Sessão 4.

Metabolismo de lipídeos

1. Histologia do Tecido Adiposo

2. Digestão, transporte e armazenamento de lipídeos
3. Beta-oxidação dos ácidos graxos
4. Sindrome metabólica

Introdução
- O tecido adiposo é uma especialização do tecido conjuntivo
- Adipócitos são especializados em acumular gordura (triglicérides)
- Possuem uma relação muito intima com o tecido conjuntivo frouxo
- Divide-se em tecido adiposo unilocular e multilocular
- 10 a 25% constituem o peso normal das pessoas
- Altamente influenciados por estímulos hormonais e nervosos
- Possui funções energéticas, mecânicas (tela subcutânea), anatômicas de proteção e isolantes

Adipócitos
- Podem ser encontrados: isolados, em pequenos grupos de tecido conjuntivo frouxo ou em
grandes agregados formando tecidos extensos.
- Armazenam gotículas de lipídeos
- Quanto mais obeso, maior quantidade de triglicérides são encontradas dentro dos
adipócitos
- Produzem proteínas com funções de controlar outras células, como leptina e lipase proteica.
- Por causa do lipídeo no citoplasma, o núcleo e todas as demais organelas ficam na periferia
celular.

Origem das células adiposas

- Elas vem da célula mesenquimal
- O lipoblasto se diferencia
- Forma a unilocular e a multilocular

Unilocular
- Possui uma cor variável a dieta
- Maior proporção do tecido adiposo humano
- Concentração e densidade é influenciada pelo sexo e condição fisiológica do
indivíduo
- Influenciado por hormônios (tireoideanos, suprarrenais e sexuais)
- 50 a 150 micrometros
- Esféricas e encontra-se uma gotícula de lipídio no seu interior
- Cada célula é envolvida por uma lâmina basal de tecido conjuntivo
- Membrana com inúmeras vesículas de pinocitose
- Os vasos e nervos chegam nos septos.
- Fibras reticulares (colágeno tipo III)
- Ricamente vascularizado

Deposição e mobilização dos lipídeos

- Triglicérides são ésteres de ácido graxo e glicerol
- São absorvidos da alimentação e trazidos até as células adiposas com os triglicerídeos de quilomícrons
- Oriundos do fígado
- Da síntese das próprias células adiposas a partir de glicose.
Multilocular
- Chamado de tecido adiposo pardo de cor marrom
- Ricamente vascularizado
- Rico em mitocôndrias
- Menos encontrado no corpo humano, mas facilmente achado em
recém-nascidos.
- O citoplasma possui gotículas de vários tamanhos
- Especializados em produção de calor.

2. Digestão, transporte e armazenamento de lipídeos

Conhecer as principais vias de catabolismo e anabolismo de lipídeos e funções energéticas.

- Dois tipos principais = graxos (de cadeia longa) e triacilglicerois
- Viajam pelo corpo ligado a albumina
- Fica armazenado em forma de triacilglicerol (3 ácidos graxos esterificados)
- Não necessita de água para hidratação
- Uma grama de gordura gera 9 Kcal, libera mais energia que o carboidrato.
- O excesso de glicose é armazenado em forma de lipídeos.

Processamentos
- São absorvidos no intestino

1) No intestino elas são emusificadas pelos sais

biliares formando micelas mistas.
2) As lipases intestinais degradam os triacilglicerois
em ácido graxo e glicerol
3) Os ácidos graxos e outros produtos de degradação
são absorvidos pela mucosa e convertidos em
triacilglicerois.
4) Dentro da célula intestinal, o ácido graxo (passa
livremente) é reconvertido em triacilglicerol
5) O triacilglicerol reconvertido dentro da célula é o
que será transportado pelo sangue.
6) Os triglicerídeos são incorporados com colesterol e
empacotados em lipoproteinas, formando uma micela
grande chamada de quilomicrons.
7) A lipoproteína vai primeiro para o linfático e depois
para corrente sanguínea
9) Nos tecidos adiposos e músculo, há presença de lipases para hidrolisar esse triacilglicerol em ácido graxo
novamente e ele penetrará no adipócito ou miocito, para ser utilizado para produção de energia ou para reserva.
10) O remanescente do quilomícrons, vai para o fígado onde é metabolizado.

Triacilglicerol – Ácidos graxos e Glicerol – Ácido graxo entra na célula – Se transforma em triacilglicerol –
Transportado no sangue em forma de micela – Entra no tecido e é quebrado novamente à ácido graxo.

