Índice

1. Fisiologia das mitocôndrias..............................................3

2. Principais ações da mitocôndria......................................5

3. As reações bioquímicas mitocondriais............................6

4. A importância das mitocôndrias para a

longevidade........................................................................8

5. A relação entre as mitocôndrias e doenças crônicas

não transmissíveis.............................................................9

6. A importância das mitocôndrias para o controle

antioxidante.......................................................................11

7. O papel das mitocôndrias na flexibilidade

metabólica.........................................................................12

8. Nutrientes para a saúde mitocondrial...........................13

9. Suplementos para a saúde mitocondrial.......................16

Fisiologia das mitocôndrias

Ao longo da história, as mitocôndrias ganharam mais importância nos

estudos científicos, pois desde cedo os pesquisadores notaram a
importância dessa organela. Contudo, nos dias de hoje, ainda buscamos
compreender por completo a mitocôndria, visto que a todo momento
novas descobertas são publicadas. Nesse contexto, falando brevemente
sobre sua fisiologia morfológica, isto é, a sua estrutura, a mitocôndria é
caracterizada por um sistema de membrana dupla. A membrana
mitocondrial externa está voltada para o citosol celular, enquanto a
interna se projeta na matriz mitocondrial, onde contém o DNA da
organela e entre as duas membranas, há o espaço intermembranáceo.

Contudo, precisamos saber que sua estrutura não é estática. Nesse

contexto, durante a vida mitocondrial, sua morfologia pode ser modulada
através dos processos opostos de fissão e fusão, objetivando regular o
número, tamanho e posicionamento da organela dentro do citoplasma,
levando a manutenção da dinâmica mitocondrial. Quando falamos da
fissão, essa é descrita como a divisão da organela, permitindo a
eliminação de danos irreversíveis; enquanto a fusão seria a união de
duas mitocôndrias, concedendo a troca de conteúdo intramitocondrial e
reduzindo a quantidade de organelas defeituosas. Esses processos são
essenciais e, quando desregulados, levam à disfunção. Contudo, além de
garantir a eficiência da organela, a transição dinâmica da mitocôndria é
importante para se adaptar às necessidades celulares.

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Nesse cenário, adotamos o conceito de biogênese mitocondrial para
descrever o aumento do número e funcionalidade da organela. Dentre
diversas vias envolvidas nesse, a ativação da proteína PGC-1α é
considerada a chave mestra. Assim, após a estimulação dessa via, ocorre
a sinalização para a liberação de uma série de fatores de transcrição
nucleares, resultando na transcrição e replicação do DNA mitocondrial.
Após esse processo, é realizada a síntese, importação e montagem de
proteínas que compõem essa organela. Como desfecho, teremos o
crescimento e divisão, com a formação de novas mitocôndrias.

Por outro lado, quando as mitocôndrias estão danificadas ou são

consideradas desnecessárias de acordo com a demanda celular, essas
acabam passando pela mitofagia, processo essencial para o controle da
função mitocondrial. Para isso, é desencadeada a via PINK1, sendo
ativada pela despolarização da membrana, que é um sinal de disfunção
mitocondrial causada por hipóxia, falta de NADH e/ou um número
limitado de complexos respiratórios disfuncionais. Assim, a estabilização
da PINK1 na membrana mitocondrial externa leva à fosforilação de
proteínas responsáveis pela degradação da organela.

Além disso, saiba que os estados energéticos das células estão

frequentemente associados a morfologias mitocondriais específicas. De
maneira geral, as dinâmicas mitocôndrias (fusão e fissão) e
bioenergéticas se influenciam reciprocamente, regulando assim o
metabolismo humano. Nesse contexto, o processo de fusão já explicado
anteriormente é bem conhecido por ser importante para a atividade
oxidativa mitocondrial, ou seja, para a formação de energia celular. Por
outro lado, a perda da fusão pode levar a diminuição dramática do
conteúdo de DNA mitocondrial, redução da função da cadeia respiratória
e do potencial de membrana da organela. Já a fissão, além de influenciar
a morfologia mitocondrial, tem sido implicada em várias funções,
incluindo a facilitação do transporte mitocondrial, mitofagia e apoptose.
Assim, como essa organela é a principal fonte de energia, através desses
processos de mudanças na dinâmica e bioenergética mitocondrial haverá
a regulação do metabolismo.

