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Índice
1- O catabolismo dos nutrientes fornece energia para a síntese de ATP ................................................................ 1
2- A glicólise, sua localização e papel metabólico ................................................................................................. 1
3- O transporte transmembranar de glicose ............................................................................................................ 1
4- As enzimas da glicólise catalisam a conversão da glicose em piruvato ............................................................. 2
5- A ação da aldólase permite compreender que a partir de uma molécula de glicose se formem duas de piruvato3
6- A energia libertada na cisão e na oxidação de uma molécula de glicose por duas moléculas de NAD+ permite a
formação líquida de duas moléculas de ATP ...................................................................................................................... 3
7- Nos eritrócitos, todo o NADH formado na ação da desidrogénase do gliceraldeído-3-fosfato é reoxidado por
ação da desidrogénase do lactato ........................................................................................................................................ 3
8- Nos eritrócitos, a glicose é cindida a lactato e o processo (que não é, globalmente, uma oxidação) designa-se
por glicólise anaeróbica ...................................................................................................................................................... 4
9- O único destino do lactato é a sua reoxidação a piruvato que ocorre em células distintas das que o produzem 4
10- Quando o NADH é reoxidado na cadeia respiratória (pelo oxigénio) a glicólise diz-se aeróbica: uma molécula
de glicose é oxidada gerando duas de piruvato ................................................................................................................... 4
11- A desidrogénase do piruvato catalisa a descarboxilação oxidativa do piruvato gerando acetil-CoA ................ 4
12- A inativação da desidrogénase do piruvato pela cínase da desidrogénase do piruvato e a sua ativação pela
fosfátase da desidrogénase do piruvato. .............................................................................................................................. 5
13- Em algumas células do organismo a glicólise é, normalmente, predominantemente aeróbica e noutras
predominantemente anaeróbica .......................................................................................................................................... 5
14- A glicólise anaeróbica permite manter a concentração de ATP estacionária nas fibras musculares aquando do
exercício físico anaeróbico ................................................................................................................................................. 6
15- Durante o exercício há mobilização de GLUT4 para a membrana sarcoplasmática e ativação da desidrogénase
do piruvato .......................................................................................................................................................................... 7
16- As concentrações citoplasmáticas de AMP e ADP podem subir marcadamente durante o exercício físico e
ativar a glicólise .................................................................................................................................................................. 7
17- A estimulação da captação celular de glicose e da oxidação da glicose no estado pós-prandial ....................... 8
18- Mecanismos envolvidos na estimulação da captação e da oxidação muscular de glicose no estado pós-prandial
8
19- Mecanismos envolvidos na estimulação da captação e da oxidação hepática de glicose no estado pós-prandial8
20- A oxidação de glicose pelo cérebro ................................................................................................................... 9
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Glicólise e desidrogénase do piruvato; Rui Fontes
uniporters designam-se por GLUTs e podem ser produtos de genes distintos em órgãos distintos. Nos
casos do polo basal dos enterócitos e dos hepatócitos a concentração de glicose pode, em certas
condições, ser mais alta no citoplasma que no sangue: nestas condições o GLUT (nestes casos, o GLUT2)
catalisa a saída de glicose da célula. Noutras condições ocorre o inverso e a glicose entra para estas
células.
No caso dos músculos, porque toda a glicose que entra é imediatamente fosforilada a glicose-6-
fosfato (catálise pela hexocínase II1; ver Equação 1) e não existem, aqui, enzimas capazes de converter a
glicose-6-fosfato em glicose, o gradiente de concentrações favorece sempre a entrada de glicose. Nos
músculos, o transporte transmembranar de glicose é, maioritariamente, catalisado pelo GLUT4 e o
número destes transportadores na membrana sarcoplasmática de uma fibra muscular varia consoante o
estado hormonal e a atividade contráctil da fibra muscular. O número de moléculas de GLUT4 na
membrana sarcoplasmática e, consequentemente, a velocidade com que uma fibra muscular capta a
glicose do sangue aumenta quando aumenta a concentração de insulina no sangue ou quando aumenta
a atividade contráctil da fibra muscular em questão [1]. Ambos os estímulos promovem a migração
para a membrana sarcoplasmática de vesículas que estavam no citoplasma e que contêm GLUT4: as
vesículas fundem-se com a membrana que incorpora as moléculas de GLUT4 na sua estrutura.
Nos casos dos eritrócitos e dos astrócitos do sistema nervoso central os transportadores de glicose
designam-se por GLUT1. Os neurónios também podem captar glicose e os transportadores designam-se
de GLUT3.