Tipos de lipoproteínas:
- Quilomicrons (da dieta para o tecido adiposo ou musculo)
- VLDL – Very low density lipoprotein (pouca proteína e muito lipídeo)
- LDL – Low density lipoprotein (pouca proteína e muito lipídeo)
- HDL – High density lipoprotein (muita proteína e pouco lipídeo)

Apolipoproteinas
- Uma camada de fosfolipídio
- Dentro dela temos os lipídeos da dieta (triglicerídeo e colesterol)
- Apob-100 facilita a solubilização do componente

Atividades das lipoproteínas

- Os quilomícrons leva o ácido graxo do intestino para o vaso
- O colesterol sintetizado e os triglicerídeos são incorporados a
VLDL saindo fígado.
- A VLDL se transforma, por perda de proteína e ficou altamente
concentrado com colesterol, tornando-se LDL no vaso (o excesso
de LDL sempre será toxico)
- O HDL vai no organismo e coleta o colesterol dos tecidos e do
LDL e leva de volta para o fígado.

ACIDO GRAXO – VLDL - LDL

Catabolismo dos ácidos graxos

Como pegar o lipídeo e metabolizá-lo?

- Tudo começa no adipócito que possui as gotículas de lipídeo.

- Os lipídeos neutros são armazenados em forma de gotícula e ela é envolta pela proteína, PERILIPINA.

Passo a passo
1) Receptor para glucagon ou adrenalina
2) O glucagon atua quando há hipoglicemia
3) O hormônio liga-se a um receptor de proteína G
4) Ativa a adenilciclase transforma um ATP em cAMP
5) O cAMP ativa a PKA (fosforila componentes)
6) A PKA fosforila a perilipina e uma enzima lipase
7) Quando a perilipina é fosforilada ela torna-se ativa.
8) A perilipina fosforilada vai mudar de conformação proteica e torna-se
mais acessível o acesso a gotícula, permitindo o acesso das lipases
sensíveis a hormônios.
9) A perilipina também vai desmembrar a proteína CGI, ativando a lipase
ATGL.
10) A ATGL degrada triglicerídeo em diacilglicerol e um ácido graxo.
11) A lipase sensível ao hormônio pega um diacilglicerideo liberando as
MGL (monoacilglicerol) que retira o glicerol e hidrolisa, liberando glicerol e
3 ácidos graxos no citoplasma do adipócito.
12) O ácido graxo cai na corrente sanguínea e é transportada pela albumina.
13) O ácido graxo chega nos tecidos, mas onde fica os gliceróis?

O glicerol que sobrou compõe 5% da energia do triglicerídeo

1) Fosforilado gerando glicerol-3-fosfato
2) Oxidado em dihidroxiacetona-fosfato
3) O dihidroxiacetona torna-se D-gliceraldeido-3-fosfato
4) O glicerol também é direcionada para a síntese e não somente para a quebra.

Ácidos graxos – 95% de energia

- Oxidação ocorre na matriz mitocondrial
- Os ácidos graxos com cadeia até 12 carbonos entram livremente na mitocondria.
- Os ácidos graxos com 14 ou mais carbonos (principais) precisam de sistema de transporte pelo circuito de
carnitina.

Circuito da carnitina
- Para entrar na mitocondria o ácido graxo é convertido em Acil-CoA
graxo.
- Na membrana externa da mitocondria temos a enzima Acil-CoA
graxo sintetase que adenila o ácido graxo de uma molécula de
monofosfato, liberando um pirofosfato.
- A Acil-adenilato-graxo é substituído em CoA-SH e libera um AMP
- Formação do Acil-CoA graxo (é o que entra)
- Para entrar na mitocôndria ele precisa estar ativado a uma
molécula de coenzima A.

Entrada na célula
1) Para entrar na mitocondria o ácido graxo se liga a coenzima A
2) A coenzima A é trocado por carnitina
3) A carnitina aciltransferase I faz essa troca.
4) Para entrar na matriz, a carnitina aciltransferase II tira a carnitina
e devolve a coenzima A.
5) Reação reversível!

Beta oxidação dos lipídeos!

- Aqui temos o metabolismo dos ácidos graxos propriamente ditos.
- Esse processo libera moléculas de Acetil-CoA.
- Varia de acordo com saturação e instauração e até se é par ou ímpar.
- Os carbonos da cadeia carbônica podem ser classificados em alfa, beta e ômega.
- A beta oxidação, ocorre no carbono beta.

