ROTEIRO DO LABORATÓRIO

MORFOFUNCIONAL

CURSO DE MEDICINA

ORIENTADORES:
Prof.ª. Adriana Oliveira
Prof. Hudson Wallença
Prof.ª. Lyah Lamarck
Prof. Rômulo Dayan
AES 19 – DOENÇAS METABÓLICAS,
HORMONAIS E NUTRICIONAIS
DIABETES MELLITUS

OBJETIVOS:
- Analisar a relação histológica da pancreatite endócrina e exócrina;

- Descrever a secreção e os mecanismos regulatórios da secreção pancreática exócrina e endócrina;

- Relatar a fisiopatologia da Diabetes tipo 1 e tipo 2 com seus respectivos diagnósticos laboratoriais;

- Discutir sobre os hipoglicemiantes orais e insulinoterapia para o tratamento de Diabetes.

APRESENTAÇÃO

A diabetes mellitus é uma doença crônica que afeta cerca de 3% da população mundial, com prospecto
de aumento até 2030, e tem sua prevalência aumentada dado o envelhecimento populacional. A diabetes
mellitus ocupa a nona posição entre as doenças que causam perda de anos de vida saudável. A alta
prevalência de diabetes mellitus e suas complicações apontam a necessidade de investimentos na
prevenção, no controle da doença e nos cuidados longitudinais.

BASEADO NOS OBJETIVOS PROPOSTOS, RESPONDA OS SEGUINTES COMANDOS:

01. Com auxílio do Livro do Harrison de Medicina Interna, observando as imagens abaixo, descreva
a regulação da homeostase da glicose (imagem 1) e os mecanismos de secreção da insulina
estimulada por glicose e anormalidades no diabetes (imagem 2).

