Oxidação dos ácidos gordos; Rui Fontes

Oxidação dos ácidos gordos

1- Os ácidos gordos fazem parte da estrutura dos lipídeos das membranas (fosfolipídeos e glicolipídeos) e
das lipoproteínas plasmáticas, mas mais de 95% dos ácidos gordos presentes no organismo humano
fazem parte da estrutura de triacilgliceróis. Os triacilgliceróis formam gotículas de gordura no interior
de muitas células do organismo como os hepatócitos e as fibras musculares, mas a esmagadora maioria
encontra-se nos adipócitos, ou seja, no tecido adiposo. Os triacilgliceróis do tecido adiposo
constituem a maior reserva energética do organismo. Ao contrário do glicogénio, que praticamente
se esgota ao fim de um dia de jejum, os triacilgliceróis do tecido adiposo de um indivíduo normal
podem sustentar as suas necessidades energéticas durante cerca de 2 meses. Por ação de hidrólases do
citoplasma das células os triacilgliceróis intracelulares geram ácidos gordos (e glicerol) e um dos papéis
biológicos dos ácidos gordos é o de serem substratos de processos oxidativos que levam à sua
conversão em CO2 e consequente síntese de ATP. Ao contrário do que acontece com a glicose em que o
processo catabólico pode ser anaeróbico e ocorrer apenas no citoplasma (glicólise anaeróbia), o
catabolismo dos ácidos gordos depende de oxigénio e ocorre em organelos intracelulares com
particular destaque para as mitocôndrias (oxidação em β). Na oxidação dos ácidos gordos também têm
algum papel os peroxissomas e, em muito menor escala, o retículo endoplasmático (oxidação em
ómega; ω). Embora esteja muito melhor estudada no fígado e músculos, presume-se que, com exceção
dos eritrócitos, a oxidação dos ácidos gordos pode ocorrer em todos os outros tipos de células. No
caso do cérebro, no entanto, as velocidades de oxidação dos ácidos gordos são tão baixas que não têm
significado do ponto de vista da produção de ATP. Apesar disso, a oxidação em β cerebral (com
destaque para o hipotálamo) tem sido objeto de intensa investigação porque parece ter um papel
relevante nos mecanismos de regulação do apetite [1].

2- Aquando da hidrólise dos triacilgliceróis presentes no citoplasma dos adipócitos formam-se, como
produtos, glicerol e ácidos gordos que saem para o plasma sanguíneo. Estes ácidos gordos não estão
esterificados e, por isso, dizem-se livres. A maior parte dos ácidos gordos libertados no tecido adiposo
dizem-se de cadeia longa (porque contêm entre 10 e 18 carbonos) e são insolúveis em meio aquoso,
mas não formam agregados no sangue porque se ligam (ligação não covalente) à proteína mais
abundante no plasma: a albumina. Nos capilares dos tecidos, os ácidos gordos desligam-se da albumina
e penetram nas células. O processo de transporte dos ácidos gordos através das membranas
citoplasmáticas não está ainda completamente esclarecido podendo ser em parte não mediado e em
parte mediado por transportadores. Dentro das células, os ácidos gordos de cadeia longa estão ligados a
uma proteína ligante de ácidos gordos. Por ação catalítica de sintétases de acil-CoA (diversas
isoenzimas extramitocondriais), estes ácidos gordos são “ativados”, ou seja, dão origem a acis-CoA
num processo em que se gasta ATP e se forma AMP e PPi (ver Equação 1). Esta reação é
fisiologicamente irreversível porque a pirofosfátase inorgânica catalisa a rápida hidrólise do PPi
formado.

Equação 1 ácido gordo + CoA + ATP → acil-CoA + AMP + PPi

3- Quer na dieta, quer nas reservas lipídicas do organismo a maioria dos ácidos gordos contém entre 14 e
18 carbonos: são de cadeia longa. A maioria dos ácidos gordos é oxidada na matriz mitocondrial e, no
caso dos ácidos gordos de cadeia longa, o passo limitante da velocidade do processo é o transporte de
acil-CoA através da membrana mitocondrial interna. Este processo de transporte é complexo e envolve
a ação de uma transférase da membrana mitocondrial externa (carnitina palmitil-transférase I:
Equação 2) que catalisa a transferência do acilo do acil-CoA para a carnitina1, um transportador da
membrana mitocondrial interna que é um antiporte (troca acil-carnitina que entra por carnitina que
sai; Equação 3) e uma outra transférase (localizada na membrana interna da mitocôndria mas cujo
centro ativo está voltado para a matriz) que reverte o processo catalisado pela primeira transférase
permitindo a formação de acil-CoA na matriz (carnitina palmitil-transférase II: Equação 4). O
somatório das equações 2-4 é a Equação 5.

