Metabolismo Humano

Ciclo de Krebs ou Ciclo do Ácido Cítrico / /

Respiração Celular – breve resumo

1º estágio Produção de acetil-CoA: glicose, ácidos graxos e alguns aminoácidos Fragmentos
de 2 C grupo acetil da Acetil-CoA.

2º estágio Oxidação de acetil-CoA: oxidação dos grupos acetil CICLO DO ÁCIDO

CÍTRICO ENERGIA liberada é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos NADH
e FADH2

3º estágio Transferência de Elétron e Fosforilação Oxidativa: Oxidação das coenzimas

reduzidas; Transferência de e- para o O2 Cadeia transportadora de elétrons Conservação de
energia fosforilação oxidativa.
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CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO

O piruvato formado a partir de glicose no citosol origina o grupo acetila presente no acetil-CoA
mitocondrial. Além da glicose, vários aminoácidos produzem piruvato e, portanto, acetil-CoA,
ao serem degradados. Outros aminoácidos e os ácidos graxos também produzem acetil-CoA
sem a formação intermediária de piruvato. O acetil-CoA é, portanto o ponto de convergência
do metabolismo degradativo de carboidratos, aminoácidos e ácidos graxos.

O conjunto inteiro das reações do ciclo do ácido cítrico está localizado no interior da
mitocôndria, sendo necessárias oito reações sucessivas para que o ciclo ocorra. Quatro dessas
reações são de processos de oxidações e a energia nelas liberada é conservada, com alta
eficiência, na formação das coenzimas reduzidas (NADH e FADH2). Além de realizar
conservação de energia, o ciclo oferece intermediários com quatro e cinco carbonos que serão
empregados como precursores biossintéticos de uma grande variedade de substâncias.

Reações:

1) Formação do citrato
Condensação do acetil-CoA com o oxaloacetato para formar citrato sintase, catalisado
pela citrato sintase. Reação irreversível

2) Formação do isocitrato via cis-aconitato

A enzima aconitase (ou aconitato hidratase) catalisa a transformação reversível do citrato
em isocitrato, por meio da formação intermediária do cis-aconitato (envolve
desidratação e hidratação).

3) Oxidação do isocitrato à α-cetoglutarato e CO2

A isocitrato desidrogenase catalisa a descarboxilação oxidativa para formar a α-
cetoglutarato.
OBS: existem duas formas diferentes de desidrogenases isocítrica, uma emprega NAD+ e
outra emprega NADP++.
Produz NAD(P)H e CO2. Necessita de Mn2+ ou Mg2+ como cofator.
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4) Oxidação do α-cetoglutarato a succinil-CoA e CO2

Ocorre uma descarboxilação oxidativa, nela o α-cetoglutarato é convertido em succinil-
CoA e CO2 pela ação do complexo desidrogenase o α-cetoglutarato. O NAD+ serve como
receptor de elétrons e o CoA como carregador do grupo succinil (CoA-SH). Forma
NADH e CO2.

OBS: O complexo α-cetoglutarato desidrogenase é muito semelhante com completo

piruvato desidrogenase, em estrutura e função. Ele inclui as três enzimas análogas a E1,
E2 e E3 do complexo piruvato desidrogenase, mas também TPP ligado à enzima, piloto
ligado às proteínas, FAD, NAD e coenzima A.

5) Conversão do succinil-CoA em succinato

A enzima que catalisa esta reação, succinil-CoA sintetase, quebra a ligação tioéster (HS-
CoA), libertando uma grande quantidade de energia que é utilizada para fosforilar o
GDP em GTP.

OBS: O GTP formado pela succinil-CoA sintetase pode entregar o seu grupo fosfato
para o ADP para formar ATP, por meio da ação reversível da nucleosídeo difosfato
quinase.
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6) Oxidação do succinato a fumarato

O succinato é oxidado a fumarato, levando à produção de FADH2 a partir de FAD. A
reação é catalisada pela succinato desidrogenase que é a única enzima do ciclo de Krebs que
não está na matriz, mas sim fortemente associada à membrana interna da mitocôndria e
que faz parte do complexo II da cadeia transportadora de elétrons.

OBS: O malonato, um par análogo do succinato, é um potente inibidor competitivo da

succinato desidrogenase e, por esse motivo, é um bloqueador do ciclo do ácido cítrico.

7) Hidratação do fumarato para produzir malato

A hidratação reversível do fumarato em L-malato é catalisada pela fumarase.

8) Oxidação do malato a oxaloacetato

A L-malato desidrogenase, ligada ao NAD, catalisa a oxidação do L-malato em
oxaloacetato. Esta reação produz uma molécula de NADH a partir de NAD+.

OBS: Em condições intracelulares a reação está bastante deslocada no sentido inverso, mas
como o oxaloacetato é continuamente removido (pela reação de síntese de citrato, pela
gliconeogênese ou por transaminação para originar aspartato), o equilíbrio é deslocado no
sentido direto. O oxaloacetato utilizado na primeira reação do ciclo de Krebs é então
regenerado, pelo que teoricamente uma molécula de oxaloacetato pode estar envolvida na
oxidação de um número infinito de moléculas de acetil-CoA (tem um papel “catalítico”) e, por
isso, o oxaloacetato está presente nas células em concentrações muito baixas.
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Produtos de uma volta do ciclo do ácido cítrico:

Cada volta do ciclo produz três NADH e um FADH2, bem como um GTP (ou um ATP). Dois
CO2 são produzidos nas reações de descarboxilação oxidativa.

Os componentes do ciclo do ácido cítrico são intermediários biossintéticos

importantes
O ciclo do ácido cítrico é uma via anfibólica, isto é, ela serve tanto a processo as catabólicos
quanto anabólicos. O α-cetoglutarato e oxaloacetato podem servir como precursores para
muitas vias biossintéticas, como por exemplo, precursores dos aminoácidos glutamato e
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aspartato. Por meio do aspartato e glutamato os carbonos do oxaloacetato e α-cetoglutarato são

usados para construir moléculas de outros aminoácidos como, também de nucleotídeos de
purina e pirimidinas. O oxaloacetato pode ser convertido em glicose por meio da
neoglicogênese.

O succinil-CoA é um componente na síntese do anel de porfirina do grupo heme.

Reações anapleróticas repõem os intermediários do ciclo do ácido cítrico

À medida que os intermediários do ciclo do ácido cítrico são removidos para servir de
precursores biossiténticos, eles são repostos por meio de reações anapleróticas.

Para que esse ciclo tenha, ao mesmo tempo, a função anabólica e cataboliza, as concentrações
dos compostos intermediários são mantidas e controladas através de um complexo sistema de
reações auxiliares que chamamos de reações anapleróticas.

A reação anaplerótica mais importante é nos tecidos hepático e renal é a carboxilação reversível
do piruvato por CO2, para formar oxaloacetato, catalisada pela piruvato carboxilase. Quando o
ciclo está deficiente em oxaloacetato ou em qualquer outro dos seus intermediários, o piruvato é
descaboxilado para produzir mais oxaloacetato. A piruvato carboxilase é uma enzima reguladora
e virtualmente inativa na ausência de acetil-CoA, o seu modulador alostérico positivo. Sempre
que o acetil-CoA, que é combustível para o ácido cítrico, esta presente em excesso, estimula a
reação da piruvato carboxilase para produzir mais oxaloacetato capacitando o ciclo para usar
maior quantidade de acetil-CoA na reação da citrato sintase.
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Tabela com as principais reações anapleróticas:

Fontes: Livros: Lehninger e Mazzoco, e anotações de aula.

Site: http://graduacao.iqsc.usp.br/