Universidade Paulista

Instituto de Ciências da Saúde

Curso de Biomedicina

FARMACOGENÉTICA APLICADA AO TRATAMENTO DE DEPRESSÃO

Lauren Ingrid S. M. Conceição1, Prof.ª Drª Alexandre Torchio Dias2.

1. Acadêmico do 8° semestre do curso de Biomedicina da Universidade Paulista –

Campus: Chácara Santo Antônio
2. Docente do curso de Biomedicina da Universidade Paulista – Campus: Chácara
Santo Antônio

Autor de correspondência
Lauren Ingrid S. M Conceição, Rua: Cancioneiro popular, Bairro: Chácara Santo
Antônio, São Paulo. Telefone: (11)55864084 e-mails: lauren.conceicao@aluno.unip.br

Os autores declaram não haver qualquer potencial conflito de interesse que possa
interferir na imparcialidade deste trabalho científico.

São Paulo
2022
“Assim como se lamenta a perda de um ser
querido, o deprimido lamenta a perda do seu
próprio “eu”.
(Sigmund Freud)
 RESUMO

A farmacogenética é uma ferramenta usada para avaliar a interação gene-

droga evitando eventuais intoxicações e melhorando a eficácia do fármaco, levando a
um tratamento mais assertivo para pacientes que dependem de antidepressivos. A
Farmacogenética é bastante recomendada para o transtorno depressivo maior (TDM)
pois é um dos transtornos de humor mais prevalentes em todo o mundo. Dessa forma,
o presente trabalho teve por objetivo apresentar a farmacologia e estudos que
demonstram a eficácia do tratamento guiado por farmacogenética. Para tal foi
realizado um estudo de revisão bibliográfica dos trabalhos publicados nas bases de
dados LILACS, MEDLINE, BVS, SCIELO, PUBMED que apresentam os seguintes
termos de busca: “genética”, “farmacogenética”, “metabolização” e “depressão”. Esta
revisão teve como objetivo demonstrar a importância do teste farmacogenético e a
necessidade da difusão clinica de forma acessível desse método pois pode facilitar o
tratamento da depressão e evitar a prescrição por tentativa e erro.

Palavras-chave: farmacogenética, depressão, psicotrópicos e psiquiatria.

1.INTRODUÇÃO

1.1 Farmacogenética

A depressão é uma doença grave que afeta cerca de 120 milhões de pessoas
no mundo, sendo um dos fatores de risco para suicídio, projetando ser uma das
maiores causas de morte até 2030. O tratamento da depressão não é algo objetivo,
culminando na demora para evolução e na identificação de um tratamento assertivo
para indivíduos nesta condição.1
Todos os organismos possuem suas singularidades, isso se deve a carga
genética que cada um carrega, portanto, os estímulos recebidos serão respondidos
de formas diferentes de organismo para organismo. Partindo desse princípio, existe
uma relevância significativa em uma avaliação genética personalizada, bem como a
inserção da avaliação farmacogenética; pois, assim como as respostas de estímulos
são distintas para cada indivíduo, as formas de metabolização dos fármacos também
são, e isso implica diretamente no resultado que o fármaco deveria oferecer ao
paciente.2
Deve ser levado em consideração a atenuação de algumas doenças, quando
submetidas a uma análise farmacogenética, pois a partir da informação obtida, o
profissional médico terá melhores condições para a tomada de decisões .2
Ainda não é uma avaliação padrão devido algumas barreiras, como a
padronização de painéis de testes genéticos. Os painéis genéticos são feitos para
analisar regiões codificantes de vários genes relacionados a condições específicas,
ou seja, é um sequenciamento que vai cruzar a frequência dos genes em determinada
doença/condição.3
A farmacogenética é uma área que direciona o melhor tratamento
farmacológico para cada indivíduo, e indica sua dosagem específica analisando os
marcadores ou genes que podem acelerar ou diminuir a absorção do fármaco, sendo
ele, portanto, usado para diagnóstico e tratamento. 4
Os principais genes avaliados na farmacogenética para tratamento direcionado
a depressão são: CYP2D6 e CYP2C19. Estes genes produzem as enzimas citocromo

