO Não houve financiamento específico para esta revisão. O MAH é apoiado por
uma Bolsa de Pesquisa Clínica do North East London NHS Foundation Trust (NELFT). Este
financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados,
interpretação de dados ou redação do relatório.
INTERESSES CONCORRENTES
Todos os autores preencheram o formulário de Interesse Competitivo Unificado em http://www.icmje.
org/coi_disclosure.pdf (disponível a pedido do autor correspondente). SA declara não haver conflitos
de interesse. MAH relata ter sido cofundador de uma empresa em abril de 2022, com o objetivo de
ajudar as pessoas a interromper com segurança os antidepressivos no Canadá. MPH relata royalties
de Palgrave Macmillan, Londres, Reino Unido, por seu livro publicado em dezembro de 2021,
chamado “Prescrição antidepressiva com viés de evidência”. JM recebe royalties por livros sobre
drogas psiquiátricas, relata doações do National Institute of Health Research fora do trabalho
submetido, que ela é co-presidente da Critical Psychiatry Network (um grupo informal de psiquiatras)
e membro do conselho da organização sem fundos, Conselho de Psiquiatria Baseada em Evidências.
Ambos são cargos não remunerados. TS é co-presidente da Critical Psychiatry Network. RC é um
membro não remunerado do conselho do Instituto Internacional para Retirada de Drogas Psiquiátricas.
Machine Translated by Google
J. Moncrieff et ai.
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INFORMAÇÕES ADICIONAIS
Informações complementares A versão online contém material complementar disponível
em https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0.
Correspondência e pedidos de materiais devem ser endereçados a Joanna Moncrieff.
Reimpressões e informações sobre permissão estão disponíveis em http://www.nature.com/
reprints
Nota do editor A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações
jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
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Commons Atribuição 4.0 Internacional, que permite o uso,
compartilhamento, adaptação, distribuição e reprodução em qualquer meio ou formato,
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permissão diretamente do detentor dos direitos autorais. Para ver uma cópia desta licença,
visite http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/.
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Psiquiatria Molecular