pelo sinal recebido e implementam a alteração

adequada no comportamento celular. Dependendo do

O hipotálamo, pequena região do cérebro, é o
sinal, do tipo e do estado da célula que o recebe,
centro de coordenação do sistema endócrino; ele
esses efetores podem ser reguladores de transcrição,
recebe e integra as mensagens do sistema nervoso
canais iônicos, componentes de uma via metabólica
central. Em resposta a essas mensagens, o hipotálamo
ou partes do citoesqueleto.
produz hormônios reguladores (fatores de liberação)
que passam diretamente para a glândula hipófise
próxima a ele, por meio de vasos sanguíneos especiais
INTERAÇÃO ENTRE OS ORGÃOS
e neurônios que conectam as duas glândulas. A
glândula hipófise tem duas partes funcionalmente Pâncreas: Secreta insulina e glucagon em resposta a

distintas. mudanças na concentração sanguínea de glicose.

A neuro-hipófise contém os terminais axonais Fígado: Processa gorduras, Fígado carboidratos e

de muitos neurônios que se originam no hipotálamo. proteínas da dieta; sintetiza e distribui lipídeos, corpos

Esses neurônios produzem os pequenos hormônios cetônicos e glicose para outros tecidos; converte o

peptídicos ocitocina e vasopressina, que se deslocam excesso de nitrogênio em ureia.