4
P-450, que fazem metabolização dos psicotrópicos, que são indicados conforme a
avaliação do subtipo do transtorno.4, 5
Os genes CYP2D6 e CYP2C19 apresentam muitos polimorfismos, logo, vão
ter alta variabilidade genética e isso prejudica o tratamento, pois se há muita
variabilidade uns vão metabolizar o fármaco rapidamente, lentamente ou
normalmente, causando a prescrição de medicamento por tentativa e erro, e assim,
apenas 60% das pessoas que fazem uso de psicotrópicos, passados por seus
médicos de acordo com sua conduta, respondem bem ao tratamento.5
De acordo com dados da OMS no Brasil há cerca de 11,5 milhões de pessoas
com depressão, e isso representa 5,8% da população brasileira, acometendo duas
vezes mais as mulheres.5
Na psiquiatria já são realizados alguns tipos estudos genéticos, porque há uma
dedicação entre os pesquisadores investigando a possibilidade de o indivíduo
acometido já ter predisposição genética para tal condição. O que se sabe é que, essa
condição advém de uma disfunção neuroquímica, logo, seus neurotransmissores são
proteínas que são codificados pelo código genético, os genes. 6
Já existem estratégias para avaliar componentes genéticos e, são classificadas
em: genético-epidemiológicas e genético molecular, ou seja, é correlacionado as
variantes genicas e o desfecho clínico do paciente em uso do medicamento,
observando a resposta terapêutica e aparecimento de efeitos colaterais.6
Os tipos de estudos genético-epidemiológico incluem: estudo com familiares,
estudos com gêmeos, estudo com adotados, análise de segregação, estudo de
genética molecular, estudos de ligação, estudo de associação, análise de
desequilíbrio e transmissão.6
De uma forma simplificada, esses estudos identificam possíveis causas dessa
doença, onde ela se manifesta e como se apresenta fenotipicamente.6

5
2. OBJETIVO

Avaliar e identificar a relevância do uso da Farmacogenética na rotina clínica

do tratamento à depressão, assim como salientar que o uso do Teste
Farmacogenético pode resultar em tratamentos mais assertivos para pacientes que
dependem de antidepressivos.

3. MATERIAIS E MÉTODOS

Este trabalho foi embasado na revisão bibliográfica da literatura científica

de pesquisa nas plataformas científicas (LILACS,SCIELO, PUBMED). Foram
utilizados os seguintes termos: “Depressão”, “farmacogenética”, “genotipagem” e
“teste farmacogenético”. foram selecionados artigos a partir da leitura de títulos e
resumos que contenham informações sobre a farmacogenética e como ela auxilia no
tratamento da depressão entre artigos publicados nos últimos 21 anos.

6
 4.DESENVOLVIMENTO

4.1 A depressão

A depressão é uma doença complexa, multifatorial e, portanto, é

demasiadamente difícil encontrar a genitura exata da doença. Essa condição afeta o
6
emocional, cognição, motivação e questões fisiológicas
depressão começa a ser caracterizada como transtorno ou episódio depressivo
quando vai além da tristeza associada a perda da habilidade de interação social,
sendo o indivíduo sujeito à prejuízo à qualidade de vida.7
Os transtornos depressivos são classificados, segundo o Manual estatístico e
diagnóstico de transtornos mentais, em três tipos: leve, moderada e grave. Na fase de
depressão leve, o indivíduo não possui complicações graves, mantendo a capacidade
de desenvolver suas atividades de vida; na moderada, há dificuldade de realizar
tarefas diárias. Na grave pode apresentar sintomas psicóticos, levando à atenção para
risco de morte por suicídio, desnutrição ou desidratação.7
Esta doença possui subtipos, os mais comuns são: distimia, depressão
endógena, depressão atípica, depressão sazonal, depressão psicótica, depressão
secundária e bipolar, dentre os subtipos, a depressão a Maior é a que mais apresenta
dificuldade de tratamento. 6
Sua fisiopatologia se dá pela junção de influências ambientais e
hereditariedade genética (quando há susceptibilidade de desenvolver a doença),
causando alterações no funcionamento neuronal serotoninérgico e noradrenérgica no
Sistema Nervoso Central (SNC). As alterações são: diminuição da serotonina, falha
nos receptores 5HT, e o desequilíbrio da dopamina, também está relacionado com a
depressão. Esses hormônios são responsáveis pela sensação de bem-estar, humor,
sono, apetite, memória e outros.1
O indivíduo que se encontra nessa condição passa por uma avaliação que é
feita com algumas ferramentas como, o autorrelato do mesmo e a escala de avaliação
de depressão de Hamilton (HAM-D), que por sua vez tem como função monitorar a
evolução da depressão. 6

7
 O tratamento para a depressão pode ser feito como atividade física e terapia
cognitivo-comportamental, ou farmacológico, com os psicotrópicos, sendo prescritos
de acordo com o subtipo do transtorno, porém, embasado em tentativa e erro.4

4.2 ANTIDEPRESSIVOS E MECANISMO DE AÇÃO

Há outros fatores além da genética que também podem estar relacionados com
o efeito terapêutico de fato, como: idade, gênero, massa corpórea, funcionamento
renal e hepático, terapia concomitante, natureza da doença e etnia.8

Figura1- Fatores que implicam no feito terapêutico dos medicamentos.