REGULAÇÃO DA HOMEOSTASE DA GLICOSE armazenamento dos carboidratos e a síntese de

REGULAÇÃO GLOBAL DA HOMEOSTASE DA
GLICOSE
A homeostase da glicose reflete um equilíbrio
entre o aporte de energia proveniente do
alimento ingerido, a produção hepática de
glicose (gliconeogênese) e a captação e
utilização da glicose nos tecidos periféricos. A
insulina é o regulador mais importante desse
equilíbrio metabólico, porém o influxo neural, os
sinais metabólicos e outros hormônios (p. ex.,
glucagon) resultam no controle integrado do
suprimento e da utilização da glicose. Os órgãos
que regulam a glicose e os lipídeos se
comunicam por mecanismos neurais e humorais
com a gordura e o músculo, produzindo
adipocinas, miocinas e metabólitos que
influenciam a função hepática. No estado de
jejum, os baixos níveis de insulina, juntamente
com elevação modesta do glucagon, aumentam
a produção de glicose ao promover a
gliconeogênese e a degradação do glicogênio
(glicogenólise) hepáticas e ao reduzir a captação
de glicose nos tecidos sensíveis à insulina
(musculoesquelético e gordura), promovendo,
assim, a mobilização dos precursores
armazenados, como aminoácidos e ácidos
graxos livres (lipólise). O glucagon, secretado
normalmente pelas células alfa do pâncreas
apenas quando os níveis de glicemia e de
insulina estão baixos ou durante o exercício, está
aumentado no DM e estimula a glicogenólise e a
gliconeogênese pelo fígado e, em pequeno
grau, pela medula renal. No período pós-
prandial, a carga de glicose induz elevação na
insulina e queda no glucagon, dando origem a
uma reversão desses processos. A insulina, que é
um hormônio anabólico, promove
gorduras e proteínas. A maior parte da glicose
pós-prandial é utilizada pelo músculo
esquelético, sendo um efeito da captação de
glicose estimulada pela insulina. Outros tecidos,
mais notavelmente o cérebro, utilizam a glicose
de uma maneira independente da insulina.
Fatores secretados pelos miócitos esqueléticos
(irisina), pelos adipócitos (leptina, resistina,
adiponectina etc.) e pelo osso também
influenciam a homeostase da glicose.
BIOSSÍNTESE DA INSULINA
A insulina, produzida pelas células beta das
ilhotas pancreáticas, é inicialmente sintetizada
como polipeptídeo precursor de cadeia simples
de 86 aminoácidos, a pré-proinsulina. O
processamento proteolítico subsequente
remove o peptídeo de sinal aminoterminal,
dando origem à proinsulina. Do ponto de vista
estrutural, a proinsulina está relacionada com os
fatores de crescimento semelhantes à insulina I e
II, os quais se ligam fracamente ao receptor de
insulina. A clivagem de um fragmento interno de
31 resíduos da proinsulina gera o peptídeo C
com as cadeias A (21 aminoácidos) e B (30
o aminoácidos) da insulina, que estão conectadas
por ligações dissulfeto. A molécula madura de
insulina e o peptídeo C são armazenados juntos
e cossecretados pelos grânulos secretores das
células beta. Como o peptídeo C é depurado
mais lentamente do que a insulina, constitui um
marcador útil da secreção de insulina e possibilita
a discriminação das fontes endógenas e
exógenas de insulina na avaliação da
hipoglicemia. Foram observados níveis séricos
elevados de proinsulina no DM tipo 1 e tipo 2, e
acredita-se que possam indicar uma disfunção
das células beta. As células beta pancreáticas
cossecretam o peptídeo amiloide das ilhotas
(IAPP, de islet amyloid polypeptide) ou amilina,
um polipeptídeo com 37 aminoácidos, em
conjunto com a insulina. O papel do IAPP na
fisiologia normal não está totalmente definido,
porém constitui o principal componente das
fibrilas amiloides encontradas nas ilhotas de
pacientes com diabetes tipo 2, e um análogo é
utilizado ocasionalmente no tratamento do DM
tipo 1 e tipo 2. A insulina humana é produzida
pela tecnologia do DNA recombinante;
modificações estruturais em um ou mais resíduos
de aminoácidos modificam as características
físicas e farmacológicas da insulina.
SECREÇÃO DE INSULINA
A glicose é o principal regulador da secreção de
insulina pelas células beta pancreáticas; porém,
os aminoácidos, as cetonas, vários nutrientes, os
peptídeos gastrintestinais e os
neurotransmissores também influenciam a
secreção de insulina. Os níveis de glicose > 3,9
mmol/L (70 mg/dL) estimulam a síntese de
insulina, principalmente por acelerarem a
tradução e o processamento das proteínas. A
estimulação da secreção de insulina pela glicose
começa com seu transporte para dentro da célula
beta por um transportador facilitador de glicose (
Fig. 396-5). A fosforilação da glicose pela
glicocinase é a etapa limitante do ritmo que
controla a secreção de insulina regulada pela
glicose. O metabolismo adicional da glicose-6-
fosfato pela glicólise gera trifosfato de adenosina
(ATP), que inibe a atividade de um canal de K+
sensível ao ATP. Esse canal consiste em duas
proteínas separadas: uma é o sítio de ligação
para certos hipoglicemiantes orais (p. ex.,
sulfonilureias, meglitinidas); a outra é uma
proteína que retifica internamente o canal de K+
(Kir6.2). A inibição desse canal de K+ induz a
despolarização das membranas das células beta,
o que abre os canais de cálcio dependentes de
voltagem (dando origem a um influxo de cálcio)
e estimula a secreção de insulina. Os perfis
secretores da insulina revelam um padrão pulsátil
de liberação hormonal, em que ocorrem
pequenos pulsos secretores aproximadamente a
cada 10 min, sobrepondo-se a oscilações de
maior amplitude de cerca de 80 a 150 min.
Diversas vias metabólicas internas da célula beta,
bem como estímulos hormonais externos,
amplificam a secreção de insulina estimulada
pela glicose. O peptídeo semelhante ao
glucagon 1 (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico
dependente de glicose (GIP) são incretinas, que
se ligam a receptores específicos na célula beta
para estimular a secreção de insulina por meio da
produção de AMP cíclico; todavia, esse efeito só
é observado quando o nível de glicemia está
acima do nível de jejum. Os hormônios
incretínicos também suprimem a produção e a
secreção de glucagon. Os análogos da incretina
ou os agentes farmacológicos que prolongam a
atividade do GLP-1 endógeno são usados
terapeuticamente no DM tipo 2. Classicamente,
acreditava-se que a liberação de GLP-1 ocorria
apenas a partir das células L neuroendócrinas do
trato gastrintestinal após a ingestão de alimento.
Entretanto, estudos pré-clínicos recentes
sugerem que a produção de GLP-1 dentro das
ilhotas pelas células alfa pode desempenhar um
papel na regulação da secreção de insulina.
AÇÃO DA INSULINA
Depois que a insulina é secretada e lançada no
sistema portal venoso, cerca de 50% dela é
removida e degradada pelo fígado. A insulina
que não é extraída penetra na circulação
sistêmica, onde se liga aos receptores nos sítios-
alvo. A ligação da insulina a seu receptor estimula
a atividade intrínseca da tirosina cinase, levando
à autofosforilação do receptor e ao recrutamento
de moléculas sinalizadoras intracelulares, como
os substratos do receptor de insulina (IRSs). Os
IRSs e as outras proteínas adaptadoras iniciam
uma complexa cascata de reações de fosforilação
e de desfosforilação, resultando nos efeitos
metabólicos e mitogênicos generalizados da
insulina. Como exemplo, a ativação da via
fosfatidilinositol-3’-cinase (PI-3-cinase) estimula a
translocação de um transportador facilitador da
glicose (p. ex., GLUT4) para a superfície celular,
um evento que é de primordial importância para
a captação da glicose pelo músculo esquelético
e pela gordura. A ativação de outras vias
sinalizadoras do receptor de insulina induz a
síntese de glicogênio, a síntese de proteínas, a
lipogênese e a regulação de vários genes nas
células que respondem à insulina.