1
O conhecimento da estrutura primária das diferentes isoenzimas que, nos mamíferos, são capazes de catalisar a
fosforilação da glicose motivou uma mudança na nomenclatura das isoenzimas com esta atividade catalítica. Os estudos
funcionais já haviam demonstrado, há mais de 50 anos, que havia, pelo menos, duas isoenzimas com esta atividade que
foram, então, designadas por cínase da glicose e por cínase das hexoses. Atualmente a cínase da glicose também é
designada por hexocínase IV. A atividade da cínase das hexoses é, sabe-se hoje, partilhada por três hexocínases
diferentes designadas por hexocínases I, II e III.
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Glicólise e desidrogénase do piruvato; Rui Fontes
6- A energia libertada na cisão e na oxidação de uma molécula de glicose por duas moléculas
de NAD+ permite a formação líquida de duas moléculas de ATP
Antes da lise da frutose-1,6-bisfosfato, duas moléculas de ATP servem como substratos dadores
de fosfato em reações de fosfotransferência catalisadas pela hexocínase (ver Equação 1) e pela cínase da
frutose-6-fosfato (ver Equação 3). Depois da lise da frutose-1,6-bisfosfato ocorre a formação de ATP em
duas reações de fosfotransferência em que o substrato aceitador é o ADP e os substratos dadores são o
1,3-bisfosfoglicerato (cínase do 3-fosfoglicerato; ver Equação 7) e o fosfoenolpiruvato (cínase do
piruvato; ver Equação 10). As reações de formação de ATP a partir de ADP através de reações de
fosfotransferência designam-se, comummente, de “fosforilações ao nível do substrato” (por contraponto
com à “fosforilação oxidativa” mitocondrial).
Também já depois da lise da frutose 1,6-bisfosfato ocorre a redução do NAD+ (e consequente
formação do NADH) numa reação em que, concomitantemente com a reação de oxirredução ocorre a
adição de fosfato inorgânico (Pi): esta reação é a catalisada pela desidrogénase do gliceraldeído-3-fosfato
(ver Equação 6). O NAD+ e o NADH são, respetivamente, as formas oxidada e reduzida do dinucleotídeo
de adenina e nicotinamida.
O somatório das reações envolvidas na formação do piruvato a partir de glicose pode ser expressa
pela Equação 11:
A energia libertada no processo de cisão e oxidação de um mole de glicose por dois moles de
NAD+ permite a formação líquida de 2 moles de ATP (a partir de ADP e Pi). O processo oxidativo
envolve dois pares de eletrões que são cedidos pela glicose (que se oxida a piruvato) e aceites por dois
NAD+ (que se reduzem a NADH).
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Glicólise e desidrogénase do piruvato; Rui Fontes
8- Nos eritrócitos, a glicose é cindida a lactato e o processo (que não é, globalmente, uma
oxidação) designa-se por glicólise anaeróbica
O somatório da Equação 11 e da Equação 12 e de uma outra (Equação 13) que representa todos
os processos que, no eritrócito, hidrolisam ATP à mesma velocidade com que se forma permitem escrever
a Equação 14.
A Equação 14 descreve o metabolismo da glicose nos eritrócitos e permite formular uma ideia
importante: os eritrócitos captam glicose do plasma (via ação do GLUT1) e convertem-na em ácido
láctico que é libertado para o plasma. (Este ácido láctico vai depois ser metabolizado por outras células do
organismo.) À glicólise que tem como produto o ácido láctico (= lactato + protão) chama-se glicólise
anaeróbica porque não consome oxigénio.
A Equação 14 mostra que o processo não é globalmente oxidativo: o número de oxidação médio
dos carbonos da glicose e do ácido láctico são iguais (em ambos os casos, zero).
9- O único destino do lactato é a sua reoxidação a piruvato que ocorre em células distintas das
que o produzem
Nos mamíferos, a única reação em que o ácido láctico é substrato (ou produto) é a que é
catalisada pela desidrogénase do lactato (Equação 12), uma enzima que catalisa uma reação
fisiologicamente reversível. Nos órgãos onde o ácido láctico é captado (fígado e coração, por exemplo) a
única reação em que o ácido láctico intervém é a que é expressa pela Equação 12 mas, agora, desenvolve-
se em termos líquidos, no sentido de formar ácido pirúvico que será depois oxidado nas mitocôndrias
desses órgãos ou, eventualmente, sofrer outras transformações (como, no fígado, a conversão em glicose).
O transporte transmembranar de lactato é mediado por um simporter (designado por
transportador de monocarboxilatos) que faz o cotransporte do anião lactato com um protão (ou seja,
transporta ácido láctico) a favor do gradiente. O mesmo transportador também pode transportar ácido
pirúvico [3].
