Revisão

1. Como se dá a hidrólise dos TAG?

A superfície da gota lipídica da célula adiposa é recoberta por perilipinas, que a protegem. Mobilização do
estoque de energia: Glucagon: baixa tendência de glicemia → fome. Epinefrina: liberada pela atividade
física ou jejum. Pela ação desses hormônios aumenta-se os níveis de cAMP que ativa a proteína quinase
A. A PKA fosforila uma lipase inativa no citosol do adipócito, a lipase hormônio sensível. A lipase hormônio
sensível, após a fosforilação, torna-se ativa e migra para a superfície da gota de lipídio para poder atuar
sobre os lipídios. A proteína quinase A também fosforila as perilipinas, proteínas na superfície da gota de
lipídio, mudando sua distribuição e permitindo então o acesso, por exemplo, da lipase hormônio sensível.
Ligada a perilipina normalmente tem uma proteína reguladora a CGI. Uma vez fosforilada, a CGI se
dissocia e atua ativando a lipase que atua sobre o TAG do tecido adiposo, levando a quebra do TAG em
diacilglicerol e ácido graxo livre. A lipase hormônio sensível ativada atua preferencialmente sobre o
diacilglicerol, quebrando-o em monoacilglicerol e ácido graxo livre. Existe uma lipase que atua sobre o
monoacilglicerol quebrando-o em ácido graxo livre e glicerol. O destino desses componentes é a corrente
sanguínea. Ácido graxo se conjuga à albumina para conseguir ser transportado. O glicerol é pouco
reaproveitado pelos adipócitos, sendo então liberado na circulação. Em outros tecidos, por ação da
glicerol quinase, é convertido a glicerol-3-fosfato, que pode ser transformado em di-hidroxiacetona
fosfato, um intermediário da glicólise ou da gliconeogênese.
2. Qual o destino do glicerol?
O glicerol é pouco reaproveitado pelos adipócitos, que têm baixos níveis de glicerol quinase, sendo então
liberado na circulação. Em outros tecidos, como fígado e rins, por ação desta quinase, é convertido a
glicerol 3-fosfato, que pode ser transformado em dihidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise
ou da gliconeogênese.

3. Como se dá a ativação do AG?

Para ser oxidado, o ácido graxo é primeiramente convertido em uma forma ativada, uma acil-CoA. Esta
etapa prévia é catalisada pela acil-CoA sintetase, associada à face citosólica da membrana externa da
mitocôndria.

4. Qual o papel da carnitina?

A membrana interna da mitocôndria é impermeável a acil-
CoA, mas os grupos acila podem ser introduzidos na mitocôndria, quando ligados à carnitina. A
ligação reversível do grupo acila à carnitina é catalisada pela carnitina-acil transferase. Existem duas
isoformas da enzima, denominadas I e
II, que se localizam na membrana externa e no interior da mitocôndria, respectivamente. O siste
ma utilizado para o transporte de grupos acila consta de quatro etapas (1) na membrana externa, a
carnitina acil transferase I transfere o grupo acila da coenzima A para a carnitina; (2) a acilcarnitina
resultante é transportada através da membrana interna pela acilcarnitina/carnitina translocase; (3) na
matriz mitocondrial, a carnitinaacil transferase II doa o grupo acila da acilcarnitina para uma coenzima A
da matriz mitocondrial, liberando carnitina; (4) a carnitina retorna ao citosol pela
mesma translocase. Deste modo, o grupo acila dos ácidos graxos atinge o interior da mitocôndria
, onde ocorre a sua oxidação.
5. Quais compostos são formados no final de cada volta do Ciclo de Lynen?

A acil-CoA presente na matriz mitocondrial é oxidada por uma via denominada β -

oxidação, porque promove a oxidação do carbono β do ácido graxo, ou ciclo de Lynen. Esta via
consta de uma série cíclica de quatro reações, ao final das quais a acil-CoA é encurtada de dois
carbonos, que são liberados sob a forma de acetil-CoA, com produção de FADH2 e NADH.
6. Quais as diferenças entre a beta oxidação mitocondrial e peroxissômica?

