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Índice
1- O ciclo de Krebs é uma via metabólica central no metabolismo oxidativo de todos os nutrientes ..............1
2- As enzimas envolvidas nas reações do ciclo de Krebs e a sequência de conversões ...................................1
3- A ação sequenciada da isoenzima da sintétase de succinil-CoA que tem como substrato o GDP e da
cínase de nucleosídeos difosfato permite a síntese de ATP “ao nível do substrato” ............................................2
4- A ação das desidrogénases do ciclo de Krebs e a reoxidação do NADH e do FADH2 pelo oxigénio na
cadeia respiratória .................................................................................................................................................3
5- A oxidação do resíduo acetilo do acetil-CoA e a cisão da ligação tioéster presente no acetil-CoA são
processos exergónicos ..........................................................................................................................................3
6- Na oxidação do resíduo acetilo do acetil-CoA não há, no balanço final, nem consumo nem formação de
intermediários do ciclo de Krebs ..........................................................................................................................3
7- O papel do ião Ca2+ na ativação da oxidação do acetil-CoA nas fibras musculares em contração ..............4
8- Aumentar a ingestão de nutrientes não aumenta a velocidade da sua oxidação ...........................................4
9- A participação das enzimas do ciclo de Krebs em processos anabólicos .....................................................4
10- Definição de processos catapleróticos e de processos anapleróticos ........................................................4
11- Na gliconeogénese há consumo de oxalacetato mitocondrial, um processo que é cataplerótico .............5
12- Na gliconeogénese há formação de intermediários do ciclo de Krebs (processos anapleróticos) ............5
13- A reação catalisada pela síntase do citrato não é um processo anaplerótico nem cataplerótico e o acetil-
CoA não é substrato da gliconeogénese ...............................................................................................................5
14- O acetil-CoA excedentário relativamente às necessidades energéticas pode, via citrato, sair das
mitocôndrias e ser usado na síntese de ácidos gordos ..........................................................................................6
15- Os processos anapleróticos que compensam a saída de oxalacetato da mitocôndria durante a síntese
citoplasmática de ácidos gordos ...........................................................................................................................6
No catabolismo dos aminoácidos, dos ácidos gordos e do etanol também se forma acetil-CoA. O
ciclo de Krebs (também designado por ciclo do citrato ou dos ácidos tricarboxílicos) é uma via
metabólica central no metabolismo dos nutrientes pois permite a oxidação do grupo acetilo da acetil-
CoA (a CO2) com a concomitante redução do NAD+ e do FAD a NADH e FADH2 que são
intermediários no processo de redução do O2 (a H2O). A importância do ciclo de Krebs no metabolismo e
na sobrevivência dos seres vivos fica evidenciada pela extrema raridade das doenças congénitas em que
há defeitos na atividade de enzimas deste ciclo [1].
1
A desidrogénase do succinato é, entre as enzimas “do ciclo de Krebs”, a única que está na membrana interna da
mitocôndria. Sendo constituída por várias subunidades é também conhecida como complexo II. O FAD não é o aceitador
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9). A sintétase de succinil-CoA é o nome atribuído a duas isoenzimas distintas mas com atividades
semelhantes: uma tem maior afinidade para o GDP e leva à formação de GTP enquanto a outra tem maior
afinidade para o ADP e leva à formação direta de ATP.
Se ignorarmos momentaneamente a formação de NADH, FADH2, ATP (ou GTP), CO2 e CoA
poderemos escrever a seguinte sequência de transformações: oxalacetato [4C] (+ acetil-CoA [2C no
resíduo de acetato]) → citrato [6C] → isocitrato [6C] → α-cetoglutarato [5C] → succinil-CoA [4C no
resíduo de succinato]→ succinato [4C] → fumarato [4C] → malato [4C] → oxalacetato [4C]. O facto de
iniciarmos e terminarmos a listagem com o mesmo composto (o oxalacetato) evidencia o caráter cíclico
do processo.
A diminuição do número de carbonos nos passos isocitrato [6C] → α-cetoglutarato [5C] e α-
cetoglutarato [5C] → succinil-CoA [4C no resíduo de succinato] explica-se pela libertação simultânea de
CO2 (ver Equação 4 e Equação 5).
