Ficat

Functii

1. Metabolism glucidic, lipidic, proteic

2. Stocare vitamine A, D, B12

3. Rol central in metabolismul fierului (hepcidina - feroportina)

4. Formarea factorilor de coagulare (fibrinogen; vitamina K – protrombina, VII, IX, X)

5. Organ imunitar

6. Rezervor de sange

7. Excretie medicamente, hormoni, bilirubina, calciu, alte substante

8. Secretie bila

STRUCTURA

In sinusoide ajunge 27% din DC in repaus: 1050 ml/min din vena porta si 300 ml/min din artera
hepatica

Presiunea hidrostatica in sinusoide = 9 mmHg si scade spre 0 mm Hg in vena centrala (se varsa in
vena cava)

Al doilea sistem de drenaj este sistemul limfatic cu punct de plecare spatiile Disse

1. Ficatul formeaza ½ din cantitatea totala de limfa

2. Concentratie 6g/dl in proteine

Cresterea presiunii hidrostatice in sinusoide determina

1. staza retrograda in sistemul port = hipertensiune portala

2. Depasirea capacitatii de drenaj limfatic cu exudare in cavitatea peritoneala = ascita

3. acuta (tromb) determina exudare rapida plasma in interstitii/perete intestinal, scaderea

brusca a DC si poate conduce la deces

4. Cronic – ciroza hepatica

ORGAN IMUNITAR CENTRAL

Celulele Kupffer

- Epurare rapida sangele portal de microorganisme, toxine, trofolalergene, inainte de a intra in vena
centrala

Celule stelate – profibrotice (transdiferentiere in miofibroblaste); stocheaza 80% din vitamina A si

lipide

Sistem imun tolerogen

1
CAPACITATE DE REGENERARE

Balanta intre HGF, IL-1, TNF-𝛼 si TGF-𝛽

Reprogramare celule hepatice si celule biliare ± celule stem

Mecanismele difera intre homeostazie si leziune

Mecanismele difera intre homeostazie si leziune

FUNCTIA DE GLICOSTAT

Stocare cantitati mari de glicogen (eliberat in hipoglicemie)

Conversia galactozei si fructozei in glucoza

Gluconeogeneza din lactat si aminoacizi (25% din cantitatea de glucoza generata hepatic)

Stimulata de:

• Scaderea glucozei intracelular cu stimulare secretie cortizol si mobilizare aminoacizi

• Glicemia serica (insulina/glucagon)

Metaboliti intermediari: lactat, piruvat

METABOLISM LIPIDIC

Beta-oxidarea acizilor grasi cu furnizare energie

Sinteza colesterol (80% excretat in bila, 20% in circulatie ca lipoproteine), fosfolipide, lipoproteine

Sinteza lipide in proteine si glucide; transfer ca lipoproteine catre tesutul adipos si depozit

METABOLISM PROTEIC

De-aminarea aminoacizilor – pregatire pentru utilizare ca sursa de energie sau conversie in

lipide/glucide

Interconversie aminoacizi si formare de aminoacizi ne-esentiali

Sinteza 90% proteine plasmatice (15-50 g/zi)

Formare uree cu eliminare amoniu (deaminare, flora intestinala)/coma hepatica

SECRETIA BILIARA

Formare uree cu eliminare amoniu (deaminare, flora intestinala)/coma hepatica

Excretie bilirubina, colesterol, alte substante

Etape:

1. secretie hepatocit (saruri biliare din plasma)

2. transport prin sistemul canalicular biliar (secretina)

3. stocare in colecist si concentrare de 5-20x

4. eliberare „on demand” (stimulare vagala; colecistokinina/lipide in duoden)

2
HEPTIDINA

Peptid (25 aa) secretat de hepatocit

Induce degradarea lizozomala a feroportinei in enterocite, macrofage, hepatocite

Blocheaza legarea fierului de feroportina

Mecanism dependent de sinteza din celulele sinusoidale de BMP 6(stimulat de fier), BMP
2(constitutiv) ce activeaza calea SMAD