1
A carnitina é o β-hidro-tetrametilaminobutirato. Para além de fazer parte da dieta normal é sintetizada endogenamente
a partir da lisina. Na acil-carnitina, a ligação entre o ácido gordo e a carnitina envolve o grupo carboxilo do ácido gordo
e o grupo hidroxilo da carnitina sendo de tipo éster.
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Equação 2 carnitina (fora) + acil-CoA (fora) → acil-carnitina (fora) + CoA (fora)

Equação 3 acil-carnitina (fora) + carnitina (dentro) → acil-carnitina (dentro) + carnitina (fora)
Equação 4 acil-carnitina (dentro) + CoA (dentro) → carnitina (dentro) + acil-CoA (dentro)
Equação 5 acil-CoA (fora da mitocôndria) → acil-CoA (dentro da mitocôndria)

4- No interior da mitocôndria o acil-CoA vai ser oxidado num processo designado por oxidação em β:
ocorrem ciclos sucessivos em que o carbono β (o carbono 3) do acilo é oxidado; em cada ciclo liberta-
se uma unidade de acetil-CoA (2C) sendo o acil-CoA encurtado em 2 carbonos. Em cada ciclo ocorrem
quatro passos: o primeiro e o terceiro são catalisados por desidrogénases, o segundo por uma líase
(hidrátase) e o último por uma transférase (tiólase). As equações 6-9 descrevem as ações catalíticas das
enzimas envolvidas no processo:

Equação 6 acil-CoA + FAD → ∆2-trans-enoil-CoA2 + FADH2

Equação 7 ∆2-trans-enoil-CoA + H2O → L-β-hidroxiacil-CoA
Equação 8 L-β-hidroxiacil-CoA + NAD+ → β-cetoacil-CoA + NADH
Equação 9 β-cetoacil-CoA + CoA ↔ acetil-CoA + acil-CoA

O 1º passo é catalisado por uma desidrogénase que tem como grupo prostético o FAD (a desidrogénase
de acil-CoA; Equação 6) formando-se um acil-CoA insaturado (com uma dupla ligação entre os
carbonos 2 e 3). No 2º passo, uma hidrátase catalisa a hidratação do acil-CoA insaturado formando-se
um acil-CoA hidroxilado no carbono 3 (Equação 7). No 3º passo, uma outra desidrogénase (neste caso
dependente do NAD+, a desidrogénase do β-hidroxiacil-CoA; Equação 8) catalisa a formação de um
acil-CoA com um grupo cetónico no carbono 3: um β -cetoacil-CoA. As ações catalíticas da
desidrogénase de acil-CoA e da desidrogénase do β-hidroxiacil-CoA implicam, respetivamente, a
redução do FAD e do NAD+. No último passo, o derivado oxidado no carbono β (β-cetoacil-CoA)
formado pela ação catalítica da desidrogénase do β-hidroxiacil-CoA sofre tiólise (o CoA funciona como
aceitador numa reação de transferência de acilo; Equação 9) formando-se um acetil-CoA e um acil-CoA
em que o resíduo acilo está encurtado em dois carbonos relativamente ao acil-CoA donde se partiu. O
acil-CoA gerado pode depois voltar a ser oxidado pelas mesmas enzimas ocorrendo vários ciclos de
“encurtamento”. Quando se forma o derivado β-cetoacil-CoA com 4 carbonos (o acetoacetil-CoA,
também designado por β-cetobutiril-CoA) a ação da tiólase gera duas unidades de acetil-CoA. Embora
as expressões “desidrogénase de acil-CoA”, “hidrátase”, “desidrogénase de β-hidroxiacil-CoA” e
“tioláse” se possam usar no singular, a verdade é que existem diferentes isoenzimas que se diferenciam
funcionalmente por terem maior ou menor atividade dependendo do tamanho da cadeia que se vai
encurtando. As isoenzimas com maior atividade em cadeias mais longas situam-se na membrana
mitocondrial interna; à medida que as cadeias vão sendo encurtadas vão tendo maior preponderância
isoenzimas que se situam na matriz. No entanto, quer quando as isoenzimas estão localizadas na
membrana interna da mitocôndria, quer quando estão na matriz, os centros ativos estão sempre voltados
para a matriz.

5- Ao contrário do catabolismo da glicose que pode ser anaeróbico (glicose → 2 lactato), o catabolismo
dos ácidos gordos só pode ocorrer na presença de O2 que, por ação catalítica dos complexos da cadeia
respiratória, oxida o FADH2 e o NADH regenerando o FAD e o NAD+ indispensáveis ao processo. À
semelhança do que acontece com outras enzimas em que o FAD é grupo prostético (complexo II, por
exemplo) também os eletrões do FADH2 da desidrogénase de acil-CoA são transferidos para a coenzima
Q (ubiquinona). Neste caso esta transferência ocorre através da ação sequenciada de duas oxiredútases
que (tal como a desidrogénase de acil-CoA) também têm FAD como grupo prostético. A primeira
enzima da sequência situa-se na matriz e designa-se de flavoproteína de transferência de eletrões
(ETF; electron transfer flavoprotein); a segunda está na membrana mitocondrial interna e designa-se de
oxiredútase da ETF-ubiquinona. Assim, a oxidação dos acis-CoA a ∆2-trans-enoil-CoA só pode
prosseguir em novos ciclos catalíticos porque o FADH2 formado é reoxidado transferindo dois eletrões
para a ubiquinona (Q) que se reduz a ubiquinol (QH2). A Equação 10 é a equação soma relativa às