Fonte: Prado(2009)8

As interações fármaco-corpo são divididas em fases: farmacêutica,

farmacodinâmica e farmacocinética. Na fase farmacêutica se dá a desintegração da
forma que o fármaco é administrado. A fase farmacocinética é o processamento do
fármaco no nosso organismo, e ela é dividia em 4 etapas: absorção, distribuição,
metabolização e eliminação. Na etapa da metabolização ocorre a transformação
química do fármaco por algumas enzimas, inclusive as do sistema citocromo P450
(CYP), do fígado, pois ele é o principal órgão que ocorre metabolização.9,10,11 A
farmacodinâmica diz respeito ao que o fármaco faz ao corpo.9 A grande maioria dos

8
fármacos consegue se ligar em algumas proteínas (receptores) que estão na
superfície celular, e a partir dessas ligações ocorre o efeito terapêutico. As proteínas
capazes de receber o fármaco, se ligar a ele e levar a uma alteração na célula são:
proteínas estruturais, proteínas transportadoras, canais iônicos e receptores
farmacológicos.9, 12
A partir dessas interações, ocorre uma cadeia de eventos químicos e
bioquímicos que resultam nos efeitos biológicos assim esperados.9

4.2.1 Metabolização dos antidepressivos

A metabolização é uma ação realizada pelo organismo para obter partículas

hidrossolúveis, para que melhor seja excretado pelos rins, não permanecendo no
organismo de forma indesejada. Essas transformações químicas dão origem a
compostos menos ativos, mais ativos e com atividade semelhante ou diferente.8,11
Portanto, é nesta etapa que é determinada a concentração plasmática do
fármaco, e se essas concentrações não forem adequadas, pode ocorrer intoxicação
ou terapêutica ineficiente devido a velocidade da sua biotransformação.9
A excreção se trata da eliminação da substância quimicamente inalterada ou
de seus metabólitos.9
Os fármacos em sua maioria são compostos lipofílicos e na falta da
metabolização seriam eliminados de forma ineficiente causando uma intoxicação,
pois, quanto maior sua polaridade, melhor excretado o fármaco será e, portanto, os
fármacos são biotransformados em metabolitos de polaridade crescente até serem
eliminados. A substância quimicamente inalterada também pode ser excretada, assim
como os metabólitos. As principais vias de excreção são: rins, sistema hepatobiliar e
pulmões. O metabolismo dos medicamentos (ou reações de biotransformação) é
classificado como: reações de fase 1 ou reações de fase 2. Os sistemas enzimáticos
envolvidos na biotransformação estão localizados principalmente no fígado, embora
algumas aconteçam no plasma, pulmões, cérebro ou no intestino.9
Durante a metabolização temos o metabolismo de primeira fase, que consiste
em reações catabólicas, sendo oxidação, hidrolise ou redução, resultando

9
frequentemente nos produtos quimicamente mais reativos, sendo então mais tóxicos
que o princípio ativo.11
A catalização acontece pelas superfamílias das enzimas P450(CYPs) e outras
enzimas.11
Essas enzimas que pertencentes à fase 1, introduzem grupos funcionais para
que seja aumentada a lipossolubilidade dos compostos para tornarem as moléculas
inativas ou para que as moléculas originalmente inativas se transformem ativas, estes
são chamados de pró-fármacos. 11
As enzimas de fase 1, também são conhecidas como monooxigenases, são
responsáveis pelas principais reações enzimáticas da família CYP, sendo elas: C e O
- oxidação, desalquilação e outras reações. Por meio dessas reações os fármacos
sofrem alterações.8
O metabolismo de fase 2 envolve outras enzimas que, em geral catalisam
reações de conjugação, resultando em produtos inativos, à exemplo temos a UDP-
glucuronosiltransferases (UGTs). Para que a fase 2 ocorra habitualmente precisa-se
que o substrato tenha átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, essas reações de
oxidação são realizadas pelas enzimas de fase 1, que tanto adiciona os grupos
funcionais quanto os expõem, para que assim aconteça a fase 2 (figura 2).11