Saturada com número de par de carbonos

- Não possui ligações duplas
- Ocorre em 4 etapas para liberar Acetil-CoA.
- Numa cadeia ímpar, haveria liberação de 3 carbonos.

1) Desidrogenação (oxirredução) da Acil graxo-CoA e formação de uma ligação dupla (FAD torna-se FADH+2)
2) Hidratação da ligação dupla trans (enoil-CoA-hidratase) formando uma hidroxila no carbono beta.
3) Desidrogenação da Beta-Hidroxiacil-CoA (acil-CoA-acetiltransferase) formando um NADH+H
4) Separação do fragmento de dois carbonos
5) De 16 carbonos vai para 14 carbonos (perde dois carbonos para formar a Acetil-CoA)
6) Forma NADH, 1 FADH2 e liberação de um Acetil-CoA cada molécula de ácido graxo beta-oxidado.
Quanto Acetil-CoA são formados com 16 carbonos?

- 7! Porque apesar de liberar de 2 em 2 carbonos, a última etapa libera 4 acetil-CoA.

Corpos cetônicos
- Formados a partir do Acetil-coA gerado pela beta oxidação
- O Acetil-CoA vai para o ciclo do ácido cítrico ou forma corpos
cetônicos.
- São formados exclusivamente no fígado.
- Podem ser: Acetoacetato, Beta-hidroxibutirato e acetona.
- Do fígado vai para a corrente sanguínea, onde podem ser
reaproveitados nos tecidos para formar energia.

Formação
- Para formar corpos cetônicos precisa de duas moléculas de Acetil-CoA
- A partir do Acetil-CoA gera:

1) Cetoatetato gerando acetona e o beta hidroxibutirato

2) A acetona não tem função nenhum pro organismo, ela é expirada.
3) O D-Beta-hidroxibutirato e o acetato são direcionados aos tecidos que
precisam de energia
4) O beta vai para o coração, rins.
5) O beta torna-se Acetoacetato que torna-se Acetoacetil-CoA
6) O Figado não possui a enzima que catalisa a conversão dos corpos
cetônicos em Acetil-CoA
7) O Figado não consegue consumir os corpos cetônicos!! So produzir!!

- Os corpos cetônicos são, no final do dia, moeda energética para tecidos que conseguem quebrá-lo, quando
possuem demanda energética.

Anabolismo ou biossíntese dos ácidos graxos!

Como sintetizamos a gordura?

- Ocorre no citosol!
- Requer o malonil-CoA (3 carbonos)

Como o malonil é formado?

- Acontece a partir da carboxilação irreversível de uma
molécula de Acetil-CoA
- A carboxilação é catalisada pela acetil-CoA carboxilase
- Essa enzima possui três regiões: Biotina carboxilase, uma
proteína carreadora da biotina e a região da transcarboxilase
- A biotina tem papel importantíssimo.

Funções

Biotina Carboxilase
- Promove carboxilação da biotina
- Ela pega bicarbonato e ATP.
- A biotina se move levando o grupo carboxílico para a transcarboxilase

Transcarboxilase
- Pega a carboxila da biotina e transfere para um Acetil-CoA
- Gera o malonil CoA
- Regenera a biotina
Síntese do ácido graxo
- As longas cadeias são construídas por uma sequência de reações
- Ocorre também em quatro etapas

1) Condensação de malonil-CoA com acetil CoA e eliminação de CO2

2) Redução do grupo beta cetônico a um álcool, formando um NADPH forma NADP+ que
doara elétrons.
3) Desidratação e formação de ligação dupla
4) Redução da ligação dupla
5) Forma adicionando dois carbonos
6) Essa reação ocorre repetidas vezes, adicionando o carbono e fazendo com que a cadeia
cresça.
7) 7 voltas que forma o acido palmítico
8) requer 1 acetil CoA, 7 malonil-CoA, 7 ATP e 14 NADPH

Controle Metabólico

- O jogo ocorre ativando ou inativando a enzima que ativa a

malonil.
- Quando há jejum não há necessidade de formar malonil
- Há um controle pela modulação das enzimas, limitação de
circuitos de carnitina e atuação de hormônios .
- O aumento de glicose no sangue, estimula insulina que atua
sobre a fosfatase, retirando um grupo fosfato da ACC (acetil
CoA carboxilase) ativando-a! Ao tornar-se ativa, transforma o
ACC em Malonil CoA. (so ocorre quando ela perde o fosfato)
-O glucagon ativa PKA que fosforila Acil-CoA carboxilase, que
forma o malonil, ou seja, o malonil é controlado pelo
hormônio
- Quando a Acetil-CoA precisa ser utilizada, no jejum, ela é
inativada
- O malonil inibe a carnitina aciltransferase I, impedindo a entrada do ácido graxo na mitocondria impedindo a beta
oxidação!

