Regulação hormonal do metabolismo

 Cada tecido responde diferentemente a depender de cada hormônio que se liga às células.

 Primeiramente, consideraremos as respostas metabólicas à ingestão de carboidratos que serão

convertidos em glicose:

- A glicose é absorvida pelo fígado e pelo músculo. Em ambos a glicose será estocada sob a forma de
glicogênio! A glicose que entra na glicólise terá destinos diferentes em ambos os tecidos.

- Após os níveis se normalizarem, o glucagon entra em ação e ativa a gliconeogênese hepática para manter
os níveis de glicose dentro da normalidade.
  A ação da adrenalina também é notável se assemelhando muito à ação do glucagon pois sinaliza
pelas mesma vias. No fígado, no músculo e no pâncreas ela atuará da seguinte forma:

- Ativação de alfa-2: promove glicogenólise hepática e gliconeogênese; promove a glicogenólise muscular

(para produção de ATP) e vasodilatação periférica; no pâncreas, possibilita a secreção de glucagon.

- Atentar para o fato de que o glucagon, no tecido adiposo, possui duas ações enquanto que a adrenalina
não reduz a absorção de glicose (tendo apenas 1 ação)

 A ação do hormônio do crescimento é do tipo anabólica, favorecendo a síntese de proteínas,

lipólise e crescimento dos ossos. Sua [ ] se mantém quase que constante ao longo da puberdade e
declina ao longo da fase adulta.
*Basicamente, o GH promove o anabolismo pelo aumento da disponibilidade de ácidos graxos para
serem degradados.

*No músculo, o GH favorece muito a síntese de proteínas e a síntese de outros aminoácidos pela absorção
destes.

*O glicogênio sintetizado no fígado provirá da gliconeogênese?!

 O hormônio tireoidiano (T4) regula o metabolismo basal (tanto favorecendo o anabolismo, quanto
o catabolismo) além de regular a temperatura. Ele é liberado no ciclo cicardiano e em resposta ao
frio. No hipotireoidismo e no hiper, haverá sinais específicos:

1. Hipertireoidismo (aumento do metabolismo basal): fraqueza muscular, perda de peso repentina,

sudorese, hipertrofia tireoidiana (bócio) e arritmias.
2. Hipotireoidismo (metabolismo diminui): pode ocorrer com a idade. O paciente apresenta ganho de
peso, fadiga e sensibilidade aumentada ao frio.

- Além disso, esse hormônio se destaca por ativar neurônicos noradrenérgicos que ativam a
termogenina no tecido adiposo marrom produzindo calor pelo desacoplamento da cadeia transp.

*O calor também é produzido a partir de ciclos paradoxais de síntese-degradação tanto no músculo quanto
no tecido adiposo. Ex: a tetraiodotironina promove um uptake de glicose no tecido adiposo levando à síntese
de ácidos graxos e degradação destes liberando calor para o corpo.
  Os glicocorticoides são uma classe de hormônios que atuam em situações de escassez
principalmente de glicose favorecendo a sobrevivência. Diminuem a síntese de ácidos nucleicos,
favorecem a lipólise e proteinólise muscular e a gliconeogênese a partir do glicerol e dos
aminoácidos provenientes dessas quebras. Tomemos o cortisol como exemplo:

- O cortisol não age igual ao glucagon. A gliconeogênse hepática terá o fim de produzir glicose para ser
estocada no próprio fígado.

- O ATP necessário à gliconeogênese provirá da oxidação dos ácidos graxos vindos ao fígado.
Regulação hormonal do metabolismo

 A barreira hematoencefálica é capaz de bloquear patógenos e toxinas que poderiam causar

inflamações e danos severos ao frágil tecido nervoso!

 Além disso, os capilares nervosos são distintos dos capilares sistêmicos. Os astrócitos e os
pericuitos circundam o endotélio que, além disso, é dotado de junções de oclusão não havendo
fenestrações neles o que dificulta o acesso de moléculas grandes, células imunes e patógenos. Via
sangue.