MEDICINA INTERNA – HARRISON (20ª ED.)

02. Faça captura de lâmina histológicas do pâncreas, utilizando o recurso do histologyguide.com,
em aumento de 10 e 100, descrevendo a histologia pancreática especifica da função endócrina.

O pâncreas é uma glândula mista exócrina e endócrina. A

maior parte do pâncreas (~95%) é composta por células
exócrinas que secretam enzimas digestivas no duodeno.
Espalhados por todo o pâncreas estão aglomerados de
apenas algumas células a vários milhares de células (2 a 5%)
que secretam hormônios no sangue que regulam a glicose.
Essas "ilhas" de células endócrinas (ou ilhotas de Langerhans)
apresentam coloração mais clara do que as células exócrinas
por H&E.
As células endócrinas ocorrem como cordões irregulares
rodeados por capilares fenestrados.
(Observe que o tamanho de uma ilhota não pode ser inferido a partir de sua seção transversal em uma
única seção. A seção transversal é do topo, do meio ou da parte inferior das ilhotas elipsóides?)
As ilhotas contêm quatro tipos principais de células
endócrinas:
• Células Beta – mais comuns e secretam insulina.
• Células Alfa - segundas mais frequentes e secretam
glucagon.
• Células Delta - secretam somatostatina.
• Células PP - secretam polipeptídeo pancreático.
Esses tipos de células não podem ser distinguidos por H&E.
No entanto, eles podem ser obtidos por microscopia
eletrônica ou coloração imuno-histoquímica para os
hormônios.
SITE: HISTOLOGY GUIDE
03. Sabemos que uma das funções do pâncreas é a participação na secreção de insulina. Guyton (e
Hall, 2011) apresenta essa função ao mostrar um esquema (figura abaixo) que mostra o mecanismo
dessa secreção. Diante disso, baseado no esquema a seguir, descreva a secreção de insulina pelo
pâncreas.

produz um influxo de cálcio, que estimula a fusão

das vesículas contendo insulina com a membrana
celular e a secreção da insulina no líquido
extracelular por exocitose.