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Principais ações da
mitocôndria
Como dito anteriormente, a todo momento são publicados novos
trabalhos sobre as mitocôndrias, no qual vemos que essa não é apenas
mais uma organela qualquer, apresentando diversas funções. Nesse
sentido, a ação mais conhecida diz respeito a produção de energia por
meio da formação de moléculas de ATP, via fosforilação oxidativa. Dentro
dessa mesma via, são formados subprodutos conhecidos como espécies
reativas de oxigênio (EROs). Assim, podemos citar outra função
mitocondrial, visto que, em baixos níveis, essas moléculas desencadeiam
respostas fisiológicas saudáveis, ativando vias de resistência ao
estresse, proliferação e diferenciação celular, sendo esse um papel
importante no sistema imunológico.

Além disso, há mais funções mitocondriais relacionadas ao sistema

imunológico. Nesse cenário, essa organela é alvo de muitos patógenos,
sendo essencial que o sistema imunológico seja responsivo ao estado da
mitocôndria. Assim, as células desse sistema imune inato reconhecem
moléculas específicas das próprias células, como padrões moleculares
associados a danos (DAMPS), nos quais encontramos o DNA
mitocondrial. Logo, com o reconhecimento do genoma da organela, é
desencadeada uma resposta inflamatória. Portanto, a mitocôndria atua
como uma sinalizadora de danos frente a um patógeno.

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As reações bioquímicas
mitocondriais
Como dito anteriormente, a ação mais conhecida das mitocôndrias é a
síntese de energia, estando intimamente ligadas à homeostase celular.
Entretanto, esse não é um processo simples, no qual ocorrem diversas
reações químicas até chegar na geração de ATP. Para isso, após a
formação do Acetil-CoA, proveniente da glicólise, ß-oxidação dos ácidos
graxos ou da oxidação de alguns aminoácidos, esse adentrará na
mitocôndria e passará pelo ciclo de Krebs, também conhecido como
ciclo do ácido cítrico. Nesse processo, serão realizadas diversas reações
químicas, formando moléculas carreadoras de energia, como o NADH2 e
FADH2, que serão usados no complexo respiratório. Nota-se que nesse
processo também há geração de ATP.

Figura 1. Ciclo de Krebs

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Além de ser um trabalho essencial para a formação de energia, esse
processo não se resume a isso. Assim, a mitocôndria também apresenta
um potencial biossintético, sendo uma importante fonte de metabólitos
intracelulares usados para a produção de certas moléculas. Por exemplo,
o α-cetoglutarato encontrado nesse ciclo é um precursor do glutamato,
glutamina, prolina e arginina, enquanto o oxaloacetato produz lisina,
asparagina, metionina, treonina e isoleucina.

Voltando para a formação de energia, após o ciclo de Krebs, inicia-se a

cadeia respiratória, processo no qual refere-se a um grupo formado por
cinco complexos enzimáticos responsáveis pela gradativa transferência
de elétrons, oriundos do metabolismo intermediário, para a redução do
oxigênio e síntese de ATP. Nesse contexto, os elétrons carreados
durante o ciclo de Krebs são depositados nos complexos enzimáticos I e
II, e transferidos para os complexos III e IV de maneira gradativa. Durante
esta transferência, prótons H+ são transportados da matriz para o
espaço entre membranas, gerando um gradiente eletroquímico,
contribuindo para a geração de ATP no complexo V. Dessa forma,
podemos observar que a geração de energia é um processo bastante
complexo, assim o cuidado das mitocôndrias precisa estar em um dos
objetivos para a manutenção do organismo.

Figura 2. Cadeia respiratória mitocondrial

Retirado e adaptado do artigo de García et al. 2020.