Figura 2 – Fluxograma do destino do fármaco

Moleculas hidrofóbicas
aderem a bicamada lipidica Efeito terapeutico
da celula(hepatocitos)

Tranposte dos metabolitos

Oxidação pelas nzimas de Conjugação pelas enzimas pela corrente sanguinea
fase 1 CYPs, FMOs e EHs), da fase 2

Substratos conjugados
transportados pela
membrana do canal biliar
para a bile , eliminação no
intestino ou via renal

Fonte: Adaptado de Prado(2009)8

10
 No mercado há mais de trinta tipos de antidepressivos, que fazem parte da
classe de psicotrópicos, mas são também utilizados para outros fins, como: dores
crônicas, obesidade, ejaculação precoce, síndrome de tensão pré-menstrual,
transtorno disfórico pré-menstrual, nevralgias, antidiurético e estresse pós-
traumático.8
Seguindo a teoria monoaminérgica da depressão, que é a diminuição das
amoaminas biogênicas no sistema nervoso central, foram desenvolvidas três
principais classes de antidepressivos, divididos em: primeira e segunda geração. Os
antidepressivos de primeira geração são os tricíclicos ou tetracíclicos (ADTs), eles
agem inibindo a recaptação pré-sináptica de monoaminas; e os antidepressivos
inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), atuam na atividade da enzima, a inibindo e
evitando a degradação das monoaminas. Os antidepressivos de segunda geração são
os inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS).8

Figura 3 - Teoria monoaminérgica da depressão. A. No cérebro normal os neurotransmissores (em

amarelo) são liberados e ativam receptores pós-sinápticos. B. Na depressão, a concentração de
monoaminas na fenda sináptica está diminuída, acarretando o transtorno de humor. C. O bloqueio dos
sítios de recaptação (em vermelho) aumenta a disponibilidade dos neurotransmissores
monoaminérgicos para ativarem seus receptores pós-sinápticos, e o humor é restabelecido.

Fonte: Cástren (2005).13

Até a década de 1980, os antidepressivos eram divididos em duas categorias,

tricíclicos (ADTs) e inibidores da monoaminaoxidase (IMAOs). Só nas últimas
décadas, foram descobertos inibidores da recaptação de serotonina (ISRSs), que são
mais seletivos do que os anteriores, com menos efeitos colaterais adversos e não
causando efeitos farmacológicos potencialmente fatais em overdose. Os

11
antidepressivos podem ser classificados de acordo com a estrutura química,
farmacofóro ou propriedades farmacológicas. 8
São utilizados antidepressivos e psicotrópicos para controle dos sinais e
sintomas da depressão.11
Nos últimos anos tem-se usado mais os fármacos de segunda geração, seus
mecanismos são relacionados ao bloqueio dos canais iônicos, fazendo a serotonina
ficar por mais tempo na fenda sináptica.9

4.2.2 Inibidores da monoamina oxidase (MAO)

Os inibidores da MAO atuam inibindo a ação da enzima monoamina oxidase,

responsável pela degradação das monoaminas (figura 4). Existem dois subtipos
dessa enzima: MAO-A e MAO-B, elas estão envolvidas na biotransformação das
monoaminas biogênicas. A MAO-A tem preferência pela serotonina, e normalmente é
encontrada no sistema nervoso, no fígado, trato gastrointestinal e na placenta. A MAO-
B metaboliza preferencialmente o substrato feniletilamina, e é normalmente
encontrada no sistema nervoso e nas plaquetas. Tanto MAO-A como MAO-B são
encontradas em neurônios e astrócitos do SNC.9

Figura 4 – Mecanismo de ação dos inibidores da MAO.

Fonte: Whalen et al (2013)14

12
 Os fármacos dessa classe são inibidores não seletivos da MAO que se ligam
de forma irreversível tanto na MAO-A quanto à MAO-B . A redução na atividade destas
enzimas resulta em aumento na concentração das monoaminas nos locais de
armazenamento no SNC, este fato se relaciona à sua ação terapêutica, e no sistema
nervoso simpático, é o que está relacionado ao desenvolvimento de efeitos adversos
potencialmente graves. 9
Hoje existem inibidores reversíveis e seletivos dessas enzimas que, em
consequência desse novo mecanismo, estão relacionados à menor incidência de
efeitos adversos, como a moclobemida que é usada no tratamento da depressão e
a selegilina, e devido à ação dessa enzima sobre a dopamina, é usada no tratamento
da doença de Parkinson, pois nessa doença os níveis da dopamina do indivíduo estão
diminuídos.9,12