Outros nutrientes, tais como certos aminoácidos,

A Figura mostra os mecanismos celulares básicos
da secreção de insulina pelas células beta
pancreáticas em resposta ao aumento da
concentração de glicose no sangue, que é o
controlador primário da secreção de insulina.
As células beta têm um grande número de
transportadores de glicose que permitem o
influxo de glicose que é proporcional à
concentração plasmática na faixa fisiológica.
Nas células, a glicose é fosforilada pela
glicoquinase em glicose-6-fosfato.
A glicose-6-fosfato é subsequentemente oxidada
de modo a formar ATP, que fecha canais de
potássio inibidos por ATP da célula.
O fechamento dos canais de potássio despolariza
a membrana celular, abrindo, assim, os canais de
cálcio controlados por voltagem. Esse efeito
também podem ser metabolizados pelas células
beta para aumentar os níveis de ATP intracelular
e estimular a secreção de insulina. Alguns
hormônios, tais como glucagon, peptídio-1
semelhante ao glucagon (GLP-1), peptídeo
insulinotrópico dependente de glicose (peptídeo
inibidor gástrico) e a acetilcolina, aumentam os
níveis de cálcio intracelular por meio de outras
vias de sinalização e aumentam o efeito da
glicose, embora não apresentem grandes efeitos
na secreção de insulina na ausência de glicose.
Outros hormônios, incluindo a somatostatina e a
noradrenalina (por meio da ativação de
receptores alfa-adrenérgicos), inibem a exocitose
da insulina.
Os fármacos da classe das sulfonilureias
estimulam a secreção de insulina por meio da
ligação com os canais de potássio sensíveis ao
ATP, bloqueando sua atividade. Esse mecanismo
resulta em um efeito despolarizante, que
desencadeia a secreção de insulina, o que torna
esses medicamentos úteis para estimular a
secreção de insulina em pacientes com diabetes
tipo 2.

Fatores que influenciam a secreção de insulina

Aumenta a secreção Diminui secreção
Aumento da glicose sanguínea
Aumento de ácidos graxos livre no sangue
Aumento de aminoácidos no sangue
Diminuição da glicose sanguínea
Hormônios gastrointestinais (gastrina,
Jejum
colecistoquinina, secretina, GIP, GLP-1)
Somatostatina
Glucagon, hormônio de crescimento, cortisol
Atividade alfa-adrenérgica
Estimulação parassimpática; acetilcolina
Leptina
Estimulação beta-adrenérgica
Resistência à insulina; obesidade
Medicamentos à base de sulfonilureia
(gliburida, tolbutamida)

TRATADO DE FISIOLOGIA MÉDICA – GUYTON & HALL.

04. Observando a imagem abaixo que demonstra o modelo temporal para o desenvolvimento do
diabetes tipo 1. Descreva a patogênese e fisiopatologia da Diabetes tipo 1.

O DM tipo 1 resulta de interações de fatores
genéticos, ambientais e imunológicos que
acabam acarretando a destruição das células
beta pancreáticas, assim como uma deficiência
de insulina.
Pode surgir em qualquer idade, porém
desenvolve-se mais comumente antes dos 20
anos de idade. A maioria dos indivíduos tem
evidência de autoimunidade dirigida contra as
ilhotas pancreáticas.
evolução mais lenta para o diabetes ao longo de
um período de vários anos.
As características do diabetes só se tornam
evidentes após a ocorrência de uma perda limiar
da secreção de insulina e da massa de células
beta. Os eventos que induzem a transição da
intolerância à glicose para o diabetes franco
estão associados, com frequência, a maiores
demandas de insulina, como poderia ocorrer
durante infecções ou na puberdade.

Alguns indivíduos que possuem o fenótipo
clínico do DM tipo 1 carecem de marcadores
imunológicos indicativos de um processo
autoimune envolvendo as células beta e os
marcadores genéticos do diabetes tipo 1.
Acredita-se que esses indivíduos desenvolvam
uma deficiência de insulina por mecanismos não
imunes desconhecidos e possam ser propensos
à cetose; muitos são de ascendência negra ou
asiática.
O declínio temporal da função e da massa de
células beta que precede o desenvolvimento do
DM tipo 1 é mostrado esquematicamente na
Figura.
Após a manifestação clínica inicial do DM tipo 1,
pode seguir-se uma fase de “lua de mel”, durante
a qual o controle glicêmico é conseguido com
doses moderadas de insulina ou, raramente, a
insulina não é necessária. Entretanto, essa fase
transitória de produção endógena de insulina
pelas células beta residuais desaparece, e o
indivíduo torna-se deficiente em insulina.
Muitos indivíduos com DM tipo 1 de longa
duração produzem uma pequena quantidade de
insulina (refletida pela produção de peptídeo C),
enquanto outros com 50 anos de DM tipo 1
apresentam células positivas para insulina no
pâncreas à necrópsia.