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A importância das
mitocôndrias para a
longevidade
A partir da compreensão do metabolismo mitocondrial, podemos associar
a eficiência dessa organela com a longevidade. Como citado
anteriormente, existe a produção de EROs como um subproduto da via
de cadeia de transportes de elétrons que, em níveis baixos, apresenta
sua função como sinalizadora.

Entretanto, essas moléculas são instáveis e extremamente reativas,

assim, em uma situação de disfunção mitocondrial onde a taxa de
produção aumenta e ocorre a instalação do estresse oxidativo, diversos
componentes celulares são danificados. Dentre esses, podemos citar
principalmente a lesão por peroxidação lipídica das membranas,
modificação oxidativa de proteínas e danos ao DNA.

Agora, quando lembramos como ocorre o envelhecimento, esse é um

processo aleatório resultado do acúmulo de danos moleculares e
celulares ao longo do tempo, com aumento da instabilidade genômica,
mutações ou arranjos de DNA, vias metabólicas e de sinal alteradas com
o comprometimento de funções de proteínas.

Todo esse processo é induzido pelo estresse oxidativo citado

anteriormente, levando ao envelhecimento precoce. Portanto,
priorizando a eficiência mitocondrial com o equilíbrio da EROs, teremos
um envelhecimento mais saudável e com maior longevidade.

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otimizar a biogênese mitocondrial
A relação entre as
mitocôndrias e doenças
crônicas não transmissíveis
Além do envelhecimento precoce, a saúde mitocondrial também está
relacionada com outras patologias, como as doenças crônicas não
transmissíveis. Nesse contexto, podemos associar a disfunção da
organela com o aparecimento das características da síndrome
metabólica.

Assim, além do desequilíbrio da produção de EROs levar ao estresse

oxidativo, os próprios radicais livres estimulam a liberação do fator de
transcrição NF-kB, esse responsável por aumentar a expressão gênica
de citocinas pró-inflamatórias.

Por conseguinte, esse processo inflamatório levará a uma maior

disfunção mitocondrial, com aumento da produção de EROs. Logo, esse
processo se torna um ciclo de estresse oxidativo e inflamação crônica.
Com o estabelecimento desse quadro, diversos sistemas acabam se
afetando, levando ao aparecimento de muitas doenças crônicas.

Assim, podemos citar o aumento da resistência à insulina, como um

resultado do acúmulo de EROs e do processo inflamatório, inibindo assim
a sinalização da insulina, logo há redução da translocação do
transportador de glicose GLUT-4 e, por consequente, a hiperglicemia,
aumentando o risco do aparecimento da Diabetes Mellitus Tipo 2.

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Além disso, o excesso de EROs interfere diretamente na oxidação
lipídica, resultando no aumento da concentração sérica de gordura. Ou
seja, a hipertrigliceridemia que, por sua vez, promove aumento da
adiposidade visceral, elevando o risco de doenças cardiovasculares.

Ademais, diversos órgãos podem ser afetados por esse quadro de

estresse oxidativo e inflamatório. Assim, falando sobre o sistema
neurológico, esse processo leva a desregulação de diversas funções
importantes, como a desordem na produção de serotonina e dopamina,
assim se relacionando com a doença do Alzheimer e o mal de Parkinson.

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A importância das
mitocôndrias para o
controle antioxidante
Portanto, observamos que a produção em excesso de EROs pode ser
prejudicial à célula, contudo, existem diversos tipos de moléculas que
apresentam um potencial antioxidante, neutralizando os radicais livres.
Dentre essas, podemos citar os antioxidantes endógenos enzimáticos,
como a Superóxido Dismutase (SOD) e a Glutationa Peroxidase (GPx),
que são encontradas no interior da mitocôndria. Falando primeiro sobre a
SOD, essa apresenta papel fundamental na defesa do organismo contra
EROs, atuando na remoção do radical superóxido. Já a GPx, é capaz de
reduzir qualquer hidroperóxido orgânico, além do peróxido de
hidrogênio.