4.2.3 Antidepressivos tricíclicos

Os antidepressivos tricíclicos são considerados antidepressivos de primeira

geração. Eles são divididos de acordo com sua estrutura química: as aminas terciárias
(imipramina, amitriptilina, trimipramina e doxepina) e as aminas secundárias
(desmetilimipramina, nortriptilina e protriptilina). A maprotilina e amoxapina são
antidepressivos tetracíclicos, com características farmacológicas semelhantes aos
antidepressivos tricíclicos. 9
O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos é a inibição da
recaptação de monoaminas (principalmente da noradrenalina e da serotonina e, um
pouco menos, da dopamina) pelo neurônio, resultando no aumento do tempo de ação
desses neurotransmissores na fenda sináptica e gerando melhora dos sintomas da
depressão (figura 5).8

13
Figura 5 – Mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos.

Fonte: Lullmann (2000 )15

Essa classe de fármacos é semelhante às monaminas e portanto, é capaz de

bloquear receptores muscarínicos e adrenérgicos nos órgãos-alvo, diminuindo o tônus
autonômico. Além disso, ocorre bloqueio de receptores H1 de histamina, o que causa
sedação, e de receptores 5HT de serotonina e receptores de dopamina. 1, 8
Os antidepressivos tricíclicos são usados no tratamento da depressão crônica
ou profunda e das fases depressivas da doença bipolar. Eles também podem ser
usados em outros tratamentos, tal como a dor neuropática que não responde ao
tratamento com opioides, provavelmente devido ao desequilíbrio da concentração de
serotonina.11, 12
A maioria dos antidepressivos tricíclicos são cardiotóxicos, e podem provocar
arritmias; sendo esses decorrente da inibição periférica da norepinefrina e da
epinefrina.12

4.2.4 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)

são uma classe de fármacos tão eficazes quanto os antidepressivos tricíclicos, porém
com menos efeitos adversos associados, e isso o fez um dos mais prescritos da
atualidade. Os principais ISRS são a fluoxetina, a sertralina, o citalopram, a
fluvoxamina e a paroxetina.8, 9
14
 Os ISRSs inibem de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina,
aumentando a concentração de serotonina na fenda sináptica e, consequentemente,
resultando em potencialização da neurotransmissão serotonérgica. Esse é o principal
mecanismo de ação dos ISRS. Existem indicações que os ISRS possuem também
efeitos anticolinérgicos, embora em menor proporção do que observado com o uso
dos antidepressivos tricíclicos.9
Os diferentes fármacos ISRS compartilham o principal mecanismo de ação,
embora a potência da inibição de recaptação da serotonina varie entre eles, sendo a
sertralina e a paroxetina os mais potentes inibidores.9

Tabela1 – Classes e medicamentos que são metabolizados pelas enzimas CYP2C19 CYP2D6

Fonte: Prado(2009)8 et.al Lopes(2015)9

4.3 Farmacogenética aplicada a depressão

A variabilidade individual na resposta ao efeito terapêutico do fármaco é um

problema na prática clínica. Os fatores conhecidos por influenciar as respostas aos
medicamentos são intrínsecos ou extrínsecos/ambientais. A genética é uma das
fontes de variabilidade interindividual conhecida por influenciar a resposta às drogas.16
A farmacogenética vem ganhando espaço como medicina personalizada,
sendo direcionada para análise dos genes em busca de polimorfismos que, podem
modular a resposta na metabolização dos fármacos causando efeitos não esperados.8

15
 Essa análise farmacogenética tem em vista o seu código genético, e isso pode
proporcionar uma melhor utilização dos fármacos, sendo uma auxiliadora tanto no
âmbito da psiquiatria quanto no tratamento oncológico e outros.2
Na psiquiatria, os dados mostram que há uma dificuldade em acertar a
dosagem correta para os indivíduos acometidos pela depressão, e isso pode
acontecer pela grande variabilidade genética do grupo de metabolizadores dessa
classe medicamentosa.2
Quando se trata dos genes que codificam o grupo citocromo, há alta
variabilidade desses genes devido os polimorfismos e, como consequência, gera
respostas individuais para cada organismo, mesmo que seja receitada a mesma
dosagem do fármaco, fazendo-o ineficaz ou toxico.4
No metabolismo de antidepressivos e antipsicóticos estão envolvidos dois
genes de suma importância que codificam as enzimas do citocromo P450(CYP), o
CYP2D6 e CYP2C19.4

Gráfico 1- Dados em porcentagem de algumas enzimas que fazem parte da metabolização de

antidepressivos e outros fármacos.