2
∆2-trans-enoil-CoA: enoil é um resíduo de um ácido gordo insaturado; ∆2 significa que a dupla ligação está no carbono
2 (entre o 2 e o 3); trans significa que é o isómero trans e não o cis.
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atividades da desidrogénase de acil-CoA, da flavoproteína de transferência de eletrões e da oxiredútase

da ETF-ubiquinona. A reoxidação do ubiquinol implica a subsequente ação catalítica dos complexos III
e IV da cadeia respiratória. A reoxidação do NADH que se forma aquando da ação catalítica da
desidrogénase do β-hidroxiacil-CoA depende da atividade dos complexos I, III e IV da cadeia
respiratória. As unidades de acetil-CoA geradas durante a oxidação em β são oxidadas a CO2 pelas
enzimas do ciclo de Krebs/cadeia respiratória que é, tal como a oxidação em β, um processo
estritamente aeróbico.

Equação 10 acil-CoA + ubiquinona →∆2-trans-enoil-CoA + ubiquinol

6- O palmitato (CH3-(CH2)14-COOH) pode ser usado como exemplo do acoplamento existente entre a
oxidação dos ácidos gordos e a síntese de ATP. O palmitato contém 16 carbonos e, porque não contém
duplas ligações, diz-se saturado. A oxidação completa de um mole de palmitato pode ser descrita pelo
somatório (Equação 17) das equações que exprimem a ativação do palmitato (sintétase de acil-CoA;
Equação 11), a hidrólise do PPi (pirofosfátase inorgânica; Equação 12), a oxidação do palmitil-CoA
a 8 unidades de acetil-CoA (Equação 13), a oxidação do acetil-CoA no ciclo de Krebs (Equação 14), a
oxidação do FADH2 e do NADH pelo O2 (que é indissociável da síntese de ATP; Equação 15) e a
reação de conversão do AMP em ADP (cínase do adenilato; Equação 16):

Equação 11 palmitato + CoA + ATP → palmitil-CoA + AMP + PPi

Equação 12 PPi + H2O → 2 Pi
Equação 13 palmitil-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + 7 H2O → 8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH
Equação 14 8 acetil-CoA + 16 H2O + 8 ADP + 8 Pi + 24 NAD+ + 8 FAD →
8 ATP + 24 NADH + 8 FADH2 + 16 CO2 + 8 CoA
Equação 15 31 NADH + 15 FADH2 + 23 O2 + 100 ADP + 100 Pi →
31 NAD+ + 15 FAD + 46 H2O + 100 ATP + 100 H2O3
Equação 16 ATP + AMP → 2 ADP

Equação 17 CH3-(CH2)14-COOH + 23 O2 + 106 ADP + 106 Pi →
16 CO2 + 16 H2O + 106 ATP + 106 H2O

A Equação 13 mostra que na formação de 8 unidades de acetil-CoA (2C) a partir de um ácido gordo
com 16 carbonos ocorrem 7 “ciclos de encurtamento”. A Equação 17 (somatório das equações 11-16)
mostra claramente que as enzimas envolvidas no processo de oxidação do palmitato permitem o
acoplamento de um processo exergónico (a oxidação do palmitato) com um processo endergónico (a
síntese de ATP) e que a energia libertada no primeiro faz com que o segundo possa ocorrer.

7- Um fator importante na regulação da velocidade da oxidação em β é a concentração de ácidos gordos

livres no plasma sanguíneo. Ao contrário do que acontece com a concentração plasmática de glicose, a
concentração de ácidos gordos livres varia de forma muitíssimo marcada ao longo do dia. Aquando do
jejum matinal a concentração plasmática de ácidos gordos pode ser na ordem de 0,5-1 mM4 e desce
para valores 10 a 20 vezes inferiores quando se ingere uma refeição que estimule a libertação de
insulina. A libertação de ácidos gordos para o plasma é o resultado da lipólise (hidrólise dos
triacilgliceróis) que ocorre no tecido adiposo e o processo é ativado pelas catecolaminas (adrenalina
e noradrenalina) e inibido pela insulina. Quando a insulina diminui no plasma a ação das
catecolaminas não é antagonizada pela insulina e a velocidade de libertação de ácidos gordos para o
plasma sanguíneo aumenta, aumentando a sua concentração no plasma. Isto vai estimular a sua entrada
para as células, a sua ativação a acis-CoA (ver Equação 1) e a subsequente oxidação.