último dos eletrões no processo catalisado pela desidrogénase do succinato mas sim o grupo prostético que aceita
diretamente os eletrões (ou os “hidrogénios”) quando o succinato se oxida. Nas células, o aceitador último dos eletrões na
ação catalítica da desidrogénase do succinato é a ubiquinona (ou coenzima Q) mas, tradicionalmente, quando se discute o
ciclo de Krebs, aponta-se o FAD como o oxidante do succinato. Curiosamente, quando se discute o papel catalítico da
desidrogénase do succinato no contexto do estudo da fosforilação oxidativa já é a ubiquinona que é, tradicionalmente,
apontado como o oxidante. Uma visão global da atividade catalítica da enzima permite compreender que a redução da
ubiquinona (a ubiquinol) pelo FADH2 também faz parte da sua atividade global e que esta é melhor expressa pela
equação seguinte:
succinato + ubiquinona (ou coenzima Q) → fumarato + ubiquinol (ou coenzima QH2).
Estas idiossincrasias têm origem na história da investigação da desidrogénase do succinato e das vias metabólicas onde
pode ser integrada.
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Esta equação mostra que, conceptualmente, a ação do conjunto das enzimas referidas pode ser
entendida como um somatório de três processos: (12a) a hidrólise da acetil-CoA, (12b) a oxidação do
resíduo de acetato a CO2 com a concomitante redução do FAD e do NAD+ e (12c) a síntese de ATP “a
nível do substrato” (a partir de ADP + Pi).
Os processos 12a e 12b são exergónicos enquanto o 12c é endergónico e só ocorre porque está
acoplado com os dois primeiros. Visto como um todo, o somatório das reações é, obviamente, um
processo exergónico; de contrário, a reação expressa pela Equação 12 não poderia ocorrer no sentido
indicado.
6- Na oxidação do resíduo acetilo do acetil-CoA não há, no balanço final, nem consumo nem
formação de intermediários do ciclo de Krebs
Em todos os tecidos e, particularmente, nos músculos, o principal papel das enzimas do ciclo de
Krebs é, tal como indica a Equação 12, catalisar a oxidação completa do grupo acetilo do acetil-CoA
formado durante o catabolismo da glicose, ácidos gordos e aminoácidos. Nas reações em que intervêm
catalisadores, porque estes não se consomem nem se formam durante o processo reativo, o catalisador não
aparece na equação final. O mesmo acontece no caso dos intermediários do ciclo de Krebs: quando se
somam as equações que expressam a atividade de cada uma das enzimas os intermediários desaparecem
da equação. Em cada uma das reações um intermediário converte-se no seguinte e o “último” (o
oxalacetato) converte-se no “primeiro” (o citrato). Por isso, não é de estranhar que seja costume dizer-se
que, no processo de oxidação do grupo acetilo da acetil-CoA, os intermediários do ciclo de Krebs têm
um papel catalítico.
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De facto, esta afirmação não é completamente verdadeira porque, quando se ingerem alimentos em excesso, ocorrem
fenómenos adaptativos que tendem a aumentar ligeiramente a velocidade de oxidação dos nutrientes. No entanto, é de
sublinhar que, num adulto, os nutrientes ingeridos que excedam os gastos energéticos de um dado indivíduo (nutrientes
não oxidados) acabam armazenados na forma de triacilgliceróis do tecido adiposo.
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variam muito pouco [3-6]. Ou seja, sempre que há um processo cataplerótico há um outro anaplerótico
que o compensa e vice-versa.
13- A reação catalisada pela síntase do citrato não é um processo anaplerótico nem
cataplerótico e o acetil-CoA não é substrato da gliconeogénese
As reações catalisadas pela carboxílase do piruvato (ver Equação 15) ou pela desidrogénase do
glutamato (ver Equação 16) podem ser classificadas como processos anapleróticos porque nestas reações
há formação líquida de intermediários do ciclo de Krebs.