pelo axônio até os terminais nervosos na hipófise, Veia porta: Transporta nutrientes do intestino para o
onde são armazenados em grânulos secretores e fígado.
aguardam o sinal para sua liberação. A adeno-hipófise
Intestino delgado: Absorve nutrientes da dieta, move-
responde aos hormônios hipotalâmicos transportados
os para o sangue ou para o sistema linfático.
pelo sangue, produzindo hormônios trópicos, ou
tropinas. Encéfalo: Transporta íons para manter o potencial de
membrana; integra sinais do corpo e do ambiente;
envia sinais para outros órgãos.
COMUNICAÇÃO INTRACELULAR
Musculo cardíaco: Usa ATP gerado aerobiamente para
A maioria das células em um organismo bombear sangue.
multicelular emite e recebe sinais. A recepção dos
Sistema linfático: Transporta lipídeos do intestino para
sinais depende das proteínas receptoras, geralmente
o fígado.
localizadas na superfície celular, às quais as moléculas
de sinalização se ligam. A ligação ativa o receptor, o Tecido adiposo: Sintetiza, armazena e mobiliza
qual, por sua vez, ativa uma ou mais vias ou sistemas triacilgliceróis. (Tecido adiposo marrom: realiza a
de sinalização intracelular. Esses sistemas dependem termogênese.)
de proteínas sinalizadoras intracelulares, que
Musculo esquelético: Usa ATP gerado aeróbia ou
processam o sinal dentro da célula receptora e o
anaerobiamente para realizar trabalho mecânico
distribuem para os alvos intracelulares apropriados.
Os alvos localizados na porção final das vias de
sinalização geralmente são denominados proteínas
efetoras, as quais são, de alguma forma, alteradas
METABOLISMO GLICOSE-6-FOSFATO NO FIGADO
Para satisfazer essas condições variáveis, o fígado tem
uma notável flexibilidade metabólica. Por exemplo,
quando a dieta é rica em proteína, os hepatócitos se
abastecem com altos níveis de enzimas para o
catabolismo dos aminoácidos e a gliconeogênese.
Algumas horas após uma mudança para uma dieta rica
em carboidratos, os níveis dessas enzimas começam a
diminuir, e os hepatócitos aumentam a síntese de
enzimas essenciais para o metabolismo de
carboidratos e para a síntese de gorduras.
Açúcares O transportador de glicose dos hepatócitos
(GLUT2) permite difusão passiva e rápida da glicose de
forma que a concentração deste açúcar em um
hepatócito é essencialmente a mesma daquela no
sangue.
A glicose que entra nos hepatócitos é fosforilada pela
hexocinase IV (glicocinase) para gerar glicose-6-
fosfato. A presença da glicocinase permite aos
hepatócitos continuar fosforilando a glicose quando
sua concentração se eleva muito acima dos níveis que
sobrecarregariam outras hexocinases.
A frutose, a galactose e a manose, todas absorvidas a
partir do intestino delgado, também são convertidas
em glicose-6-fosfato. A glicose-6-fosfato está no
cruzamento do metabolismo dos carboidratos no
fígado. Ela pode entrar em qualquer de várias vias
metabólicas importantes, dependendo das
necessidades metabólicas do organismo. Pela ação de
várias enzimas reguladas alostericamente, e por meio
de regulação hormonal da síntese e da atividade de
enzimas, o fígado direciona o fluxo de glicose para
uma ou mais dessas vias.
➊ A glicose-6-fosfato é desfosforilada pela glicose-6-
fosfatase para gerar glicose livre, exportada para repor
a glicose sanguínea. A exportação é a via
predominante quando o estoque de glicose-6-fosfato
é limitado, porque a concentração da glicose no
sangue deve ser mantida suficientemente alta para
fornecer energia adequada para o cérebro e outros
tecidos.
➋ A glicose-6- -fosfato não imediatamente necessária
para manter a glicemia é convertida em glicogênio
hepático ou direcionada para um de vários outros
destinos. Seguindo a glicólise e a reação da piruvato-
desidrogenase,
➌ a acetil-CoA formada pode seroxidada para a
produção de ATP no ciclo do ácido cítrico, com a
transferência de elétrons e a fosforilação oxidativa
decorrentes gerando ATP.
➍ A acetil-CoA também pode servir como precursora
dos ácidos graxos, que são incorporados em TAG e
fosfolipídeos, e do colesterol. Grande quantidade dos
lipídeos sintetizados no fígado é transportada pelas
lipoproteínas sanguíneas para outros tecidos.
➎ A glicose-6-fosfato pode, alternativamente, entrar
na via das pentoses-fosfato, gerando poder redutor
(NADPH) necessário para a biossíntese de ácidos
graxos e colesterol, e D-ribose-5-fosfato, precursor
para a síntese de nucleotídeos. O NADPH também é
um cofator essencial na destoxificação e eliminação de
muitos fármacos e outros xenobióticos metabolizados
no fígado
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS NO FÍGADO
Aminoácidos Os aminoácidos que chegam ao fígado
seguem várias vias metabólicas importantes
➊ São precursores para a síntese proteica, processo
discutido. O fígado repõe constantemente suas
proteínas, que têm uma taxa de renovação
relativamente alta (meia- -vida média de horas a dias),
sendo também o local de biossíntese da maioria das
proteínas plasmáticas.
