Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ

Curso : Medicina
Disciplina : Bioquímica II

Grupo 04 : Ana Carolina Rodrigues de Oliveira, Bruno Henrique de Castro, Caroline

Fernanda Santos do Monte, Caroline Silva Rodrigues, Cleber da Silva Teixeira Junior,
Gabryella Sabino dos Santos, Ingrid Nogueira Areas, Leticia Barbosa Rangel, Mayara
Vivian Costa de Oliveira, Rafaela Mendes Tobias, Rafaele Dantas Cruz dos Santos,
Sarah Taboada de Souza, Thais Saeger Ruschmann da Costa.

ED - Bioquímica do fígado
Aspectos gerais, Metabolismo delipoproteínas, Metabolismo de colesterol e xenobiótico

1. Explique 3 diferentes funções do fígado?

Processa produtos da digestão -Os hepatócitos possuem importante função no

metabolismo de carboidratos, lipídios e glicídios, os quais chegam ao fígado
através da veia porta. Enzimas responsáveis pelo metabolismo desses nutrientes
estão contidas no fígado, sendo esse órgão então essencial ao metabolismo
dessas substâncias e na sua distribuição às diversas demandas metabólicas

Armazenamento de vitaminas e sais minerais -Vitaminas, principalmente as

lipossolúveis (A, D, E e K), e os minerais, como o cobre e o ferro, são
armazenados nos hepatócitos.

Excreção- O fígado participa da transformação de amônia em ureia.O

catabolismo de aminoácidos, ou seja, o metabolismo de nitrogênio, resulta na
liberação de compostos que resultam em amônia. Este substância é transportada
para o fígado e para os rins, sendo eliminado do corpo sob a forma de ureia
através da urina. O ciclo da ureia ocorre no fígado e inclui a síntese de ureia a
partir de amônia, CO2, aspartato e bicarbonato.

2.Quais as diferenças entre o metabolismo de carboidratos no fígado e no

músculo?

O fígado e o músculo são capazes de estocar glicose na forma de glicogênio,

mas apenas o fígado poderá quebrar o glicogênio para disponibilizar glicose para
a circulação sistêmica. No fígado, há presença da enzima glicose-6-fosfatase que
converte glicose-6-fosfato em glicose. O músculo, em contraponto, não possui
essa enzima, por isso não consegue utilizar a glicose-6-fosfato proveniente da
glicogenólise, permanecendo no tecido muscular e não sendo levado para a
corrente sanguínea.

3.Discuta a composição das lipoproteínas com relação a lipídios e

proteínas?

As lipoproteínas são agregados esféricos com lipídeos hidrofóbicos no centro e

cadeias laterais hidrofílicas de proteínas e grupos polares de lipídeos na
superfície. As lipoproteínas são formadas a partir de combinações de lipídeos
com apolipoproteínas (proteínas de ligação a lipídeos no sangue, responsáveis
pelo transporte de triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de colesterol
entre os órgãos).Diferentes combinações de lipídeos e proteínas produzem
partículas de densidades diferentes, que podem ser: quilomícrons (maiores em
tamanho e menor densidade), lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL),
lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de alta densidade
(HDL).O quilomícron apresenta baixa densidade, apesar do seu grande tamanho.
Essa característica é decorrente da sua grande quantidade de lipídios totais (em
função da presença de triglicerídeos e colesterol), e um percentual pequeno de
proteínas associados a apolipoproteína. A VLDL possui uma quantidade de lipídio
menor do que a do quilomícron e uma quantidade de proteína maior, fazendo
com que ela tenha uma densidade um pouco maior e com tamanho menor. A
LDL possui 80% de lipídios totais e 20% de proteínas totais, sendo carregada de
ésteres de colesterol. Já o HDL possui 50% de lipídio e 50% de proteína (menor
tamanho e densidade mais elevada).

4.Discuta o papel do LDL na formação da placa aterosclerótica?

A placa aterosclerótica inicia com uma lesão do endotélio, na qual ocorre

acúmulo de lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) e LDL oxidadas (alteradas)
na camada íntima do vaso e/ou artéria. Quando ocorre um aumento dos níveis de
LDL, essas partículas são depositadas nas artérias com consequente oxidação e
formação da LDLox. As partículas oxidadas são citotóxicas para as células
endoteliais resultando em lesões.
A deposição lipídica desencadeia uma resposta inflamatória, com adesão de
monócitos ao endotélio; transmigração dos monócitos do endotélio até a camada
íntima, onde se diferenciam em macrófagos. As células endoteliais agredidas
pela lesão aterosclerótica expressam e produzem uma série de moléculas, como
a molécula de adesão intercelular (ICAM-1), E-selectina, a molécula de adesão
vascular (VCAM-1) e a interleucina-8 (IL-8), que, juntamente com os outros
fatores, facilitam a entrada e o recrutamento dessas células para a túnica média
dos vasos.Os macrófagos fagocitam as lipoproteínas, mas por serem incapazes
de eliminar os lipídios fagocitados, acabam se tornando células espumosas.
Quando as células espumosas morrem seu conteúdo lipídico contribui para a
evolução da doença. A própria LDLox é quimiotática para monócitos por meio da
regulação positiva de expressão dos genes para citocinas.