A β-oxidação peroxissômica promove o encurtamento de ácidos graxos de cadeia linear muito longa, de
ácidos graxos ramificados, de ácidos graxos dicarboxílicos e da cadeia lateral de intermediários da síntese
de ácidos biliares. Os ácidos graxos de cadeia muito longa são transportados para o interior dos
peroxissomos, onde são convertidos nas respectivas acil-CoA. A primeira etapa de oxidação, como aquela
mitocondrial, é a transformação das acil-CoAs muito longas nas respectivas trans-Δ2-enoil--
CoA, com redução de FAD, catalisada por uma flavoproteína. No caso da
flavoproteína mitocondrial, a acil-CoA desidrogenase, os elétrons do FADH2 são entregues à
cadeia de transporte de elétrons, gerando ATP; na reação promovida pela enzima peroxissômica, a acil-
CoA oxidase, os elétrons do FADH2 são transferidos diretamente ao oxigênio, que é reduzido a água
oxigenada. A trans-Δ2-enoil-CoA é oxidada pelas mesmas três etapas da β-oxidação mitocondrial,
catalisadas, todavia, por apenas duas enzimas: uma enzima multifuncional,
que exibe as atividades de enoil-CoA hidratase e β-hidroxiacil-CoA desidrogenase, e uma tiolase.

7. O que é a meia-vida de uma proteína?

A seleção da proteína a ser degradada é obtida, em parte, a partir de sua própria estrutura primária: a meia
vida de uma proteína relaciona-se com o aminoácido presente na extremidade aminoterminal. Certos
aminoácidos estabilizam as proteínas, que exibem, então, meias vidas longas,
enquanto outros atribuem às proteínas meias vidas de minutos.
8. Quais são os principais processos de degradação intracelular de proteínas?
Há dois processos principais para a degradação proteica em células eucarióticas. O primeiro, mais restrito,
é efetuado por proteases de lisossomos, as catepsinas, e é utilizado principalmente para a degradação
de proteínas extracelulares, internalizadas por endocitose, e proteínas citosólicas de meia vida longa.
O segundo processo, muito mais geral, ocorre no citosol e cumpre-se com a mediação de uma proteína
chamada ubiquitina. Para marcar a proteína destinada à degradação,várias moléculas de ubiquitina são
ligadas sequencialmente à proteína, formando uma cadeia de poliubiquitina; essas reações são
catalisadas por famílias de ligases e ocorrem com gasto de ATP. A proteína, então ubiquitinada, torna-se
apta a interagir com um grande complexo proteolítico multienzimático, o proteassomo. Ele é formado por
dezenas de subunidades e, à custa de ATP, é capaz de catalisar a hidrólise de ligações peptídicas
envolvendo praticamente qualquer aminoácido.
9. Qual reação a aspartato aminotransferase catalisa?
O grupo amino de onze aminoácidos é retirado por um processo comum, que consiste na transferência
deste grupo para o α-cetoglutarato, formando glutamato; a cadeia carbônica do aminoácido é convertida
ao α-cetoácido correspondente. Este tipo de reação é catalisada por aminotransferases, também
chamadas transaminases, enzimas presentes no citosol e na mitocôndria e que têm como coenzima
piridoxal-fosfato. Esta coenzima participa de diversas outras reações do metabolismo de aminoácidos
e é derivada da vitamina B6 (piridoxina). O glutamato é, portanto, um produto comum às reações de
transaminação, constituindo um reservatório temporário de grupos amino, provenientes de muitos
aminoácidos. O glutamato formado segue dois caminhos importantes: uma nova transaminação ou uma
desaminação. Por ação da aspartato aminotransferase, o grupo amino
do glutamato é transferido para o oxaloacetato, formando aspartato, o segundo depositário do
grupo amino dos aminoácidos. A desaminação do glutamato libera seu grupo amino como NH3, que se
converte em NH4+ no
pH fisiológico. Esta reação é catalisada pela glutamato desidrogenase, uma enzima mitocondrial, e
ncontrada principalmente no fígado, que é um exemplo raro de enzima que utiliza NAD+ ou NADP+ como
coenzima.