3
Na Equação 15, para o cálculo do número de ATPs formados admitimos que à oxidação de um mole de NADH
corresponde a formação de 2,5 moles de ATP e que à oxidação de um mole de FADH2 correspondem 1,5 moles de
ATP. Ignorou-se o facto de uma parte dos eletrões bombeados pelos complexos da cadeia respiratória poderem
regressar á matriz por ação de proteínas diferentes da síntase do ATP (por exemplo, as UCPs).
4
Na diabetes não controlada a concentração plasmática de ácidos gordos livres pode atingir 2 mM.
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8- Outro fator regulador da oxidação dos ácidos gordos é o transporte dos acis-CoA para dentro da
mitocôndria e a enzima “marca passo” do processo é a carnitina-palmitil-transférase I, a
componente do sistema de transporte que se situa na membrana mitocondrial externa e que tem como
substratos os acis-CoA e a carnitina (ver Equação 2). O aumento da concentração de acis-CoA no
citoplasma das células aumenta a atividade da enzima e se houver défice de carnitina a sua atividade
fica diminuída. A carnitina-palmitil-transférase I é inibida pelo malonil-CoA que se forma por ação
catalítica da carboxílase de acetil-CoA (ver Equação 18). Assim, para além do seu papel na lipogénese
que ocorre nos tecidos em que esta via tem alguma relevância, a carboxílase de acetil-CoA pode ter, um
papel importante na regulação da oxidação em β. Na regulação da atividade da carboxílase de acetil-
CoA podem estar implicados mecanismos de longo prazo (ativação ou inibição da síntese da enzima),
mecanismos alostéricos (inibição por acis-CoA e ativação pelo citrato) assim como mecanismos de
fosforilação e desfosforilação. A fosforilação inativa a carboxílase de acetil-CoA e é catalisada pela
AMPK (cínase de proteínas ativada pelo AMP); a desfosforilação é catalisada por fosfátases de
proteínas e ativa a enzima. A relevância de cada um destes mecanismos depende das células em que o
processo ocorre e das condições metabólicas. Condições metabólicas que ativam a carboxílase de acetil-
CoA levam à formação de malonil-CoA que aumenta de concentração e inibe a carnitina-palmitil-
transférase I o que leva à diminuição da velocidade de entrada de ácidos gordos para a mitocôndria e,
consequentemente, da oxidação em β. Reciprocamente, condições metabólicas que diminuem a
atividade da carboxílase de acetil-CoA diminuem a concentração intracelular de malonil-CoA e ativam
a oxidação em β.

Equação 18 acetil-CoA + CO2 + ATP → malonil-CoA + ADP + Pi

9- Para uma determinada velocidade de hidrólise de ATP existe uma velocidade de oxidação de nutrientes
que permite manter a velocidade de síntese de ATP igual à velocidade de hidrólise. Quando, como
aquando do exercício físico, há aumento da velocidade de hidrólise do ATP aumentam, quer a
velocidade de oxidação da glicose, quer a dos ácidos gordos. No entanto, para um dado nível de
velocidade de hidrólise de ATP existe uma relação inversa entre a velocidade de oxidação de glicídeos
(glicose plasmática + glicogénio intracelular) e a velocidade de oxidação de ácidos gordos: a oxidação
de glicídeos poupa ácidos gordos e vice-versa. A hiperglicemia pós-prandial, a insulina e níveis
elevados de glicogénio provocam aumento na velocidade de oxidação dos glicídeos e diminuição
na de oxidação dos ácidos gordos. Pelo contrário, no estado de jejum, o tecido adiposo liberta
ácidos gordos para o plasma e os combustíveis preferenciais dos tecidos (nomeadamente dos
músculos e do fígado) são os ácidos gordos.

10- Quando o indivíduo está em repouso, os músculos são responsáveis por 25% da despesa energética total
e a proporção entre os tipos de nutrientes que estão a ser oxidados depende do estado nutricional. No
estado de jejum, quando a glicemia e a insulina plasmática estão relativamente baixas, fica estimulada
a oxidação de ácidos gordos livres plasmáticos que têm origem no tecido adiposo. Quando a insulina
está baixa há aumento da hidrólise dos triacilgliceróis armazenados nos adipócitos e da libertação de
ácidos gordos livres para o plasma sanguíneo. Isto, provoca aumento da concentração de ácidos
gordos livres e vai fazer aumentar a sua entrada para as fibras musculares e a subsequente ativação a
acis-CoA (ver Equação 1). Os acis-CoA são, por um lado substratos da carnitina-palmitil-
transférase I (ver Equação 2) e, por outro, inibidores da carboxílase de acetil-CoA (Equação 18) e
ambos os fatores favorecem a oxidação em β. A concentração citoplasmática de citrato aumenta nas
fibras musculares quando aumenta a insulinemia e a glicemia, mas diminui durante o jejum. A baixa
concentração de citrato durante o jejum também contribui para explicar a estimulação da oxidação em
β nesta condição metabólica. O citrato é um estimulador alostérico da carboxílase de acetil-CoA e, por
isso, a baixa concentração do citrato provoca descida da concentração intracelular de malonil-CoA.
Porque o malonil-CoA é um inibidor da carnitina-palmitil-transférase I, a sua descida vai estimular a
oxidação em β. Ao contrário do que acontece no fígado, a regulação da atividade da carboxílase de
acetil-CoA nas fibras musculares não envolve mecanismos de longo prazo (transcrição do gene).
Embora seja controverso, também ao contrário do que acontece no fígado (onde existem recetores para
a glicagina), os mecanismos de regulação que envolvem a fosforilação e desfosforilação da carboxílase
de acetil-CoA por ação da AMPK podem não ter relevância fisiológica no músculo.