Pelo contrário, a análise atenta da reação catalisada pela síntase do citrato (ver Equação 2) mostra
que, nesta reação, não há formação líquida de intermediários do ciclo de Krebs. Na ação catalítica da
síntase do citrato, há um intermediário que se consome (o oxalacetato) e um outro que se forma (o citrato)
mas, em termos líquidos, se pensarmos nos intermediários do ciclo de Krebs como um todo, esta reação
não contribui, nem para a formação, nem para o consumo de intermediários. Por outras palavras: a reação
catalisada pela síntase do citrato não é um processo anaplerótico nem cataplerótico.
A síntase do citrato incorpora 2 carbonos do acetil-CoA no oxalacetato mas, não contribuindo
para a síntese de novas moléculas de intermediários, esta incorporação não pode sustentar o gasto de
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oxalacetato que ocorre na gliconeogénese. Esta é uma das razões porque a acetil-CoA não pode ser
considerado um substrato da gliconeogénese.
Por outro lado, poderia pensar-se que a acetil-CoA poderia contribuir para a formação líquida de
intermediários do ciclo através de um outro caminho. Se admitíssemos que a reação catalisada pela
desidrogénase do piruvato (ver Equação 1) era reversível seria possível formar piruvato a partir de acetil-
CoA; de seguida, este piruvato poderia converter-se em oxalacetato (ver Equação 15) e teríamos, nesta
sequência, um processo anaplerótico com origem na acetil-CoA. No entanto, a reação catalisada pela
desidrogénase do piruvato é irreversível: ou seja, não é possível converter acetil-CoA em piruvato. Assim,
não existem processos anapleróticos com origem no acetil-CoA e, por isso, o acetil-CoA não pode
ser considerada um substrato da gliconeogénese.
14- O acetil-CoA excedentário relativamente às necessidades energéticas pode, via citrato, sair
das mitocôndrias e ser usado na síntese de ácidos gordos
A esmagadora maioria dos ácidos gordos, quer os da dieta quer os que fazem parte da estrutura
dos lipídeos dos seres vivos, contém um número par de carbonos. Estes ácidos gordos geram, no seu
catabolismo, apenas acetil-CoA e não podem, portanto, contribuir para a formação de glicose: os ácidos
gordos de cadeia par não são glicogénicos.
Pelo contrário, a glicose pode dar origem a ácidos gordos cuja síntese ocorre no citoplasma dos
hepatócitos e dos adipócitos partindo de acetil-CoA (lipogénese). A acetil-CoA excedentária
relativamente às necessidades energéticas da célula não pode ser oxidada a CO2 no ciclo de Krebs mas
pode, pelo menos no fígado e no tecido adiposo, ser convertida em ácidos gordos no citoplasma das
células.
No entanto, a acetil-CoA não pode atravessar a membrana mitocondrial porque não existe
transportador para esta substância. O mecanismo que permite, de forma indireta, transportar acetil-CoA
para o citoplasma é complexo e envolve as atividades catalíticas da síntase do citrato dentro da
mitocôndria (ver Equação 2), do transportador de citrato existente na membrana interna da mitocôndria
(ver Equação 17) e, já no citoplasma, da líase do ATP-citrato (ver Equação 18).
O somatório das Equações 2, 17 e 18 (ver Equação 19) mostra que o transporte de acetil-CoA
ocorre à custa do gasto de uma “ligação rica em energia” do ATP:
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Sendo o acetil-CoA citoplasmático um substrato para a formação endógena de ácidos gordos pode
afirmar-se que a fração da glicose ingerida que não é oxidada contribui para a formação dos
triacilgliceróis que formam as gotículas de gordura dos adipócitos e de outras células do organismo. No
entanto, o contrário não é verdadeiro: a maioria dos ácidos gordos que ingerimos são de cadeia par e, no
seu catabolismo, geram acetil-CoA que não pode converter-se em glicose.
1. Rustin, P., Bourgeron, T., Parfait, B., Chretien, D., Munnich, A. & Rotig, A. (1997) Inborn errors of the Krebs cycle:
a group of unusual mitochondrial diseases in human, Biochim Biophys Acta. 1361, 185-97.
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5. Brunengraber, H., Boutry, M. & Lowenstein, J. M. (1973) Fatty acid and 3- -hydroxysterol synthesis in the perfused
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