Além disso, como observamos na figura ao

lado, ambas as enzimas atuam em conjunto,
sendo necessário existir um equilíbrio entre
a SOD e GPx.

Assim, graças a esse papel antioxidante

dessas enzimas, ocorrem os mecanismos de
prevenção, impedindo e/ou controlando a
formação de radicais livres e espécies não-
radicais, reduzindo assim a ocorrência de
danos oxidativos.

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O papel das mitocôndrias na
flexibilidade metabólica
Agora que entendemos a importância de mantermos a eficiência
mitocondrial, vamos falar um pouco do conceito “flexibilidade
metabólica”. Esse termo descreve a capacidade de um organismo de
responder ou se adaptar de acordo com mudanças na demanda
energética.

Assim, um indivíduo que apresenta flexibilidade, consegue utilizar

diferentes tipos de substratos energéticos de acordo com a sua
disponibilidade e necessidade. Por outro lado, temos a inflexibilidade
metabólica, que podemos dar o exemplo daquele indivíduo que come a
cada três horas e que, quando fica horas sem comer, acaba sentindo
muita fome, ficando estressado, desfocado e ansioso.

Nesse sentido, esse organismo só está sabendo utilizar um tipo de

substrato, provavelmente o carboidrato, não conseguindo trabalhar em
jejum. Logo, podemos associar a inflexibilidade com a baixa eficiência
mitocondrial. Assim, teremos o aumento da produção de EROs e o
aumento do risco de todos os distúrbios já citados anteriormente.

Dessa maneira, para alcançarmos a flexibilidade metabólica, precisamos

melhorar a funcionalidade das mitocôndrias através da biogênese e, para
isso, temos a via da PGC-1α, que desempenha um papel central nesse
processo. Assim, precisamos buscar a adoção de estratégias que levem
a maior expressão dessa proteína, como as estratégias nutricionais.

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Nutrientes para a saúde
mitocondrial

Falando um pouco sobre os principais nutrientes relacionados à saúde

mitocondrial para assim alcançarmos a flexibilidade metabólica, podemos
citar diversas vitaminas e minerais que atuam tanto como componentes
essenciais nas vias dessa organela, quanto como moléculas que
apresentam funções antioxidantes, atuando na proteção contra danos de
radicais livres.

Dentre as vitaminas, podemos citar todas do complexo B e, citando

algumas como exemplo, podemos falar da B1 (tiamina), um cofator de
várias enzimas como a piruvato desidrogenase citosólica e a
cetoglutarato desidrogenase mitocondrial.

Já a vitamina B9 (ácido fólico), exerce diferentes funções biológicas,

como síntese de nucleotídeos ou modificação RNA mitocondrial, além de
contribuir para os estados redox celulares, prevenindo o estresse
oxidativo indiretamente.

Por último, a vitamina B12 (cobalamina) é essencial para a síntese de

nucleotídeos ou geração de succinil-CoA, molécula utilizada no ciclo de
Krebs. A deficiência de B12 tem sido relacionada ao aumento indireto dos
níveis de EROs, devido à desregulação de enzimas antioxidantes.

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Além das vitaminas do complexo B, há outras como a vitamina A (retinol),
obtida principalmente na ingestão de cenoura e que está relacionada
com o aumento dos níveis do fator de transcrição mitocondrial, sendo
essa uma ação fundamental para a eficiência da organela.

Já a vitamina C (ácido ascórbico), encontrada principalmente em frutas

cítricas, é considerada um potente antioxidante que ativa a família das
sirtuínas, mais especificamente a Sirt1, desencadeando uma cascada de
sinalização e reduzindo a expressão de EROs, além de estimular a PGC-
1α. Ademais, a vitamina E, encontrada no abacate, é considerada como
um potente antioxidante, protegendo a estrutura da membrana e função
mitocondrial e de modo a que atue reduzindo a oxidação de lipídios e
proteínas.

Agora, dentre os diversos tipos de minerais, alguns precisam ser

adquiridos por meio da dieta por serem caracterizados como
nutricionalmente essenciais.