HEPTIDINA STIMULARE

Citokine proinflamatorii (eg IL-6) via JAK/STAT si BMP-SMAD

Retentie de fier in macrofage, cresterea feritinei in sange

Blocarea eritropoezei – anemie feripriva

HEPTIDINA INHIBARE

Deficit de fier

Stimularea eritropoezei - eritroferon secretat de precursorii eritropoetici stimulati de eritropoetina

Anemie/hipoxie – hemojuvelina/furina

Testosteron

Via serin proteaza hepatica transmembranara TMPRSS6 ce inhiba calea BMP-SMAD

FUNCTIA DE GLICOSTAT

Stocare cantitati mari de glicogen (glucoza eliberata rapid in hipoglicemie, perioade scurte de post)

Conversia galactozei si fructozei in glucoza

Gluconeogeneza din lactat si aminoacizi (25% din cantitatea de glucoza generata hepatic)

– mecanism lent in perioade de post prelungite;

activat anormal in diabet

Metaboliti intermediari: lactat, piruvat

GLUCONEOGENEZA

Stimulata de:

• Scaderea glucozei intracelular cu stimulare secretie cortizol si mobilizare aminoacizi

• Glicemia serica (insulina/glucagon)

Inhibata de:

• Sarurile biliare

• Metformina

3
METABOLISM LIPIDIC

Beta-oxidarea acizilor grasi cu furnizare energie

Sinteza colesterol (80% excretat in bila, 20% in circulatie ca lipoproteine – HDL, LDL, VLDL),
fosfolipide, alte lipoproteine

Sinteza lipide din glucide si proteine; lipogeneza este controlata de ChREBP (Carbohydrate response
element binding protein), ATP-citrat liaza (ACLY), acetyl-CoA carboxilaza(ACC) si sintetaza acizilor
grasi (FAS).

Lipidele nou generate sunt fie depozitate in hepatocit, fie transferate ca lipoproteine catre tesutul
adipos si depozitate in adipocitele albe

METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR

Captare AG circulanti prin translocaza (FAT/CD36), caveolina 1 (AG legati de albumina) si proteina ce
leaga AG (FABPm)

Alternativ:

- Internalizarea chilomicronilor remnanti

Se adauga lipogeneza de novo

TG sintetizate de novo sunt directionate catre VLDL iar cele exogene catre stocare in picaturi lipidice
in hepatocit.

In citoplasma acizii grasi se leaga de 2 proteine, FABP1 (fatty acid-binding protein-1) si SCP2 (sterol
carrier protein-2) care le controleaza distributia celulara

Proteinle de transport FATP 2,4 si 5 si acil-CoA sintetazele (ACSL) 1,3 si 5 mediaza conversia catre acil-
CoA si intrarea in caile metabolice

Actiunea ACSL este contracarate de tioesterazele Them 1,2 si 5 cu hidroliza acil-CoA in acizi grasi si
CoA

Acil-CoA este esterificat de catre transferazele GPAT 1 si 4 in glicerol-3 –fosfat si acid lizofosfatidic

Acidul lizofosfatidic este acilat in acid fosfatidic ce poate fi defosforilat in diacilglicerol; ambele forme
sunt directionate catre sinteza de fosfolipide

Aditional prin acetilare DG diacilglicerol transferazele sintetizeaza trigliceride

LEGATURA METABOLISM LIPIDIC-GLUCIDIC

ChREBP (Carbohydrate response element binding protein)

Glicoliza: transportorul pentru glucoza (Glut) 2 si 4

Fructoliza: Glut5

Gluconeogeneza: subunitatea catalitica a glucozo-6-fosfatazei (G6pc)

Sunt pentozo-fosfat (hexozo-6 fosfat dehidrogeneza)

Lipogeneza: sintetaza acizilor grasi (Fasn) si acetilCo-A carboxilaza

Metabolism lipidic: proteina de transfer a TG in microsomi (Mttp)