10- Quando o NADH é reoxidado na cadeia respiratória (pelo oxigénio) a glicólise diz-se
aeróbica: uma molécula de glicose é oxidada gerando duas de piruvato
Ao contrário dos eritrócitos todas as outras células têm mitocôndrias e, em condições basais, o
ácido láctico que vertem para o plasma sanguíneo é relativamente escasso. Nestes casos, a maioria das
moléculas de NADH formada na glicólise é imediatamente oxidada (ver Equação 15), não por ação da
desidrogénase do lactato, mas sim pelo O2 na cadeia respiratória das mitocôndrias:
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Glicólise e desidrogénase do piruvato; Rui Fontes
O processo catalítico é frequentemente descrito como uma “oxidação descarboxilativa” porque, a
par de uma reação de oxi-redução, ocorre uma descarboxilação (saída de CO2) de tal forma que o número
de carbonos do resíduo acetilo da acetil-CoA (dois) é menor que o do piruvato (três). Permitindo a
oxidação das novas moléculas de ácido pirúvico formadas durante a oxidação da glicose, cada molécula
de NADH formada é imediatamente oxidada a NAD+ pelo O2 na cadeia respiratória (ver Equação 15). O
resíduo acetilo do acetil-CoA é oxidado a CO2 no ciclo de Krebs e neste processo também se formam
ATPs.
2
A ação catalítica do complexo desidrogénase do piruvato resulta da ação sequenciada das três proteínas (unidades
enzímicas) que o constituem.
E1 (desidrogénase do piruvato) tem duas atividades que decorrem sequencialmente: descarboxilação do piruvato (ver
reação E1a) seguida de oxidação do grupo hidroxietilo do intermediário formado na reação de descarboxilação, o
hidroxietil-tiamina-pirofosfato (ver reação E1b). O oxidante é o lipoato que é o grupo prostético de E2 (transacetílase do
dihidrolipoato): na oxidação do grupo hidroxietilo (2C) forma-se o grupo acetilo (2C) havendo concomitantemente
redução do lipoato a dihidrolipoato. Simultaneamente com a reação redox ocorre transferência da unidade de dois
carbonos da tiamina-pirofosfato para o dihidrolipoato. Assim, as reações E1a e E1b são catalisadas por E1.
(E1a) piruvato + TPP → hidroxietil-TPP + CO2
(E1b) hidroxietil-TPP + lipoato → acetil-dihidrolipoato + TPP
A ação catalítica de E2 (transacetílase do dihidrolipoato) resume-se à transferência do resíduo acetilo do acetil-
dihidrolipoato para a CoA.
(E2) acetil-dihidrolipoato + CoA → acetil-CoA + dihidrolipoato
A possibilidade E1 poder continuar a oxidar o hidroxietil-TPP (ver E1b) depende da reoxidação do dihidrolipoato a
lipoato e este processo vai ser catalisado por E3 (desidrogénase do dihidrolipoato). Na oxidação do dihidrolipoato, o
agente oxidante direto é o FAD que, depois de reduzido a FADH2, é reoxidado pelo NAD+.
(E3a) dihidrolipoato + FAD → lipoato + FADH2
(E3b) FADH2 + NAD+ → FAD + NADH
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Glicólise e desidrogénase do piruvato; Rui Fontes
determinada célula e num dado momento, a razão entre o número de moléculas de piruvato que se reduz a
lactato e o número de moléculas de piruvato que se oxida formando acetil-CoA depende das atividades
relativas das desidrogénases do lactato e do piruvato (ver Equação 12 e Equação 17).
Contudo, no caso do cérebro (considerado como um todo) e do coração, praticamente todas as
moléculas de glicose que entram para as células sofrem glicólise aeróbica. Nestes órgãos, entendidos
como um todo, as moléculas de ácido pirúvico não são reduzidas a lactato, mas sim oxidadas pela ação da
desidrogénase do piruvato (Equação 17) e, concomitantemente, os NADH formados na oxidação do
piruvato e na glicólise são oxidados pelo O2 (Equação 15). Na realidade, estes órgãos podem captar
lactato do sangue, oxidar o lactato a piruvato, oxidar o piruvato a acetil-CoA e este a CO2 no ciclo de
Krebs.
No entanto, pelo menos no caso do coração, em situações em que o fluxo sanguíneo está
perturbado (situações de isquemia como o infarto ou angina de peito) o fornecimento de O2 não é
suficiente para oxidar todas as moléculas de NADH formadas. Assim, ocorre aumento da concentração
intracelular de NADH (e diminuição na de NAD+) que faz com que a reação catalisada pela
desidrogénase do lactato (Equação 12) passe a evoluir no sentido da formação de ácido láctico. Ao
contrário do que acontece no coração saudável (que capta ácido láctico do plasma e o oxida), o coração
isquémico produz ácido láctico: parte da glicólise do coração isquémico é anaeróbica [4] sendo a
Equação 14 a que melhor descreve o processo.