Dentre esses, o zinco exerce um potencial antioxidante, promovendo a

ativação de enzimas como a SOD e CAT, responsáveis por neutralizar
radicais livres. Além disso, esse mineral também inibe enzimas pro-
oxidantes, como a NADPH oxidase.

Já o selênio, além de também apresentar efeitos antioxidantes atuando

na GPx, este estimula a biogênese da ativação da via PGC-1α.

Por último, podemos incluir os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 na

lista dos nutrientes essenciais para a promoção da saúde mitocondrial.
Nesse contexto, foi relatado que esses nutrientes atuam como
protetores das mitocôndrias, reduzindo a produção de EROs e
promovendo a manutenção da inflamação.

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Ademais, o ômega-3 estimula a AMPK que, por sua vez, ativa a via PGC-
1α, levando a biogênese mitocondrial. Finalizando, precisamos lembrar da
importância de atingirmos o equilíbrio da ingestão entre ômega-3 e
ômega-6 pois, como resultado, temos a melhor incorporação de ômega-
3 nas membranas, incluindo nas mitocôndrias, aumentando assim sua
viscosidade, elevando a eficiência e evitando disfunção e morte celular.

Figura 3. Efeito dos nutrientes sobre as vias mitocondriais

Retirado e adaptado do artigo de García et al. 2020.

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Suplementos para a saúde
mitocondrial
Além dos nutrientes citados anteriormente, existem diversos compostos
bioativos que apresentam potenciais antioxidantes e biogênicos que
podem ser suplementados de forma isolada ou junto a algum alimento.
Assim, falando sobre o resveratrol, um composto da classe dos polifenóis
que, através da ativação da via das sirtuínas, há uma estimulação de
diferentes vias de sinalização que promovem efeitos antioxidantes e
anti-inflamatórios. Em conjunto com esse processo também há ativação
da PGC-1α, regulando a biogênese mitocondrial.

Além do resveratrol, as catequinas encontradas no chá verde, que

também fazem parte da família dos polifenóis, podem atuar contra o
estresse oxidativo tanto diretamente, neutralizando radicais livres,
quanto indiretamente, estimulando algumas enzimas antioxidantes.
Ademais, as catequinas podem inibir algumas enzimas pró-oxidantes,
como a NADPH oxidase, suprimindo as vias relacionadas ao estresse.

Saindo dos polifenóis, podemos citar outros suplementos relacionados à

saúde mitocondrial. Nesse contexto, encontramos o Ácido Alfa Lipóico
que, depois de ingerido, sua molécula é reduzida a Ácido Dihidrolipóico,
este apresentando uma forte capacidade antioxidante, neutralizando
diversos radicais livres.

Além disso, esse composto também atua na proteção das vitaminas E e

C que, como citamos anteriormente, são moléculas que também
possuem um papel antioxidante. Logo, recomenda-se a utilização desse
composto para promover o antienvelhecimento, desintoxicações, e como
coadjuvante no tratamento de diversas doenças, como a diabetes e a
cirrose hepática.

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Encontramos também a Pirroloquinolina Quinase (PQQ), um sal dissódico
de quinona obtido por fermentação que, por sua vez, tem sido conhecido
como um potente antioxidante.

Além disso, a PQQ é considerada uma vitamina do complexo B, estando

associada a funções de reparação cognitiva e com um importante papel
no processo de envelhecimento, proteção celular e na estimulação
natural dos níveis energéticos ligados à concentração e desempenho.
Por fim, foi demonstrado que esse composto também pode estimular a
biogênese mitocondrial.

Finalizando os suplementos nutricionais, podemos citar a N-acetil-

carnitina que, além de atuar no metabolismo mitocondrial, auxiliando o
transporte de ácidos graxos para a matriz mitocondrial, as pesquisas
associaram a suplementação desse composto com um efeito
antioxidante.

Por fim, podemos associar o consumo de N-acetil-carnitina com o Ácido

Alfa Lipóico e a PQQ, resultando em um efeito sinergista antioxidante,
otimizando a função mitocondrial e cerebral.

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