Fonte: Adaptado de Lullmann (2000)15

Quando há variações nesses genes, há uma geração de diferentes fenótipos

farmacocinéticos como: EMs/NMs, IMs, PMs, UMs.8
O fenótipo (EM)/(NM) metabolizadores extensivos ou normais, são
considerados normais pois foram encontrados na maioria da população. (IM)
metabolizadores intermediários, são considerados assim pois possuem dois alelos

16
com atividade intermediaria. (UM) metabolizadores ultrarrápidos, ou seja,
metabolizam o fármaco de forma rápida, reduzindo a concentração e diminuindo a
resposta. (PM) Metabolizadores fracos ou pobres, é o fenótipo potencialmente toxico,
por ser um metabolizador lento, aumenta a concentração do fármaco no organismo. 4

Gráfico 2 - Representação da relação entre a atividade enzimática e a resposta individual de acordo

com a concentração do fármaco e fenótipo.

Fonte: Jukic (2022)17

Existe uma organização que é dedicada à criação de diretrizes

farmacogenéticas composta por um grupo internacional de pesquisadores, grupos de
defesa do paciente e clínicos com experiência em farmacogenética, essa organização
é a Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Em abril de 2022,
foi publicado 26 diretrizes pela CPIC, com recomendações para interações gene-
droga específicas ou de classe de medicamento, e muitos adotantes iniciais da
farmacogenética estão sendo utilizadas nos Estados Unidos. Eles publicaram
diretrizes para inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs),
18,
antidepressivos tricíclicos (TCAs) e carbamazepina e oxcarbazepina
PharmVar é outro consorcio que está envolvido na catalogação dos "alelos
estrela", por exemplo: Haplótipos em ambos os genes são referidos como *2, *3, entre
outros, pois foram assim catalogados. A comunidade farmacogenética aceitou isso
como o recurso central para catalogar a variação do CYP e é utilizado por recursos
de conhecimento. 19,20
Esse consorcio também faz curadoria de variação alélica em genes que afetam
o metabolismo, disposição e resposta de droga. Ele é responsável por reunir,

17
organizar e disseminar conhecimento sobre a implicação da variação genética
humana na resposta aos medicamentos.16,18

4.3.1 O gene CYP2D6 e suas caraterísticas

O gene CYP2D6 pode sofrer polimorfismo de nucleotídeo único (SNP´s),

deleções, inserções ou multiplicação do gene inteiro.8
E esses polimorfismos podem trazer alguns prejuízos pois essa isoenzima
produzida por esse gene, é responsável pelo metabolismo oxidativo de até 25% dos
medicamentos habitualmente prescritos, como antidepressivos, antipsicóticos,
opioides, antiarrítmicos e tamoxifeno.16
As classes de antidepressivos que são metabolizados por ela são: inibidores
seletivos de recaptura de serotonina (ISRSs), inibidores não seletivos de recaptura
(NSRIs) ou agentes tricíclicos (TCAs).16

Tabela 2- Genótipos associados aos fenótipos do gene CYP2D6

Fonte: adaptado de Hicks (2017)21

Como é mostrado na tabela, esse gene possui 12 alelos diferentes, sendo: *1,
*2, *3, *4, *5, *6, *9, *10, *17, *29, *41 e XN.12/13 *1, *2 são os alelos funcionais. *3, *4,
*5, *6, são os alelos não funcionais. *9, *10, *17, *29, *41, XN são os alelos com
funções reduzidas. Os alelos *4, 5* e *10 são os alelos mais importantes não
funcionais. 8

18
 O polimorfismo no alelo *4 causa defeito de splicing levando a não formação
da proteína, já no alelo 5*, causa deleção total do gene. Os polimorfismos mais
comuns estão no *10, *17 e *41, que sofreram um defeito no splicing8,20
Figura 6 - Imagem 3D da enzima CYP2D6 com polimorfismo. A) Representa a superfície molecular
da CYP2D6 e o B) representa o modelo de fita da CYP2D6.22