➋ Alternativamente, os aminoácidos passam via
corrente sanguínea para outros órgãos, onde são
usados na síntese das proteínas teciduais.
➌ Outros aminoácidos são precursores na biossíntese
de nucleotídeos, hormônios e outros compostos
nitrogenados no fígado e em outros tecidos. Os
aminoácidos não utilizados como precursores
biossintéticos são transaminados ou desaminados e
degradados para gerar piruvato e intermediários do
ciclo do ácido cítrico, com vários destinos; a amônia
liberada é convertida em ureia, um produto de
excreção.
➎ O piruvato pode ser convertido em glicose e
glicogênio pela gliconeogênese, ou
➏ pode ser convertido em acetil-CoA, que tem vários
destinos possíveis:
➐ oxidação via ciclo do ácido cítrico e
➑ fosforilação oxidativa para produzir ATP, ou
➒ conversão em lipídeos para armazenamento.
➓ Os intermediários do ciclo do ácido cítrico podem
ser desviados para a síntese de glicose pela
gliconeogênese. O fígado também metaboliza os
aminoácidos que provêm intermitentemente de
outros tecidos. O sangue é suprido adequadamente
com glicose logo após a digestão e a absorção dos
carboidratos da dieta ou, entre as refeições, pela
conversão do glicogênio hepático em glicose
sanguínea. Durante o intervalo entre as refeições,
especialmente se for prolongado, algumas proteínas
musculares são degradadas em aminoácidos, que
doam seus grupos amino (portransaminação) para o
piruvato, o produto da glicólise, formando alanina,
que é transportada para o fígado e desaminada.
Os hepatócitos convertem o piruvato resultante em
glicose sanguínea (via gliconeogênese ➎), e a amônia
em ureia para excreção 4b. Uma vantagem deste ciclo
glicose- -alanina (ver Figura 18-9) é amenizar
flutuações nos níveis de glicose sanguínea nos
intervalos entre as refeições. O déficit de aminoácidos
imposto aos músculos é suprido após a próxima
refeição pelos aminoácidos da dieta
ÁCIDOS GRAXOS
Lipídeos Os ácidos graxos componentes dos lipídeos
que chegam aos hepatócitos também têm vários
destinos (Figura 23-14).
➊ Alguns são convertidos em lipídeos hepáticos.
➋ Na maior parte das vezes, os ácidos graxos são o
principal combustível oxidativo no fígado. Ácidos
graxos livres podem ser ativados e oxidados para gerar
acetil-CoA e NADH.
➌ A acetil-CoA é posteriormente oxidada no ciclo do
ácido cítrico, e
➍ as oxidações no ciclo promovem a síntese de ATP
por fosforilação oxidativa.
➎ O excesso de acetil-CoA, não requerido pelo fígado,
é convertido em acetoacetato e b-hidroxibutirato;
esses corpos cetônicos circulam pelo sangue para
outros tecidos, para serem usados como combustível
para o ciclo do ácido cítrico. Os corpos cetônicos, ao
contrário dos ácidos graxos, podem atravessar a
barreira sangue-cérebro, fornecendo ao cérebro uma
fonte de acetil- -CoA para oxidação geradora de
energia. Os corpos cetônicos podem suprir uma fração
significativa da energia em alguns tecidos extra-
hepáticos – até um terço no coração, e em torno de 60
a 70% no cérebro durante jejum prolongado.
➏ Uma parte da acetil-CoA derivada dos ácidos graxos
(e da glicose) é usada na biossíntese de colesterol, que
é ne
O TECIDO ADIPOSO MARROM É TERMOGÊNICO
Como os adipócitos brancos, os marrons armazenam
triacilgliceróis, mas em várias gotículas de lipídeo
menores por célula em vez de uma única gota central.
As células do TAM têm mais mitocôndrias e um
suprimento mais rico de capilares e de inervação do
que as células do TAB, e sua característica cor marrom
é conferida pelos citocromos das mitocôndrias e pela
hemoglobina nos capilares.
A atividade dessa proteína é responsável por uma das
principais funções do TAM: a termogênese. Nos
adipócitos marrons, os ácidos graxos armazenados nas
gotículas de gordura são liberados, entram nas
mitocôndrias e sofrem conversão completa em CO2
pela b-oxidação e pelo ciclo do ácido cítrico.
O FADH2 e o NADH reduzidos gerados passam seus
elétrons pela cadeia respiratória para o oxigênio
molecular.
Os depósitos de gordura marrom estão localizados
onde o calor gerado pela termogênese garante que os
tecidos vitais – vasos sanguíneos para a cabeça,
principais vasos sanguíneos abdominais, e as vísceras,
incluindo o pâncreas, as glândulas suprarrenais e os
rins – não tenham sua temperatura reduzida quando o
recém-nascido entra em um mundo de temperatura
ambiente mais baixa (Figura 23-16). Após o
nascimento, o TAB começa a se desenvolver e o TAM
começa a desaparecer.
Os adipócitos do TAM produzem calor pela oxidação
de seus próprios ácidos graxos, mas eles captam e
oxidam tanto ácidos graxos como glicose do sangue
em taxas fora de proporção de suas massas. Na
verdade, a detecção de TAM por tomografia de
varredura por emissão de pósitrons (PET scan)
depende da taxa relativamente alta de captação e
metabolismo da glicose. Humanos com
feocromocitoma (tumores da glândula suprarrenal)
produzem adrenalina e noradrenalina em excesso, e
um dos efeitos é a diferenciação dos pré-adipócitos