10. Qual o destino dos esqueletos de carbono dos aminoácidos?

Removido o grupo amino do aminoácido, resta sua cadeia carbônica, na forma de α-

cetoácido. As vinte cadeias
carbônicas diferentes são oxidadas por vias próprias que, todavia, convergem para a produção de
apenas alguns compostos: piruvato, acetil-CoA ou intermediários do ciclo de Krebs (oxaloacetato, α-
cetoglutarato, succinil-CoA e fumarato). A partir deste ponto, o metabolismo da cadeia carbônica dos
aminoácidos confunde-se com o das cadeias carbônicas de carboidratos ou de ácidos graxos. O destino
final dos α-cetoácidos, que dependerá do tecido e do estado fisiológico considerados, poderá ser:
oxidação pelo ciclo de Krebs, fornecendo energia; utilização pela gliconeogênese, para a
produção de glicose e conversão a triacilgliceróis e armazenamento. Todos os
aminoácidos, com exceção
de leucina e lisina, produzem piruvato ou intermediários do ciclo de Krebs, precursores da
gliconeogênese, e são, por isto, chamados glicogênicos. Leucina e lisina originam acetoacetato e acetil-
CoA, sendo aminoácidos cetogênicos. Outros aminoácidos têm parte de sua cadeia carbônica convertida
em acetoacetato ou acetil-CoA e parte convertida a intermediários do ciclo de Krebs. São tanto
glicogênicos quanto cetogênicos, isto é, são glicocetogênicos.
11. O que é a fenilcetunúria?
O defeito hereditário mais frequente do metabolismo de aminoácidos, é a fenilcetonúria,
causada por deficiência de fenilalanina hidroxilase, ou, mais raramente, de dihidropteridina redutase.
A fenilalanina hidroxilase converte fenilalanina em tirosina. O evento primário da moléstia é o acúmulo
de fenilalanina, que é então utilizada por vias pouco significativas em indivíduos normais, como, por
exemplo, a transaminação com α-cetoglutarato, originando fenilpiruvato. Um dos efeitos do fenilpiruvato
é competir com o piruvato pela piruvato translocase, que promove a entrada de piruvato na mitocôndria,
restringindo a produção de ATP a partir de glicose, o único substrato oxidável para o cérebro. Nos
indivíduos afetados, grandes quantidades de fenilpiruvato, e de outros compostos dele derivados, são
excretadas na urina.
12. O que é um aminoácido essencial?
Nos seres vivos capazes de sintetizar todos os vinte aminoácidos a amônia resultante da fixação de
nitrogênio é utilizada, inicialmente, para formar glutamato e glutamina. Este é o processo fundamental de
incorporação direta de nitrogênio, originado de NH4+, como grupamentos de aminoácidos. Para a
produção dos demais aminoácidos, o nitrogênio é obtido de glutamato e glutamina.
O processo de síntese proteica requer que estejam presentes na célula, simultaneamente, os vint
e aminoácidos. No organismo humano, esta condição é crítica porque nenhuma célula dispõe de
reservas de aminoácidos e não são todos os aminoácidos que podem ser sintetizados. De fato, dos vinte
aminoácidos encontrados nas proteínas, nove não podem ser sintetizados pelo ser humano e devem,
portanto, ser obrigatoriamente obtidos pela dieta, chamando-se, por isto, aminoácidos essenciais.
13. O que é a gliconeogênese?
Depois de 8 horas de jejum, a contribuição do glicogênio hepático para a glicemia basal decresce, ao
mesmo tempo em que é acionada outra via metabólica de produção de glicose: a gliconeogênese.
Como seu nome indica, a gliconeogênese consiste na síntese de glicose a partir de compostos que não
são carboidratos. Nos seres humanos, o fígado e os rins são os principais órgãos responsáveis pela
gliconeogênese e os precursores mais importantes de glicose são: aminoácidos, lactato e glicerol.
Todos os aminoácidos, com exceção de lisina e leucina, podem originar glicose: são os aminoácidos
glicogênicos.
14. Quais são as reações irreversíveis da glicólise e como elas são realizada na gliconeogênese?

As reações irreversíveis são a conversão de glicose a glicose 6-fosfato.

A transformação de frutose 6-fosfato a frutose 1,6-bifosfato.

E a conversão de fosfoenolpiruvato a piruvato.

Na gliconeogênese essas reações se processam de forma contrária utilizando-se enzimas e reações

diferentes.
1. Conversão de piruvato a fosfoenolpiruvato:

2. Conversão de frutose 1,6-bifosfato a frutose 6-fosfato: em substituição à reação

irreversível catalisada pela fosfofrutoquinase 1, ocorre uma reação de hidrólise do grupo fosfato do
carbono 1, catalisada pela frutose 1,6-bisfosfatase.
3. Conversão de glicose 6-fosfato a glicose: para contornar a irreversibilidade da reação catalisada
pela glicoquinase, esta reação é trocada pela hidrólise do grupo fosfato ligado ao carbono 6, catalisada
pela glicose 6-fosfatase.

15. Quais são os corpos cetônicos e onde são sintetizados?

Uma pequena quantidade de acetil-CoA é normalmente transformada em acetoacetato e β--

hidroxibutirato nos hepatócitos de mamíferos. O acetoacetato sofre descarboxilação espontânea,
originando acetona. Os três compostos são
chamados em conjunto, de corpos cetônicos, e sua síntese, de cetogênese.
16. Como os corpos cetônicos são produzidos?
A cetogênese ocorre na matriz mitocondrial, pela condensação de três moléculas de acetil-
CoA em duas etapas. Na primeira, catalisada pela tiolase, duas moléculas de acetil-CoA originam
acetoacetil-CoA. A reação de acetoacetil-CoA com uma terceira molécula de acetil-CoA forma 3-hidroxi--
3-metilglutaril-CoA (HMGCoA). Sua clivagem origina acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato produz β-
hidroxibutirato e acetona.
17. Como os corpos cetônicos são aproveitados?