Fonte: adaptado de Taylor (2020)22

4.3.2 O gene CYP2C19 e suas variações

A enzima CYP2C19 é decodificada por esse gene, sendo ela responsável pela
metabolização de medicamentos como: inibidores da bomba de prótons (IBPs) e
alguns antidepressivos. Por ser um gene altamente polimórfico possuindo 21
variações alélicas, isso pode acabar impactando na metabolização desses fármacos8.
As variações alélicas desse gene são: *1, *2, *3, *17 que geram os fenótipos
EMs e PMs. O alelo *1 é funcional, *2 e *3 são não-funcionais e *17 tem a atividade
aumentada. 8,16
Os indivíduos acometidos podem ser categorizados por esse fenótipo gerado,
como: EM, PM ou UM para CYP2C19. Esses fenótipos são sabidos com base na
metabolização (S)-mefenitoína ou outras drogas sonda.8
Os EMs heterozigotos, às vezes também são chamados de MIs, possuem pelo
menos um alelo funcional. A maioria dos PMs são portadores dos alelos variantes *2
e *3, que são alelos de perda de função, gerando uma proteína inativa. A variante *17
é um alelo de ganho de função, que está associado ao aumento da atividade.16

19
Tabela 3-Genótipos associados aos fenótipos do gene CYP2C19

Fonte: adaptado de Hicks(2017)21

4.4 Testes diagnósticos farmacogenéticos e métodos de genotipagem

4.4.1 Genotipagem dos genes envolvidos na metabolização dos fármacos

Os métodos clássicos de biologia molecular analisam um alelo de cada vez

e usam PCR para amplificar o DNA acoplado a métodos de detecção pós-PCR, como
polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (RFLP) após hidrólise com
enzimas de restrição ou sondas fluorescentes específicas para cada alelo. Isso resulta
que apenas um pequeno subconjunto de alelos variantes seja geralmente analisado,
o que pode reduzir o poder de previsão do fenótipo para alguns grupos de
metabolizadores. O alelo do tipo selvagem (*1) é assumido por padrão e não é testado
especificamente.16
Métodos de ensaio baseados em PCR em tempo real, para a maioria dos
genes variantes clinicamente importantes de CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, estão
disponíveis. Dependendo do número de SNPs a serem rastreados, abordagens de
multiplexação também foram desenvolvidas. As tecnologias de microarray tem a
vantagem de permitir a determinação simultânea de vários alelos, além de serem
rápidas, confiáveis, precisas e de fácil execução.16
Por mais que alguns laboratórios ofereçam testes farmacogenéticos, até a data
desta revisão, não há consenso quanto à metodologia validada para genotipagem
clínica de CYP2D6 e CYP2C19 .16,18

20
 Porém, a exemplo, o Teste AmpliChip TM CYP450 (Roche Molecular Systems,
Inc.) que, em 2005, se tornou o primeiro teste farmacogenético clinicamente disponível
com base na tecnologia de microarray a ter aprovação pela Food and Drug
Administration (FDA) na genotipagem de CYP2D6 e CYP2C19 .23
Este é um método de hibridização de microarray de oligonucleotídeos que foi
desenvolvido pela Roche Molecular Systems e Affymetrix 16
CYP2D6 (33 alelos)” e CYP2CI9 (3 alelos) são associados a diferentes
fenótipos de metabolização. Como o CYP2D6 é uma enzima importante envolvida no
metabolismo antipsicótico, o Teste AmpliChip™ CYP450 pode ser útil no manejo
clínico de distúrbios psiquicos.23
O AmpliChip é baseado em cinco processos principais: O DNA é extraído de
uma amostra de sangue periférico, é submetido à amplificação por PCR e purificado,
marcação do produto amplificado, hibridação do produto amplificado marcado com um
microarray e coloração dos produtos ligados, varredura do microarray e interpretação
do fenótipo por software usando um algoritmo.16, 24

Figura 7- Fluxograma da análise farmacogenômica e o tratamento indicado após análise .

Fonte: Adaptado de Jukic (2022)17

4.4.2 Fenotipagem da atividade enzimática

A fenotipagem consiste na determinação do índice metabólico do indivíduo, ou

seja, da quantidade do medicamento excretado não metabolizado em relação à
quantidade de metabólito.8,16
São utilizadas sondas ou medicamento modelo que seja metabolizado por uma
CYP específico. A relação fármaco metabolito permite definir um perfil metabólico
individual. Colhe-se urina para a verificação do índice metabólico 16

21
 Omeprazol é o teste de sonda preferido para fenotipagem CYP2C19
extrometorfano foi a sonda de escolha para avaliação da atividade do CYP2D6.16
Há uma variação deste método que é a verificação da taxa metabólica no 30
plasma.8