em regiões discretas de TAM, localizadas
aproximadamente nos mesmos locais dos recém-
nascidos. O fator de transcrição nuclear PPARg
(descrito mais adiante neste capítulo) tem um papel
central na adaptação ao calor ou ao frio do ambiente,
e na diferenciação normal do TAB e do TAM.
ENDOCRINOS, PARACRINOS E AUTOCRINOS
Os hormônios também podem ser classificados pelo
trajeto que fazem desde o ponto de liberação até as
células-alvo.
Os hormônios endócrinos são liberados no sangue e
transportados para as células-alvo por todo o corpo (a
insulina e o glucagon são exemplos).
Os hormônios parácrinos são liberados no espaço
extracelular e difundem-se para células-alvo vizinhas
(os hormônios eicosanoides são desse tipo).
Os hormônios autócrinos afetam a mesma célula que
os libera, ligando-se a receptores na superfície celular
INSULINA
A insulina é uma proteína pequena com duas cadeias
polipeptídicas, A e B, unidas por duas ligações
dissulfeto. Ela é sintetizada no pâncreas como um
precursor inativo de uma só cadeia, a pré-pró-insulina
com uma “sequência sinalizadora” aminoterminal que
direciona sua passagem para as vesículas de secreção.
A remoção proteolítica da sequência sinalizadora e a
formação de três ligações dissulfeto produzem a pró-
insulina, que é armazenada em grânulos secretores
nas células b pancreáticas. Quando a glicose
sanguínea estiver suficientemente elevada para
desencadear a secreção da insulina, a pró-insulina é
convertida em insulina ativa por proteases específicas,
que hidrolisam duas ligações peptídicas e formam a
molécula de insulina madura e o peptídeo C, que são
liberados por exocitose no sangue.
HORMÔNIOS CATECOLAMÍNICOS
Os compostos hidrossolúveis adrenalina (epinefrina) e
noradrenalina (norepinefrina) são catecolaminas,
assim denominadas devido ao composto catecol,
estruturalmente relacionado. São sintetizadas a partir
da tirosina
As catecolaminas produzidas no cérebro e em outros
tecidos neurais atuam como neurotransmissores, mas
a adrenalina e a noradrenalina também são
hormônios, sintetizados e secretados pelas glândulas
suprarrenais.
À semelhança dos hormônios peptídicos, as
catecolaminas encontram- -se altamente
concentradas nas vesículas secretoras, são liberadas
por exocitose e atuam por meio de receptores de
superfície para gerar segundos mensageiros
intracelulares. Eles controlam uma ampla variedade
de respostas fisiológicas ao estresse agudo
A GRELINA é um hormônio peptídico (28
aminoácidos) produzido pelas células que revestem o
estômago. Originalmente, foi reconhecido como o
estímulo para a liberação do hormônio do crescimento
posteriormente, se mostrou um potente estimulante
do apetite, que funciona em escala de tempo mais
curta (entre as refeições) do que a leptina e a insulina.
Os receptores de grelina estão localizados na hipófise
(provavelmente mediando a liberação do hormônio do
crescimento) e no hipotálamo (afetando o apetite),
bem como no músculo cardíaco e no tecido adiposo. A
grelina atua por meio de um receptor acoplado à
proteína G para gerar o segundo mensageiro IP3, que
controla sua ação. A concentração de grelina no
sangue varia entre as refeições, atingindo um pico
imediatamente antes da refeição e diminuindo
rapidamente logo. A injeção de grelina em humanos
produz sensação imediata de intensa fome.
Pessoas com a síndrome de Prader-Willi, cujos níveis
de grelina no sangue são extremamente altos, têm
apetite incontrolável, levando à extrema obesidade
que, com frequência, resulta em morte antes dos 30
anos
O PYY3-36 é um hormônio peptídico (2 resíduos Y
aminoterminais mais 34 aminoácidos) secretado pelas
células endócrinas que revestem o intestino delgado e
o colo, em resposta à chegada do alimento vindo do
estômago.
O nível de PYY3-36 no sangue aumenta após uma
refeição e se mantém alto por algumas horas. Ele é
levado pelo sangue para o núcleo arqueado, onde age
nos neurônios orexigênicos, inibindo a liberação de
NPY e reduzindo a fome. Humanos injetados com
PYY3-36 sentem pouca fome e se alimentam menos
que o normal por cerca de 12 horas.
A leptina é uma adipocina (167 aminoácidos) que, ao
alcançar o cérebro, age nos receptores hipotalâmicos
e reduz o apetite.

O gene DB codifica o receptor de leptina. A função

sinalizadora da leptina é perdida quando o receptor é
defeituoso. O receptor de leptina é expresso
principalmente em regiões do cérebro que regulam o
comportamento alimentar – neurônios do núcleo
arqueado do hipotálamo

A leptina leva a mensagem de que as reservas de

gordura são suficientes, e promove uma redução na
captação de combustível e um aumento no gasto de
energia. A interação leptina-receptor no hipotálamo
altera a liberação de sinais neuronais para a região do
cérebro que controla o apetite.

A leptina também estimula o sistema nervoso

simpático, aumentando a pressão sanguínea, a
frequência cardíaca e a termogênese, pelo
desacoplamento das mitocôndrias dos adipócitos
marrons