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11- Após uma refeição que contenha glicídeos o músculo oxida preferencialmente a glicose do sangue.
A insulina (elevada) mobiliza vesículas intracitoplasmáticas que contêm GLUT4 para a membrana
sarcoplasmática aumentando a velocidade de entrada da glicose. Este processo, assim como a ativação
pela insulina da desidrogénase do piruvato (via ativação da fosfátase da desidrogénase do piruvato)
favorecem a oxidação da glicose. A baixa velocidade de oxidação de ácidos gordos nos músculos
quando a insulina plasmática e a glicemia estão elevados envolve mecanismos inversos aos que foram
referidos no ponto anterior.

12- O exercício físico aumenta a despesa energética e, quando os níveis de intensidade do exercício são
relativamente baixos ou moderados (correr a 10 km/h, por exemplo), as velocidades de oxidação dos
nutrientes, nomeadamente a oxidação dos ácidos gordos livres plasmáticos (resultantes da lipólise no
tecido adiposo), aumentam com a intensidade do exercício. O aumento da oxidação dos ácidos
gordos livres plasmáticos resulta, pelo menos em parte, do aumento da oferta de ácidos gordos livres
aos músculos. Embora a concentração plasmática de ácidos gordos não aumente durante o exercício
físico, o fluxo sanguíneo através dos músculos em contração aumenta várias vezes aumentando por isso
a quantidade de ácidos gordos disponível para ser captado pelas fibras musculares. Com base no que se
sabe acerca da ação ativadora do AMP na AMPK e da ação desta enzima na inibição da síntese de
malonil-CoA seria de esperar que um dos mecanismos envolvidos na ativação da oxidação em β
durante o exercício físico envolvesse estes processos. Seria de esperar que o aumento da concentração
celular de AMP resultasse em diminuição da concentração de malonil-CoA durante o exercício e fosse
esta a razão do aumento da atividade da carnitina-palmitil-transférase I. No entanto, os dados
disponíveis não apoiam esta ideia [2]. De facto, a ativação da oxidação em β durante o exercício físico
ainda não está clarificada, mas não parece envolver modificações na concentração intracelular de
malonil-CoA [2]. De qualquer forma, a ativação pelo Ca2+ das desidrogénases do isocitrato e α-
cetoglutarato, dos complexos I e IV da cadeia respiratória e o aumento da velocidade de formação de
ADP que estimula a síntase do ATP são fatores que contribuem para o aumento da oxidação dos
nutrientes durante o exercício físico. Entre os nutrientes cuja oxidação é estimulada pelo exercício
incluem-se os ácidos gordos que entram nas fibras musculares vindos do plasma e os ácidos gordos que
se libertam dentro das fibras musculares por hidrólise dos triacilgliceróis intramiocelulares. Apesar do
aumento da captação e da oxidação dos ácidos gordos livres plasmáticos pelas fibras musculares, a sua
concentração plasmática não diminui durante o exercício porque, simultaneamente, há aumento da
lipólise no tecido adiposo. Este aumento da lipólise nos adipócitos é uma consequência do aumento
da libertação de catecolaminas e da diminuição da concentração plasmática de insulina durante o
exercício físico. A descida da insulina é causada pela adrenalina que inibe a libertação de insulina no
pâncreas [3].