- Repare que
as junções
apertadas
não
permitem a passagem facilitada de nutrientes e a transcitose é mínima se comparada com os capilares
sistêmicos.

 A estrutura dos capilares permite a passagem livre de água, O2 (para a respiração celular) e de
CO2 (resultado da oxidação do piruvato pelo ciclo ciclo de Krebs). Outras moléculas necessitam
de transportadores específicos para chegarem ao cérebro:

- Glut1: presentes no cérebro, no músculo cardíaco e nas hemácias; são capazes de difundir moléculas de
glicose até 50.000 vezes mais rápido.

- Ácidos graxos, como ômega três, não são biossintetizados e passam ao cérebro por um mecanismo
desconhecido.

- MCT1 (Monocarboxilic acid transporter): são muito expressos nos bebês, devido à pobreza de glicose e
riqueza de corpos cetônicos no leite. Transporta ácidos.

- Transportadores específicos de aminoácidos essenciais: transportam aminoácidos essenciais ao cérebro

e bloqueia o transporte de aminoácidos não essenciais.

*Caso não houvesse esse bloqueio, aminoácidos como glicina, alanina e prolina, seriam intensamente
transportados ao cérebro após uma refeição. Isso poderia interferir nas sinapses, pois alguns deles são
neurotransmissores ou participam da síntese deles.

- Transcitose: proteínas, como insulina, são transportadas por meio de endocitose mediada por receptores
e transferidos ao cérebro.
 Os neurônios são largamente dependentes de glicose e de O2, uma vez que a disponibilidade
lipídios ao neurônio é limitada. Além disso, intermediários da glicólise e do ciclo de Krebs são
percussores de aminoácidos que servem para sintetizar neurotransmissores:

 Tanto a síntese de neurotransmissores, quanto a reciclagem destes na fenda sinápticas são

processos largamente dependentes de ATP. Vejamos o que ocorre quando o nível de glicose cai:
- Os perigos da hipoglicemia resultam em intenso dano cerebral:

1. O nível de glicose cai, mas isso consegue ser compensado até certo ponto pela alta afinidade do GLUT-1
pela glicose.

2. MCT1 é upregulado, levando à absorção de corpos cetônicos e piruvato.

3. Se a glicose cair mais, o ciclo de Krebs não mais funcionará cessando a produção de
neurotransmissores (glicose > ATP + neurotransmissores).

4. Começam as disfunções congnitivas, pois as bombas dependentes de ATP param prejudicando os

potenciais de ação.

5. Morte de neurônios.

- Os perigos da hipóxia são igualmente graves:

1. A falta de um aceptor final de e- leva à mudança para o metabolismo anaeróbio.

2. O cérebro tolera uma baixa produção de lactato, mas a partir de certo ponto NADH E FADH2
começam a se acumular.
3. NADH + FADH2 inibem o ciclo de Krebs, levando à parca síntese de aminoácidos.
4. Começam as disfunções congnitivas, pois as bombas dependentes de ATP param prejudicando os
potenciais de ação.
5. Morte de neurônios.

Aminoácidos e síntese de neurotransmissores

  A glicólise e o ciclo de Krebs são vias mandatórias nos neurônios!! Ex: consideraremos a síntese de
glicina (uma aminoácido que age como neurotransmissor inibitório na coluna espinhal) a partir
do 3PG:

- A síntese de glicina está acoplada à redução de 1 NADH, à doação de 1 NH3 pelo glutamato e também
à doação de uma grupo metil ao tetra-hidrofolato.
- A glicina pode ser tanto usada na sinalização, quanto na formação de proteínas.

 Consideraremos agora a síntese de glutamato (um aminoácido neurotransmissor excitatório que

atua na memória e no aprendizado) e o GABA (neurotransmissor inibitório mais comum).
Ambos provêm do alfa-cetoglutarato:

- O processo de síntese destes neurotransmissores passa pelas células da glia e só então ocorre a formação
de GABA nos neurônios propriamente:

NH2
  Nem todos os neurotransmissores são derivados da glicólise ou do ciclo de Krebs. As
catecolaminas, por exemplo, derivam todas da tirosina.