4
 Activata de metaboliti derivati din glucoza

Inactivata de AMP, cAMP si corpi cetonici

Depletia ChREBP suprima obezitatea si steatoza hepatica indusa de excesul de carbohidrati

Sistemul cAMP- CREB -CRTC2

Reglarea gluconeogenezei prin co-activare CREB

Depresia beta-oxidarii si stimularea lipogenezei

Esential pentru homeostazia glicemica prin reglarea functiei celulelor beta-pancreatice si a

productiei de peptid asemanator glucagonului (GLP)-1 din celulele L intestinale

In celula adipoasa alba depletia CRTC2 stimuleaza intrarea glucozei in celule si secretia de
adiponectina

mTOR

Stimulata de glucide simple (glucoza, fructoza)

Activeaza lipogeneza

Scade lipoliza, beta-oxidarea si lipofagia

Inhiba gluconeogeneza

Stimuleaza proliferarea celulelor beta-pancreatice si le scade apoptoza

Promoveaza rezistenta la insulina

Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza

TRANSTIRETINA

Proteina sintetizata in ficat si plexurile coroide; concentratie serica 0.2–0.4 mg/ml si T1/2 de 2 zile

Transporta tiroxina si proteina ce leaga retinol (RBP)

Suprima depunerea de beta-amiloid la nivel neuronal

Surogat pentru masa musculara slaba

ACIZI BILIARI PRIMARI

Sintetizati din colesterol, conjugati cu glicina sau taurina pentru a le creste solubilitatea

Secretati in bila si concentrati in colecist

Eliberati din colecist ca raspuns la dieta bogata in grasimi

Reabsorbiti din ileon si colon sau metabolizati de flora intestinala in acizi biliari secundari si tertiari; o
cantitate infima se pierde prin fecale

Regleaza absorbtia lipidelor si vitaminelor lipo-solubile

5
ACIZI BILIARI

Activeaza receptorii farnezoizi FXR si cei cuplati cu proteina G TGR5 din ficat, intestin, muschi si tesut
adipos brun

Activeaza molecule cheie in metabolismul lipidic si glucidic si proliferarea celulor epiteliale

ABSORTIA LIPIDELOR

Grasimile alimentare: sursa importanta de energie, acizi grasi esentiali si vitamine liposolubile

Absorbtia intestinala asigura 95% din necesarul de lipide

Digestia incepe in cavitatea bucala (lipaza salivara), continua cu lipaza gastrica produsa de celulele
principale

Majoritar digestia depinde de lipaza pancreatica si co-lipaza (in duoden)

Se adauga emulsifierea prin saruri biliare

ETAPA INTESTIANA

Triacilglicerolii (TAGs) sunt putin hidrosolubili astfel incat absorbtia necesita proteine chaperone si
enzime cu proprietati amfipatice

TAGs sunt hidrolizati de lipazele pancreatice in 2 molecule de acizi grasi si mono-acil-gllicerol

Acizii grasi rezultati sunt cuplati cu sarurile biliare, fosfolipide si colesterol in micelii

ABSORTIA LA NIVELUL MICROVILILOR

Prin difuziune simpla (mecanims major, dependent de structura fosfolipidica a membranei

intestinale) si facilitata

Difuziunea facilitata este mecanism major in absorbția AG in celula adipoasa sau in fibra musculara

Proteine carrier in difuziunea facilitata:

1. CD36 (FAT sau SR-B2)

2. SR-B1 (Scavenger Receptor Class B Type I)

3. Proteinele citosolice FABP1 si FABP2

4. Transportorul FATP4

CD36(FAT)

Proteina membranara intens glicozilata

Exprimata in intestin, muschi, tesut adipos, endoteliu capilar, muguri gustativi

Receptor de tip scavenger - liganzi

 AG cu lant lung (LCFA) – acid oleic, acid docosahexaenoic, acid elaidic, acid palmitic, acid
stearic
 LP native si modificate (eg oxidate)
 colagen, amiloid B,
 trombospondina 1,