13- Relativamente ao estado de repouso, um atleta a correr a maratona pode ter um gasto energético que é
cerca de 20 vezes superior à despesa energética em repouso e, neste caso, cerca de 85% da despesa
energética do indivíduo resulta do aumento da hidrólise de ATP nos músculos que se estão a contrair.
Intuitivamente poderíamos pensar que, relativamente a intensidades moderadas, quando a intensidade
do exercício é muito elevada a velocidade de oxidação de ácidos gordos seria maior, mas não é isso que
acontece. Mesmo em jejum, quando a intensidade do exercício é muito elevada, os combustíveis
mais importantes passam a ser a glicose e o glicogénio intramuscular. O aumento da oxidação dos
glicídeos é explicado pelo aumento da mobilização (independente da insulina) de GLUT4 para a
membrana sarcoplasmática, pela estimulação da glicogenólise intramuscular pelo AMP (ativação
alostérica da fosforílase muscular) e pelo Ca2+ (via ativação da cínase da fosforílase), pela estimulação
da cínase da frutose-6-P pelo AMP e a estimulação da desidrogénase do piruvato (via ativação da
fosfátase da desidrogénase do piruvato pelo Ca2+). Quando os níveis de intensidade do exercício
aumentam de valores intermédios para valores muito elevados, o aumento da oxidação dos glicídeos
acompanha-se de diminuição da oxidação de ácidos gordos. Um dos mecanismos que poderá estar na
base desta diminuição é a ativação da glicólise anaeróbia (formação de ácido láctico a partir de glicose)
e a consequente descida do pH intracelular que inibe a carnitina-palmitil-transférase I e, portanto, a
oxidação dos ácidos gordos [4]. Um outro fator poderá estar relacionado com a diminuição da
concentração citoplasmática de carnitina livre e, portanto, da carnitina disponível para reagir com acis-
CoA e permitir o transporte de acis-CoA para a mitocôndria (ver Equação 2). Esta diminuição da
carnitina livre seria causada por acetilação da carnitina (formação de acetil-carnitina por uma enzima

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com uma atividade semelhante à palmitil-transférase da carnitina) que aumenta quando a oxidação de
carbohidratos aumenta [2, 5].

14- Também existem mecanismos de regulação a “longo prazo” na oxidação dos ácidos gordos e, estes
mecanismos parecem ter maior relevância no fígado que noutros tecidos. Um dos aspetos desta
regulação hepática envolve o aumento da transcrição do gene da carboxílase de acetil-CoA (ver
Equação 18) pela SREBP-1c (cuja síntese é ativada pela insulina e inibida pelos ácidos gordos poli-
insaturados) e pelo ChREBP (cuja desfosforilação e consequente ativação é regulada pela xilulose-5-
fosfato, um metabolito formado a partir da glicose). O aumento da concentração da carboxílase de
acetil-CoA resulta em aumento da concentração de malonil-CoA e em inibição da oxidação de ácidos
gordos no fígado. Para além disto existe, no fígado, um outro mecanismo que também envolve a ação
de ácidos gordos na transcrição de genes. Os ácidos gordos (nomeadamente os poli-insaturados e, entre
estes, os da série ω3, como os ácidos α-linolénico e EPA) são ativadores de um fator de transcrição
conhecido pela sigla PPAR-α (da expressão inglesa “Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α”).
No fígado, o PPAR-α ativado liga-se a elementos de resposta situados em genes que têm um papel
relevante na oxidação dos ácidos gordos induzindo a sua transcrição. Entre esses genes são de referir os
que codificam a carnitina palmitil transférase I e as enzimas da oxidação em β mitocondrial e
também da que ocorre nos peroxissomas (ver à frente) [3]. Para além dos ácidos gordos existem
medicamentos que têm o mesmo efeito e que se designam por fibratos. Os fibratos são usados para
diminuir a concentração de triacilgliceróis do plasma. A esmagadora maioria dos triacilgliceróis que
estão presentes no plasma sanguíneo são sintetizados no fígado a partir de acis-CoA e glicerol-3-
fosfato. A estimulação da oxidação hepática dos ácidos gordos diminui a quantidade que fica disponível
para ser esterificada e libertada do fígado para o plasma5.

15- Os ácidos gordos de cadeia curta ou média (<10 carbonos) são muito menos abundantes que os de
cadeia longa, mas também fazem parte de alguns triacilgliceróis da dieta. Além disso, o acetato (2C)
forma-se no metabolismo do etanol. O acetato, o propionato (3C) e o butirato (4C) também se formam
no lúmen intestinal porque são produtos no metabolismo bacteriano dos carbohidratos que não foram
absorvidos (maioritariamente fibras). Após a sua absorção, a oxidação dos ácidos gordos de cadeia
curta ou média é, de um modo geral, semelhante aos de cadeia longa. No entanto, uma das
características distintivas no processo é a não intervenção do sistema da carnitina: o sistema de
transporte dos ácidos gordos de cadeia curta e média para a mitocôndria é independente do sistema da
carnitina. Além disso, a sua ativação ocorre na matriz mitocondrial, por ação de uma sintétase de acil-
CoA (ver Equação 1) com maior especificidade para ácidos gordos com baixo número de carbonos.