- A tirosina pode ser obtida pela dieta ou sintetizada pelo fígado a partir do aminoácidos essencial
fenilalanina.

*As células nervosas produtoras de catecolaminas não são capazes de sintetizar tirosina!!

- Em alguns neurônios a síntese de catecolaminas termina com a formação de dopamina

(neurotransmissor ligado ao prazer e ao comportamento em busca de recompensa). Contudo, a síntese pode
continuar...
- Nos neurônios secretórios da medula da glândula adrenal, pode haver a conversão de dopamina em Nora
e em adrenalina:

*Nora: age tanto como neurotransmissor quanto neuro-hormônio!!

*Adrenalina: age como neuro-hormônio.

*?? Na síntese de Dopamina para Nora, 2 átomos de O são consumidos. O que ocorre com o outro??

A reação se processa de forma mais complexa. 1 átomo se juntará a 2H oriundos da oxidação de 2H do

ácido ascórbico (Vit C) formando água, e o outro O se ligará ao H ligado ao C previamente da tirosina.
  A estocagem de neurotransmissores está acoplada a duas proteínas canal que permitem a
passagem de H+ e antiporte H+-Neurotransmissores.

- A V-ATPase usa ATP para transportar H+ para dentro da vesícula (contra o gradiente) criando um
gradiante.

- A V- MAT2 (monoamina transporter) faz um antiporte concentrando neurotransmissores contra seu

gradiente e permitindo a passagem de H+ a favor do seu gradiente.

 Além do alto consumo de glicose e O2, muito ATP é necessário para sintetizar os
neurotransmissores e também lipídios pelas células nervosas.

*Este último processo possui um alto custo energético, especialmente porque apenas ácidos graxos
essenciais passam ao cérebro.
Fenilcetonúria
 O metabolismo normal da fenilalanina passa por sua hidroxilação a tirosina pela fenilalanina-
hidroxilase que necessita de BH4 como confator.

- Defeitos na PAH, levam a um acúmulo tóxico tanto no sangue, quanto nos tecidos (retardamento). A
fenilalanina em excesso é então excretada sob a forma de fenilpiruvato pelos rins.

 Em indivíduos normais, as mais de 500 mutações alteram o estado de estabilidade da enzima de

forma que o equilíbrio entre o estado dobrado (normal e ativo) é deslocado para o estado maldobrado
(inativo).

- As mutações são as responsáveis por deslocar o estado de equilíbrio.

 Não há cura para a fenilalanina!! O tratamento envolve evitar ao máximo a ingestão de

alimentos ricos em proteínas que certamente conterão fenilalanina, como: laticínios, ovos, nozes,
feijões, frango, carne bovina, carne de porco, peixe, grãos e até o adoçante aspartame (porque ele
libera fenilalanina quando digerido).

?? Não se pode apenas administrar a enzima pura?

 O kuvan (dicloridrato de sapropterina) é um fármacos que contém o cofator BH4 (tetra-
hidrobiopterina) que é regenerado pela redução do BH2 (di-hidrobiopterina).

 O teste do pezinho é importante porque nas primeiras horas de nascimento, já é possível detectar se
a criança possui ou não a doença.

 A FAH faz parte de um grupo de enzimas dependentes de biopterina que hidroxilam aminoácidos
com cadeias aromáticas:
  A depender do sítio da mutação, se na enzima que converte BH2 em BH4, ou na própria FAH, o
paciente terá manifestações mais graves (fenilcetonúria clássica) ou leve (hiperfenilalaninemia não-
fenilcetonúrica ou fenilcetonúria moderada):

*É extremamente importante notar que genes diferentes estão envolvidos na fenilcetonúria clássica e nos
demais tipos. Ex: na HPA, geralmente, genes mutantes na enzima DHPR (relacionada à BH4) estão
envolvidos.
 A FAH ativa é um tetrâmero unida pelo domínio de autoassociação. A grande maioria das mutações
afeta o domínio catalítico, enquanto cerca de 6% afeta o domínio que une os monômeros:
- A fenilalanina se liga ao sitio regulador mudando a conformação da enzima do estado inativo (Ei) para o
estado ativo, expondo o sítio catalítico para ligação. A tirosina só é produzida em altas [fenilalanina]:

- Perceba que o equilíbrio tende ao estado inativo (mais “estável).