5.O que é o transporte reverso de colesterol?

O transporte reverso de colesterol baseia-se na remoção de colesterol

depositado nos tecidos para ser posteriormente eliminado, removendo o excesso
de colesterol dos tecidos e transporta para utilização de forma que ele não se
acumule. A transferência de colesterol dos tecidos periféricos para a HDL, e da
HDL para o fígado, constitui uma via essencial para a homeostase de colesterol
no organismo. É em razão dela que a HDL é referida popularmente como
“colesterol bom”, já que sua concentração no sangue significa o fluxo de
colesterol dos tecidos para o fígado, diminuindo sua concentração nos tecidos.
As moléculas de colesterol livres em grande quantidade nas células periféricas
causam um aumento da concentração dos chamados oxisteróis, forma oxidada
do colesterol, no meio intracelular. Essas moléculas funcionam como
sinalizadores da concentração de colesterol, e atuam no núcleo celular
estimulando a expressão de genes envolvidos em diversas vias metabólicas. O
efluxo de colesterol livre para o meio extracelular é essencial para que ele seja
captado pela HDL do sangue. Porém, ainda é necessário que esse colesterol
seja esterificado, de modo a impedir que ele retorne ao citoplasma da célula de
origem. Para esse fim, a HDL apresenta, em sua monocamada lipídica, a enzima
LCAT. A LCAT catalisa a reação de transferência de um grupo acil do carbono 2
da fosfatidilcolina (ou lecitina) para a hidroxila do carbono 3 da molécula de
colesterol, formando uma ligação éster. O produto dessa reação será uma
lisolecitina, que se associa à albumina, e um éster de colesterol, que será
armazenado no núcleo central da HDL. A partícula de HDL pode interagir com
outras lipoproteínas presentes na corrente sanguínea. Essa troca permite que
parte do colesterol extraído dos tecidos seja direcionado ao fígado via outras
lipoproteínas, e não só via HDL. A HDL, em sua forma rica em lipídios, após
capturar colesterol dos tecidos periféricos e trocar moléculas com outras
lipoproteínas do sangue (VLDL e LDL), caminha em direção à sua degradação.
As células que realizam o catabolismo da HDL são, principalmente, as células
hepáticas (para a síntese de sais biliares ou simples eliminação pela bile),
embora células de tecidos esteroidogênicos também sejam capazes de extrair o
colesterol dessas partículas para a síntese de hormônios esteróides.

6.Defina um xenobiótico, um pro-fármaco e um pro-carcinógeno?

Todo elemento estranho presente no nosso corpo pode ser chamado de

xenobiótico.Comumente pequenos e lipofílicos, que precisam ser
metabolizados,podendo ou não ter efeito nocivo à saúde, sendo que tal efeito
possui relação com diversos fatores, como por exemplo a quantidade e o tempo
de exposição do indivíduo a alguma substância.

Os pró-fármacos são medicamentos administrados na forma inativa, sendo

ativados somente após biotransformação, a qual ocorre principalmente no fígado
através do metabolismo de xenobióticos. Esse mecanismo pode melhorar a
absorção ou a ação do fármaco. Todavia, em geral, uma droga é administrada na
forma ativa e inativada pela biotransformação.

Pro-carcinógenos são quaisquer substâncias, combinação ou mistura de

substâncias, que causam um aumento da incidência de neoplasias benignas ou
malignas,como a aflatoxina B1, metabolizada pela CYP3A4/2A6 em um
hepatocarcinógeno

7-Explique por que na Fase I do metabolismo dos Xenobióticos um “pro-

fármaco” se torna biologicamente ativo?

A ativação do pró fármaco na fase 1 do metabolismo de xenobióticos ocorre,

principalmente, pela exposição ou adição de componentes polares a partir de
oxidações, reduções e hidrólises, a fim de aumentar a hidrofilia da molécula. As
reações envolvidas no metabolismo podem ser catalisadas por enzimas
microssomais (Flavina monooxigenase e Sistema Citocromo P450) e enzimas
não microssomais (álcool desidrogenase, monoaminoxidase - MAO, aldeído
desidrogenase). Dessa forma, o fármaco, inicialmente inativo, após passar pelo
processo de biotransformação mediado por enzimas como aquelas do Sistema
Citocdomo P450, terá a sua forma ativa mais eficiente na absorção ou ação no
metabolismo de xenobióticos.

8.Como diferentes xenobióticos induzem a expressão de diferentes CYP

P450?