16- O metabolismo do propionil-CoA, produto da ação da sintétase de acil-CoA da matriz mitocondrial no

propionato (e, como veremos, da oxidação em β dos ácidos gordos de cadeia ímpar e de alguns
aminoácidos) tem um metabolismo diferente. O propionil-CoA é carboxilado (carboxílase do
propionil-CoA; ver Equação 19) a metil-malonil-CoA que através da ação de duas isomérases (ver
Equação 20 e Equação 21) se converte em succinil-CoA, um intermediário do ciclo de Krebs. A
oxidação completa do succinil-CoA a CO2 requer a sua prévia conversão em acetil-CoA. Uma via pelo
qual os intermediários do ciclo de Krebs podem ser convertidos em acetil-CoA envolve a ação da
carboxicínase do fosfoenolpiruvato, da cínase do piruvato e da desidrogénase do piruvato
(succinil-CoA → succinato → fumarato → malato → oxalacetato → fosfoenolpiruvato → piruvato →
acetil-CoA). Nos órgãos que contêm todas as enzimas da gliconeogénese, o succinil-CoA pode
converter-se em glicose.

Equação 19 propionil-CoA + CO2 + ATP → D-metil-malonil-CoA + ADP + Pi

Equação 20 D-metil-malonil-CoA ↔ L-metil-malonil-CoA
Equação 21 L-metil-malonil-CoA ↔ succinil-CoA

17- A oxidação dos ácidos gordos de cadeia ímpar (muitíssimo mais raros que os de cadeia par) geram no
processo oxidativo (para além de acetil-CoA) propionil-CoA (CH3CH2CO-SCoA): quando, após um

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Os triacilgliceróis são libertados do fígado para o plasma incorporados em complexos lipoproteicos conhecidos pela
sigla VLDL (da expressão inglesa “Very Low Density Lipoproteins”).
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certo número de ciclos oxidativos que libertam acetil-CoA, a tiólase atua no pentanoil-CoA (C5)
liberta-se acetil-CoA (C2) e propionil-CoA (C3). Como já referido (ver Equações 19-21), o propionil-
CoA gera succinil-CoA no seu metabolismo.

18- Os ácidos gordos insaturados naturais que, como o oleico (18:1;9) e o palmitoleico (16:1;9), contêm,
pelo menos, uma dupla ligação e as duplas ligações dos ácidos gordos insaturados naturais têm sempre
uma configuração cis. Quando a dupla ligação se encontra num carbono impar forma-se, em dado passo
do processo oxidativo, um ∆3-cis-enoil-CoA. Um exemplo pode ser o caso do oleil-CoA (18C) que,
após 3 ciclos e a libertação de 3 moléculas de acetil-CoA, gera um intermediário designado por ∆3-cis-
dodecenoil-CoA (12C). Os intermediários ∆3-cis-enoil-CoA não são substratos nem da desidrogénase
de acil-CoA nem da hidrátase. A ação da hidrátase só é possível após a ação de uma isomérase que
converte o ∆3-cis-enoil-CoA em ∆2-trans-enoil-CoA (ver Equação 22). O ∆2-trans-enoil-CoA é,
seguidamente, por ação sequenciada da hidrátase, da desidrogénase do β-hidroxiacil-CoA e da tiólase
(ver Equações 7-9), encurtado em dois carbonos. É de notar que um ácido gordo insaturado está mais
oxidado que o seu homólogo saturado com igual número de carbonos e que o número de ATPs que se
pode obter aquando da sua oxidação é menor. Por exemplo, no caso do ácido oleico, dado que a
desidrogénase de acil-CoA não atua num dos ciclos de encurtamento (não atua no 4º ciclo), o número
de ATPs formados é menor que no caso do ácido esteárico (1,5 ATPs menos). Quer o ácido esteárico
quer o oleico têm 18 carbonos, mas o esteárico é um ácido gordo saturado.

Equação 22 ∆3-cis-enoil-CoA ↔ ∆2-trans-enoil-CoA

19- Alguns ácidos gordos naturais (como o linoleico (18:2;9,12) e o α-linolénico (18:3;9,12,15) contêm
duplas ligações em carbonos par. Nestes casos, depois de se terem libertado 4 acetis-CoA, forma-se
um intermediário ∆4-cis-enoil-CoA; no caso de, por exemplo, se ter partido do linoleil-CoA forma-se o
∆4-cis-decenoil-CoA. Os intermediários ∆4-cis-enoil-CoA são oxidados pela desidrogénase de acil-CoA
formando-se um ∆4-cis-∆ ∆2-trans-dienoil-CoA (ver Equação 23) que não é substrato da hidrátase. A
ação da hidrátase só é possível após a ação de uma redútase dependente do NADPH (ver Equação 24) e
de uma isomérase (ver Equação 25) que, por ação sequenciada, convertem o ∆4-cis-∆ ∆2-trans-dienoil-
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CoA em ∆ -trans-enoil-CoA e este em ∆ -trans-enoil-CoA. O ∆ -trans-enoil-CoA é o substrato da
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hidrátase e a oxidação em β já pode prosseguir. O NADPH necessário para este processo resulta da
redução intramitocondrial do NADP+ e esta redução pode ser catalisada por duas enzimas distintas: a
desidrogénase do isocitrato mitocondrial usando NADP+ como agente oxidante (ver Equação 26) e a
transhidrogénase (ver Equação 27) [6]. A transhidrogénase é uma proteína da membrana interna da
mitocôndria; a sua atividade pode ser entendida como um processo em que o movimento dos protões a
favor do gradiente eletroquímico está acoplado com o processo endergónico de redução do NADP+ pelo
NADH.