- Os círculos denotam o sítio ativo da enzima.

 Mesma em baixas [fenilalanina], quando a PKA está ativa, a fosforilação do sítio regulador leva à
síntese de tirosina a partir da fenilalanina:

- Essa via é importante porque a PKA ATUA COMO UM LINK entre o metabolismo dos aminoácidos e o
metabolismo dos carboidratos porque os aminoácidos sintetizados (como fenilalanina) podem ser
convertidos em intermediários do ciclo de Krebs
- O que está em vermelho está errado; deveria ser glicose em vez de glicólise, não?

 O tratamento se baseia na combinação de: alimentação adequada, suplementação e tratamento

farmacológico (dicloridrato de sapropterina):

- O dicloridrato só é prescrito nos pacientes com defeitos na enzima que converte BH2 em BH4.

 A suplementação de aminoácidos neutros, como tirosina e triptofano, é importante porque o

excesso de fenilalanina no sangue atua como competidora pelo transportador que leva aminoácidos
ao cérebro pela barreira hematoecefálica:
Manifestações neurológicas
 O excesso de fenilalanina compete com outros aminoácidos apolares (triptofano) e desprovidos de
carga (tirosina) pelo transportador de aminoácidos. Esse desbalanço gera diversos problemas para
o neurônio:

- Estress oxidativo: a dieta pobre em antioxidantes naturais + a dieta também pobre em outros nutrientes
leva à síntese diminuída de antioxidantes. Além disso, a fenilalanina em excesso inibe a síntese de
antioxidantes e também seus derivados levam à intensa produção de ROS. Eles oxidam DNA, membrana e
proteínas diversas levando à inflamação e à morte de neurônios.
- Síntese de neurotransmissores: o excesso de fenenilalanina diminui o transporte de triptofano e de tirosina ao
cérebro o que impacta na síntese de catecolaminas (a partir da tirosina) e serotonina ( a partir de triptofano). Além
disso, a fenilalanina inibe enzimas-chave na síntese de catecolominas.

- A carência de neurotransmissores como serotonina e dopamina são predisponentes para a depressão,

além de outros sintomas:
* Anedonia: dificuldades de sentir sentimentos.

- Metabolismo de lipídios: a dieta do paciente fenilcetonúrico frequentemente leva à carência de lipídios

essenciais ao funcionamento do SNC. Como exemplo, temos o ácido DHA (um lipídio poli-insaturado
ômega-3) o ácido graxo mais abundante no cérebro.

Ácido docosa-hexaenoico (DHA)

DHA sob a forma de etiléster (mais comum no mercado)

- O DHA faz parte das membranas, presente na retina, atua no transporte de metabólitos e também está
presente na bainha de mielina. Deficiências na sua ingestão estão associadas a diversos danos ao SNC e
inclusive à depressão severa
 .

- Bioenergética: a fenilalanina inibe a creatina-quinase cerebral de modo que menos ATP é sintetizado pelo
sistema creatina-creatinaP e também a piruvat-quinase é inibida. Este último fato é crucial para a
ocorrência de anemia devido às hemácias disformes pela carência de ATP levando à sua destruição.
*Além disso, a síntese de corpos cetônicos é inibida!

- Concentração de Ca+2: o excesso de fenilalanina inicialmente, ativa muito um canal de Ca responsável

pelo efluxo deste íon, diminuindo a sinalização intracelular. Cronicamente, esta proteína se torna inibida
levando ao acúmulo de Ca na célula, levando a danos graves.