Os corpos cetônicos são liberados na corrente sanguínea, e o acetoacetato e o β-hidroxibutirato são

aproveitados como fonte de energia pelos tecidos extra-hepáticos, principalmente coração e músculos
esqueléticos. Estes órgãos são capazes de utilizar os dois compostos por possuírem uma enzima, ausente
do fígado, a β-cetoacil-CoA transferase. Esta enzima
mitocondrial catalisa a transferência da CoA de succinil-
CoA para acetoacetato, formando acetoacetil-CoA e succinato. A acetoacetil-CoA é um intermediário
do ciclo de Lynen e, por ação da tiolase, é cindida em duas moléculas de acetil-CoA, que podem ser
oxidadas pelo ciclo de Krebs. O aproveitamento de β-hidroxibutirato é feito por sua prévia conversão em
acetoacetato, catalisada pela β-hidroxibutirato desidrogenase. A acetona é volatilizada nos pulmões.

18. Quando ocorre o aumento da produção de corpos cetônicos?

A produção de corpos cetônicos é
anormalmente elevada quando a degradação de triacilgliceróis não é acompanhada pela degradaç
ão de carboidratos. Realmente, para a oxidação eficiente de acetil-
CoA pelo ciclo de Krebs, há necessidade de níveis compatíveis de
oxaloacetato, para promover a reação de condensação que inicia o ciclo. Na ausência de carboidr
atos, diminui a concentração de piruvato e, consequentemente, a sua conversão a oxaloacetato.
Ainda mais, quando não há oferta de glicose, o organismo lança mão da gliconeogênese que consome
oxaloacetato, obtido de aminoácidos, principalmente. A baixa concentração de oxaloacetato reduz
drasticamente a velocidade de oxidação de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs: a acetil-CoA acumulada
condensa-se, formando os corpos cetônicos. É o que ocorre quando há redução drástica da ingestão de
carboidratos ou distúrbios do seu metabolismo.
19. Em quais condições o cérebro vai passar a oxidar corpos cetônicos?
Em condições em que há grande formação de corpos cetônicos, como o
jejum prolongado e o diabetes, o cérebro passa a oxidá-los. A alta concentração de corpos cetônicos
na circulação induz a síntese de monocarboxilato translocase, que permite a entrada desses compostos
nas células do sistema nervoso central, e a síntese das enzimas necessárias para a sua oxidação.
20. Qual a importância da formação de corpos cetônicos para o funcionamento do Ciclo de Lynen no
fígado durante o jejum prolongado?
No jejum prolongado, há baixos níveis de glicose. Dessa forma, o corpo vai estar realizando
gliconeogênese, que utilizará oxaloacetato. Dessa forma, há pouco oxaloacetato para a realização do Ciclo
de Krebs. Assim, o corpo precisa dar algum destino àquele acetil-CoA que está sendo produzido pelo
Ciclo de Lynen, se não ele tende a parar. O destino dado a esse acetil-CoA é a formação de corpos
cetônicos.
21. Qual a relevância da formação de corpos cetônicos, considerando o metabolismo energético do
organismo como um todo, durante o jejum prolongado?
O glicogênio hepático está praticamente esgotado com 24 horas de jejum e, após este tempo, a
gliconeogênese é a única via capaz de manter a glicemia. A intensa degradação de ácidos graxos,
mobilizados das reservas lipídicas, não acompanhada de degradação proporcional de carboidratos,
leva ao acúmulo de acetil-CoA no fígado: a deficiência de oxaloacetato, continuamente retirado pela
gliconeogênese, restringe a oxidação de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs. A acetil-CoA acumulada
condensa-se, formando os corpos cetônicos. Nesta situação, o fígado obtém energia da oxidação de
ácidos graxos a acetil-CoA; os tecidos muscular e adiposo, não
engajados na gliconeogênese, dispõem de oxaloacetato suficiente para oxidar a acetil-CoA
proveniente de ácidos graxos e corpos cetônicos a CO2 e H2O. O consumo de ácidos graxos e corpos
cetônicos por estes tecidos coopera para a economia de glicose, que passa a ser utilizada praticamente
apenas pelo cérebro e hemácias.