Síntese de ômega três

- O linoleato só pode ser metabolizado pelas plantas.
- O EPA e o DHA pode ser sintetizado a partir da alfa-linoleato
- Adivem da linhaça e peixes gordos.

Síntese de triglicerídeo e glicerofosfolipideos (membranas)

- No citosol
- Ambos são sintetizados a partir de ácidos graxos
- Duas moléculas de ácido graxo são adicionadas ao glicerol fosfato
- Essa adição ocorre pela aciltransferase
- A aciltransferase gera o ácido fosfátidico
- Esse ácido será o ponto de partida para o triglicerídeo e glicerofosfolipideos
- O fosfato é retirado do ácido fosfátidico gerando 1,2 Diacilglicerol e pela aciltransferase torna-se triacilglicerol.
- Para formar o glicerofosfolipideos, ao invés de tirar o fosfato, eu adiciono no lugar dele um grupo polar.

Síntese de colesterol
- A partir de acetil-CoA
- O mevalonato gera isoprenos ativados
- O isopreno forma esqualeno, sofrendo condensação
- O esqualeno forma colesterol.
Sindrome metabólica

- Transtorno complexo de vários fatores de riscos cardiovasculares

- Deposição central de gordura e resistência à insulina
- Aumenta da mortalidade 1,5 vezes
- Aumenta risco cardiovascular de 2,5 vezes
- Utiliza-se a ATP III como critério

Parâmetros
- Triglicerídeos acima de 150 mg/dl
- Obesidade abdominal – H acima de 120 e M acima de 88
- Pressão arterial acima de 130/85
- Aumento de LDL no sangue
- Glicemia acima de 100 mg em jejum

Aterosclerose
- Entope vasos
- Causa incapacitação e morte
- Deposição de colesterol no vasos (placas de ateroma)
- LDL em excesso e radicais livres
- O LDL oxidado é o grande problema! Porque ele leva a inflamação

- O acúmulo de placas de ateroma leva ao infarto!

- A placa estável obstrui aos poucos e a instável quando rompem
formam um coagulo que obstrui totalmente.
- Pode ocorrer por causa da redução de HDL e aumento de LDL no
sangue
- Aumento de triglicerídeos
- As medidas da concentração de APOB são os principais preditores do
risco cardiovascular

Fatores modificáveis e não modificáveis

- O peso, a nutrição, a alimentação, controle de álcool e medicação são

fatores modificáveis.
- Idade, sexo e etnia são não modificáveis.

Mudanças metabólicas na diabetes

- A diabete provoca hiperglicemia, que gera muito radical livre
- Causa muita inflamação e proliferação endotelial
- Quando há redução da ação de insulina, há aumento de ácidos graxos livres
- Diminuição de metabolismo de carboidrato
- O fígado vai ficar mais focado em síntese de gordura
- Menos glicólise e mais gliconeogênese
- A diminuição de glicólise + a gliconeogênese gera a glicemia jejum alterada

Como ocorre a captação de glicose pela insulina?

- Glut 4
- A insulina se liga ao receptor e fosforila a tirosina
- A tirosina abre a Glut 4
- Na patologia, a insulina se liga ao receptor mas ela não consegue sinalizar a tirosina, e então ativa a serina que não
faz o papel, não conseguindo exteriorizar o Glut 4

Diabete tipo I ou juvenil 10& dos casos

- Deficiência de insulina
- Autoimune com produção de anticorpos contra o pâncreas

Tipo II ou tardia 90% dos casos

- Relacionada à velhice e a obesidade
- Excesso de gordura leva à redução na produção de receptores de insulina
- Tem insulina mas não tem o receptor, ocorrendo uma resistência a insulina

Tratamento
- Alimentos ricos em fibras alimentares
- Celulose não pode ser digerível (verdura e vegetais)
- As fibras estimulam peristaltismo
- Evita constipação e elimina toxinas fecais
- Retarda a absorção de glicose no alimentos
- Diminui o índice glicêmico das refeições
- Evita obesidade e síndrome metabólica