Equação 23 ∆4-cis-enoil-CoA + FAD → ∆4-cis-∆2-trans-dienoil-CoA + FADH2

Equação 24 NADPH + ∆4-cis-∆2-trans-dienoil-CoA → NADP+ + ∆3-trans-enoil-CoA
Equação 25 ∆3-trans-enoil-CoA ↔ ∆2-trans-enoil-CoA
Equação 26 isocitrato + NADP+ → α-cetoglutarato + NADPH + CO2
Equação 27 NADH + NADP+ + H+(citoplasma) → NAD+ + NADPH + H+(matriz)

20- Os ácidos gordos ditos de cadeia muito longa (com mais de 18 carbonos) são muito menos
abundantes que os de cadeia longa e são parcialmente oxidados nos peroxissomas. Nestes organelos
não há cadeia respiratória e a enzima que catalisa a oxidação dos acis-CoA a ∆2-trans-enoil-CoA é uma
oxídase que têm como grupo prostético o FAD: o O2 funciona como oxidante que se reduz a peróxido
de hidrogénio (ver Equação 28). A catálase catalisa a dismutação do H2O2 formado (ver Equação 29).
Também existem nos peroxissomas as outras enzimas da oxidação β capazes de formar unidades de
acetil-CoA e de encurtar os acis-CoA num número par de carbonos. Admite-se que o NADH formado
durante a ação da desidrogénase do β-hidroxiacil-CoA dos peroxissomas seja oxidado na mitocôndria,
mas ainda não se conhecem os mecanismos envolvidos na transferência dos equivalentes redutores
entre os peroxissomas e as mitocôndrias [7]. Nos peroxissomas também não há ciclo de Krebs: os
mecanismos envolvidos no transporte das unidades de acetil-CoA e dos acis-CoA encurtados em

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unidades de 2 carbonos para a mitocôndria podem envolver a formação de derivados acilados (ou
acetilados) da carnitina [7].

Equação 28 acil-CoA + O2 → ∆2-trans-enoil-CoA + H2O2

Equação 29 2 H2O2 → 2 H2O + O2

21- Alguns (raros) ácidos gordos da dieta, como o ácido fitânico (presente no leite), contêm um grupo
metilo no carbono β o que impede a ação catalítica da desidrogénase de acil-CoA. A oxidação em β do
ácido fitânico (ou melhor, do derivado “ativado” fitanoil-CoA) só é possível após a oxidação do
carbono α seguida de descarboxilação do carbono 1 (o carbono carboxílico). Estas reações, que
ocorrem nos peroxissomas [7], para além de encurtarem numa unidade o número de carbonos do ácido
fitânico, fazem com que o carbono que contém o metilo deixe de ser o carbono β e passe a ser o α. O
ácido pristânico, assim originado, depois de ativado a pristanil-CoA, já é substrato da desidrogénase de
acil-CoA e a oxidação em β já pode processar-se. Assim, a oxidação em α é um via metabólica dos
peroxissomas que permite a oxidação de ácidos gordos com grupos metilo no carbono β.

22- Em grau variável, algumas moléculas de ácidos gordos podem ser oxidados no carbono ω (ómega, o
último). O processo da oxidação em ω ocorre no retículo endoplasmático do fígado e rim envolvendo
uma oxigénase de função mista contendo o citocromo P450 (que promove a formação de um grupo
hidroxilo no carbono ω; ver Equação 30) e duas desidrogénases que oxidam, sucessivamente, esse
grupo hidroxilo a aldeído e o aldeído formado a carboxilo (ver Equação 31 e Equação 32). Este
processo leva à formação de ácidos dicarboxílicos que são maioritariamente excretados na urina. As
Equações 30-32 descrevem as reações em que o ácido octanóico, usado como exemplo, se converte em
ácido subérico. Para além de ocorrer no retículo endoplasmático esta via oxidativa dos ácidos gordos
tem uma característica que a distingue de todas as outras: os substratos e intermediários envolvidos no
processo não estão ligados à coenzima A. A via de oxidação em ω fica ativada quando existem défices
congénitos nas enzimas da oxidação em β. Por exemplo, no défice da desidrogénase de acil-CoA de
cadeias médias (MCAD) há aumento da excreção urinária dos ácidos dicarboxílicos subérico (C8) e
adípico (C6).

Equação 30 octanoato + NADPH + O2 → ω-hidroxioctanoato + NADP+ + H2O

Equação 31 ω-hidroxioctanoato + NAD+ → semialdeído do octanoato + NADH
Equação 32 semialdeído do octanoato + NAD+ → suberato + NADH

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regulates food intake, Bioessays. 29, 248-61.
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