Os xenobióticos induzem os tipos de citocromos p450 a partir de suas

características. Desse modo, diferente xenobióticos induzem certos tipos de
citocromo p450, de acordo com as suas peculiaridades ,podendo induzir o
CYP450, pois eles se ligam à receptores no citoplasma da célula e esse
complexo ligante-receptor vai para o núcleo, onde se liga a uma proteína,
formando um complexo-receptor heterodimérico. Esse complexo se liga em
regiões diferentes do DNA, denominado de elemento de resposta do CYP450,
por isso ocorre ativação da transcrição. Com a síntese aumentada de RNAm, no
citoplasma a isoenzima CYP450 é codificada e posteriormente metaboliza o
xenobiótico. O polimorfismo genético dos citocromos P450 consiste em uma
diferença na sequência de DNA que codifica a expressão das CYP450 e
caracteriza essa diferença na metabolização dos xenobióticos

9.Como o metabolismo de alguns xenobióticos interfere no metabolismo de

outros?

O metabolismo de alguns xenobióticos pode induzir ou inibir competitivamente as

enzimas pertencentes a familia do citocromo P-450, enzimas estas que realizam
a oxidação na fase I do metabolismo. Sendo assim, certos xenobióticos induzem
a síntese dessas enzimas, aumentando a velocidade de reações da fase I.
Entretanto, há xenobióticos que formam um complexo relativamente estável com
o citocromo P-450 e inibem o metabolismo de outros. Dessa forma, existem
substâncias capazes de alterar a ação da enzima CYP, que atua na
metabolização de outros xenobióticos. Por exemplo, o antibiótico ciprofloxacina
atua como uma substância inibidora da CYP1A2, fazendo com que os substratos
normais para CYP1A2 sejam metabolizados mais lentamente e seus níveis
plasmáticos aumentem.

10 .A codeína (droga analgésica) precisa ser metabolizada para gerar sua

forma ativa (morfina), o que requer a participação da enzima CYP2D6.
Discuta as consequências de se administrar a mesma dose desse
analgésico em indivíduos portadores dos alelos CYP2D6*1, *2, *4 e *10.
Dica: consulte a atividade associada a cada um dos alelos.

A seguir, você encontra um quadro com informações sobre alguns polimorfismos

no gene CYP2D6.
Alelo Atividade Comentários
de
CYP2D6
CYP2D6*1 normal Metabolizador normal
CYP2D6*2 ↑ Metabolizador ultra-rápido
CYP2D6*4 ausente Metabolizador ruim ou sem
qualquer atividade
CYP2D6*1 ↓ Metabolizador intermediário
0

CYP2D6*1: por ser a isoforma do metabolizador normal com atividade normal, a

metabolização da codeína vai ter velocidade e o efeito esperados, produzindo
uma quantidade de morfina adequada.

CYP2D6*2: por ser a isoforma do metabolizador ultra rápido com atividade

aumentada, a metabolização da codeína vai ter velocidade e o efeito
exacerbados, produzindo uma maior quantidade de morfina do que o esperado.
CYP2D6*4: por ser a isoforma do metabolizador ruim ou sem qualquer atividade ,
não haverá a metabolização da codeína e, por conseguinte, não haverá a
produção de morfina.

CYP2D6*10: por ser a isoforma do metabolizador intermediário com atividade

reduzida, a metabolização da codeína vai ter velocidade e o efeito reduzidos,
produzindo uma menor quantidade de morfina do que o esperado.

Ao administrar a mesma dose de codeína em indivíduos portadores de diferentes

alelos, os efeitos dependerão da sensibilidade do paciente à droga, fator que é
definido pela atividade enzimática ditada pelo alelo codificador. No indivíduo
portador do alelo CYP2D6*1, por ser a isoforma do metabolizador normal com
atividade normal, a metabolização da codeína vai ter velocidade e o efeito
esperados, produzindo uma quantidade de morfina adequada.
Já no indivíduo portador do alelo CYP2D6*2, devido ao aumento da atividade da
enzima CYP2D6, a metabolização de codeína ficará acelerada, de forma que
doses consideradas normais para indivíduos com metabolização padrão podem
causar concentração de morfina em níveis tóxicos. Esses indivíduos podem
apresentar sintomas tais como confusão, respiração superficial ou sonolência
extrema, o que pode ser fatal.
No indivíduo portador do alelo CYP2D6*10, há uma diminuição branda na
atividade da enzima, o que ocasiona metabolização mais lenta da codeína em
morfina, em comparação com um indivíduo normal. Nesse caso, para a mesma
dose, haverá redução dos níveis de morfina e do efeito de analgesia. No longo
prazo, poderá haver acúmulo de codeína no organismo, causando efeitos
colaterais.
Por fim, no portador do alelo CYP2D6*4, que tem atividade enzimática ausente, a
metabolização da codeína em morfina não ocorrerá, ou seja, não haverá efeito de
analgesia pela morfina e o indivíduo sofrerá com efeitos colaterais do acúmulo de
codeína e reações de intolerância, mesmo em doses consideradas normais para
um indivíduo norma