Uma situação semelhante acontece em tumores sólidos mal irrigados.
A glicólise dos eritrócitos é 100% anaeróbica, mas existem outras células no organismo onde a
glicólise é predominantemente anaeróbica: nestas células a maior parte das moléculas de glicose originam
lactato (que sai para o plasma) e não acetil-CoA. É o caso das células da medula dos rins: a medula renal
ao contrário do córtex renal tem uma irrigação sanguínea escassa e grande parte da glicose que é cindida
na medula renal acaba por formar lactato. Outros casos semelhantes são o cristalino e a córnea (tecidos do
olho).
14- A glicólise anaeróbica permite manter a concentração de ATP estacionária nas fibras
musculares aquando do exercício físico anaeróbico
Apesar do seu baixo rendimento “energético” (apenas 2 moles de ATP formadas por mole de
glicose cindida), a glicólise anaeróbica tem um papel essencial na sobrevivência dos indivíduos e, em
última análise, na sobrevivência das espécies. Nas fibras musculares esqueléticas, em particular nas que
são mais pobres em mitocôndrias (fibras musculares brancas), a glicólise pode aumentar explosivamente
de velocidade em situações em que a velocidade de hidrólise do ATP aumenta de forma dramática (ao
subir a uma árvore, por exemplo). Numa situação deste tipo, embora a velocidade de oxidação do ácido
pirúvico pela cadeia respiratória aumente, este aumento de velocidade não é suficiente para acompanhar o
aumento explosivo da velocidade da glicólise. A atividade da desidrogénase do lactato das fibras
musculares permite este aumento explosivo da velocidade da glicólise porque converte o NADH e o ácido
pirúvico em NAD+ e ácido láctico (Equação 12): em situações deste tipo a maior parte do ATP formado
na fibra muscular (essencial para manter a sua síntese à mesma velocidade com que se hidrolisa) resulta
da glicólise anaeróbica .
De facto, mesmo em repouso, os músculos produzem, normalmente, algum lactato, mas o
exercício físico intensifica marcadamente o processo . Durante o tipo de exercício físico que é costume
designar-se por “anaeróbico” (halterofilismo, corrida de 100 m, chutar com força, etc.) a concentração de
lactato nas fibras musculares pode aumentar cerca de 30 vezes e é comum afirmar-se que é esta
acumulação do ião lactato que provoca a fadiga. Contudo as evidências experimentais demonstram que,
embora a concentração de lactato formado endogenamente esteja diretamente relacionada com o grau de
fadiga, o ião lactato não interfere na atividade contráctil. Como mostra a Equação 14, na glicólise
anaeróbica uma substância aprótida (a glicose) transforma-se numa outra que emite protões (ácido
láctico). O pKa do ácido láctico (≈4) é mais baixo que o pH do citoplasma das fibras musculares (≈7) e,
por isso, a esmagadora maioria das moléculas de ácido láctico dissocia-se formando o ião lactato e
provocando uma descida do pH (de cerca 7 para valores tão baixos quanto 6,5). No esforço muscular
contráctil em regime anaeróbico a descida do pH inibe a atividade muscular contráctil e é um dos
fatores envolvidos no processo de fadiga que impede um sprinter de continuar a correr depois de terminar
a sua prova. Durante os processos isquémicos a descida do pH intracelular que ocorre devido à glicólise
anaeróbica também contribui para a diminuição da capacidade contráctil e este efeito tem uma enorme
importância clínica: no coração isquémico a capacidade de bombeamento está diminuída.
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Quer o AMP quer o ADP são potentes ativadores alostéricos de uma das enzimas da glicólise que
se pensa ter maior importância na regulação da velocidade de fluxo nesta via metabólica: a cínase-1 da
frutose 6-fosfato (ver Equação 3). Curiosamente, um dos substratos desta enzima é o ATP mas, em
concentrações fisiológicas, o ATP, para além de se ligar no centro ativo, pode também ligar-se ao centro
alostérico e inibir a atividade da enzima. A ação ativadora do ADP e do AMP resulta da sua capacidade
para competir com o ATP pelo centro alostérico da enzima: quando as concentrações de AMP e/ou ADP
aumentam substituem o ATP no centro alostérico e impedem a sua ação inibidora.
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Glicólise e desidrogénase do piruvato; Rui Fontes
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