4.5 Estudo clínico canadense: MODELO 1

Em 14 de março de 2022 foi publicado um grande estudo randomizado

controlado (RCT) nos EUA (“GUIDED”), que demonstra as melhorias significativas nas
taxas de resposta e remissão. Foram observadas em pacientes que receberam
tratamento guiado por testes farmacogenômicos combinatórios, em comparação com
o tratamento usual (TAU). Este RCT de 52 semanas, 3 braços, multicêntrico, cego
para participantes e avaliadores avaliou os resultados clínicos entre pacientes com
depressão. O desfecho primário foi a melhora dos sintomas (mudança na Escala de
Avaliação de Depressão de Hamilton de 17 itens, HAM-D17) na semana 8. Os
desfechos secundários incluíram resposta (redução de ≥50% em HAM-D17) e
remissão (HAM-D17 ≤ 7) na semana 8. Numericamente, os pacientes no braço de
cuidados guiados tiveram maior melhora dos sintomas.26

4.6 Estudo clínico americano: MODELO 2

Outro estudo realizado em janeiro de 2018 nos estados unidos seguiu uma
abordagem prospectiva, randomizada, cega ao sujeito e ao avaliador, envolvendo 685
pacientes de provedores clínicos especializados em Psiquiatria, Medicina Interna,
Obstetrícia e Ginecologia e Medicina de Família. Foi usado o teste
NeuroIDgenetix ® que possui um painel de variantes genéticas de dez genes,
juntamente com medicamentos concomitantes para fazer sugestões de
gerenciamento de medicamentos, com base nas interações gene-droga, e
medicamento-medicamento para mais de 40 medicamentos usados no tratamento de
depressão e ansiedade. Teste farmacogenético foi feito na visita de triagem inicial e
as avaliações iniciais dos pacientes foram determinadas usando a Escala de

22
Avaliação de Hamilton para Depressão (HAM-D17), de 17 itens, e a Escala de
Avaliação de Hamilton para Ansiedade (HAM-A).2
Foi comparado os escores HAM-D17 entre os grupos experimental e controle
em 4, 8 e 12 semanas de acompanhamento, para determinar se o tratamento guiado
por teste farmacogenético pode melhorar os resultados para pacientes diagnosticados
com depressão.2
As taxas de remissão nas 8 semanas para pacientes experimentais com
depressão grave foram de 25%, enquanto as taxas de remissão do grupo controle
foram de 9% (gráfico 2). Na visita de 12 semanas, as taxas de remissão para
pacientes experimentais com depressão grave foram de 35%, IC de 95% [21%, 52%],
e para controle as taxas foram de 13%, IC de 95% [5%, 25%], p = 0,02, OR: 3,54
(1,27-9,88), NNT = 4,6.2

Gráfico 3- Taxa de remissão de pacientes que fizeram o tratamento guiado por farmacogenética em
comparação com pacientes que fizeram uso do tratamento habitual por 12 semanas. Como resultado
tivemos 35% de taxa de remissão dos pacientes que utilizaram do teste farmacogenético. 2

Fonte: Adaptado de Bradley(2018)2

23
5. CONCLUSÃO

No referido trabalho de conclusão de curso foi possivel mostrar que a

depressão maior é um desafio para a psiquiatria, por ser uma condição multifatorial e,
além deste fato, tem-se a questão da metabolização sendo algo particular e
caracteristico de cada organismo e isso pode acabar dificultando o tratamento desses
pacientes que já estão numa condição desfavorecida pelo grau acometido da doença.
Na psiquiatria não há exames que possam auxilar o profissional medico e a
farmacogenetica vem sendo de grande valia para prescrição de medicamentos, pois,
ela ajuda na menor incidencia de prescrição por tentativa e erro, que pode levar a
falta de eficácia ou até mesmo toxixicidade nos pacientes, devido a forma de
metabolização que é algo modulado a partir do seu código genético.
Deve-se ter em mente que a metabolização não depende exclusivamente dos
genes, mas outros fatores podem estar intrincados à isso.
Os genes mais estudados ate o momenento são os CYP2C19 e CYP2D6 que
decodificam as enzimas da familia citocromo-P450, que são grade parte das enzimas
metabolizadoras de farmacos, principalmente antidepressivos.
A partir da avaliação dessas enzimas, alguns estudos mostraram que há uma
diferença ente o tratamento guiado por farmacogenética e o usual, que é embasado
em tentativa e erro.
Tendo em vista esse quadro geral, a difusão do teste farmacogenético para a
população acometida por essa condição poderia ajudar a alcançar a remissão dos
seus sintomas, previnindo futuras intoxicações que impactam na qualidade de vida
dos pacientes com depressão

24
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