6
  celule apoptotice si eritrocite infectate cu sporozoitii malariei

Implicat in absorbtie LCFA, gust grasimi, integritatea barierei intestinale, fagocitoza, prezentare
antigen, clearance celule apoptotice

Tunel central pentru transfer LCFA

Ancorare in membrana intr-un godeu hidrofob ce conduce la tunelul central

Capatul carboxilic al LCFA se leaga de lizina si pozitioneaza LCFA sa intre in canalul central

Ubiquitinarea CD36 prin AG produce internalizarea si inceperea formarii chilomicronilor

Rol in initierea absorbtiei cu secretie de CCK si secretina ce faciliteza ulterior digestia si absorbtia

Rol in senzatia de satietate indusa de lipide

SR-B1

Exprimat abundent in intestin

Rol in transferul AG rezultati din hidroliza trigliceridelor

Activeaza kinazele din celulele endoteliale si din intestin dupa legare HDL = senzor pentru colesterol
ce induce traficul intracelular al apoliproteinei B ca raspuns la formarea miceliilor postprandial

Variatia genetica este asociata cu nivelul HDL

IN CELULA INTESTINALA

AG absorbiti sunt transportati catre RE prin vezicule de clatrina ce contin CD36 unde sunt
reconvertiti in TAG destinati sa intre in structura chilomicroni si VLDL

TAG sunt apoi transferati din RE in aparatul Golgi prin vezicule speciale de transport prechilomicroni
(PCTV si COPII); CD36 este esential in cedarea TAG din PCTV catre Goolgi

Chilomicronii maturi formati in aparatul Golgi sunt transferati prin vezicule de transport catre
membrana bazo-laterala

Chilomicronii sunt exocitati in capilarele limfatice interpuse intre vilii intestinali

Chilomicronii sunt apoi transferati prin ductul toracic in circulatia sistemica

In circulatia chilomicronii sunt rapid hidrolizati de lipoproteinlipaze cu generare AG ce sunt apoi

preluati de diverse tesuturi

FORMAREA CHILOMICRONILOR

Rol esential al apolipoproteinelor B, AI si AIV

ApoB este importanta in structura chilomicronilor si regleaza debitul intestinal de TAG

ApoAI este sintetizata in RE, transportata prin veziculele COPII catre aparatul Golgi unde este
incorporata in chilomicroni

Portiunea C-terminala a ApoAI regleaza debitul de TAG-chilomicroni in limfa

Dupa scindarea chilomicronilor prin lipoproteinlipaza apoAI se uneste cu fosfolipide si colesterol si

formeaza HDL

7
ApoAIV controleaza dimensiunea chilomicronilor

ABSORTIA SCFA

Acetat, propionat, butirat

Produsi prin fermentarea carbohidratilor si fibrelor de catre flora bacteriana din colon

Proteina carrier specifica MCT1 (monocarboxylate transporter 1 ) ce functioneaza ca transportor

electro-neutru cuplat cu H+

La capatul bazo-lateral SCFA sunt transferati prin proteina carrier specifica MCT4

Reglatori majori ai transportului de Na din colon (contra-transport Na/H +)

Sursa preferata de energie pentru celulele epiteliale din colon (60-70% asigurata de butirat)

Inhiba carcinogeneza, efect anti-inflammtor, diminua stress-ul oxidativ, pastreaza integritatea

barierei epiteliale , moduleaza transcrierea inhiband histon- deacetilaza

ABSORTIA MCFA

C6: acid caproic sau acid hexanoic

C8: acid caprilic sau acid octanoic

C10: acid capric sau acid decanoic

C12: acid lauric sau acid dodecanoic

Pot sa fie absorbiti fara hidroliza si sunt transportati direct in vena porta

Utili in tratatamentul bolilor ce afecteaza absorbtia lipidelor (insuficienta pancreatica, ciroza,

limfangiectazia intestinala)

ABSORTIA COLESTEROLULUI

transportori specifici

Absorbtie prin NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like-1); blocat de ezetimibe

2 proteine ce leaga ATP (ABCG5 si ABCG8) controleaza efluxul colesterolului din enterocit in lumen