Nos indivíduos suscetíveis, acredita-se que o

processo autoimune seja desencadeado por um
estímulo infeccioso ou ambiental. Na maioria dos
pacientes, autoanticorpos contra antígenos de
células beta aparecem depois desse evento
desencadeante, seguidos de perda progressiva
da secreção de insulina.

A taxa de declínio da função das células beta

varia amplamente entre os indivíduos, e alguns
pacientes progridem rapidamente para o
diabetes clínico, enquanto outros têm uma

FIGURA 396-6 Modelo temporal para o desenvolvimento do diabetes tipo 1.

Os indivíduos com predisposição genética são expostos a um fator desencadeante que inicia um processo
autoimune, resultando no desenvolvimento de autoanticorpos contra as ilhotas pancreáticas e declínio
gradual na massa e função das células beta. A doença no estágio 1 caracteriza-se pelo desenvolvimento
de dois ou mais autoanticorpos contra as células das ilhotas, porém com manutenção da normoglicemia.
A doença no estágio 2 é definida por autoimunidade continuada e desenvolvimento de disglicemia. O
estágio 3 é definido pelo desenvolvimento de hiperglicemia que excede os critérios diagnósticos para o
diagnóstico de diabetes. A inclinação descendente da massa de células beta varia entre indivíduos e pode
não ser contínua. Pode-se observar uma fase de “lua de mel” nos primeiros 1 ou 2 anos após o início do
diabetes, que está associada a uma redução das necessidades de insulina.
FISIOPATOLOGIA
Do ponto de vista patológico, as ilhotas
pancreáticas apresentam infiltração modesta de
linfócitos (um processo denominado insulite).
Após a destruição das células beta, acredita-se
que o processo inflamatório diminua, e as ilhotas
se tornam atróficas. Estudos identificaram as
seguintes anormalidades no sistema imune: (1)
autoanticorpos contra células das ilhotas; (2)
linfócitos ativados nas ilhotas, nos linfonodos
peripancreáticos e na circulação sistêmica; (3)
linfócitos T que proliferam quando estimulados
por proteínas das ilhotas e (4) liberação de
citocinas dentro da insulite.
As células beta parecem ser particularmente
suscetíveis ao efeito tóxico de algumas citocinas
(TNF-α], γ-interferona e IL-1). Os mecanismos
precisos da morte das células beta são
desconhecidos, mas podem envolver a formação
de metabólitos do óxido nítrico, apoptose e
citotoxicidade direta da célula T CD8+.
A destruição das ilhotas é mediada por linfócitos
T, e não pelos autoanticorpos dirigidos contra
células das ilhotas, pois esses anticorpos, em
geral, não reagem com a superfície celular das
células das ilhotas e não são capazes de transferir
o DM para os animais. Os esforços para suprimir
o processo autoimune por ocasião do
diagnóstico de diabetes têm sido, em grande
05. O gráfico abaixo, demonstra as alterações metabólicas durante o desenvolvimento do diabetes
melito (DM) tipo 2. Baseado na imagem descreva a fisiopatologia do diabetes 2 e explique as
alterações metabólicas que ocorrem durante seu desenvolviento. (TGN, tolerância à glicose normal;
TGD: tolerância à glicose diminuída).
A resistência à insulina e a secreção anormal de
insulina são essenciais para o surgimento do DM
tipo 2. Apesar de o defeito primário ser
controverso, a maioria dos estudos apoia a
opinião de que a resistência à insulina precede
um defeito na secreção de insulina, mas que o
diabetes se instala somente quando a secreção
de insulina se torna inadequada.
FISIOPATOLOGIA
O DM tipo 2 caracteriza-se por
comprometimento da secreção de insulina,
resistência à insulina, produção hepática
parte, ineficazes ou apenas temporariamente
efetivos para diminuir a velocidade de destruição
das células beta. Por esse motivo, dá-se maior
ênfase atualmente às intervenções mais precoces
na evolução da doença (i.e., durante os estágios
1 e 2 da doença; Fig. 396-6).
As moléculas das ilhotas pancreáticas que
funcionam como alvo para o processo autoimune
incluem insulina, descarboxilase do ácido
glutâmico (GAD, a enzima biossintética para o
neurotransmissor GABA), ICA-512/IA-2
(homologia com tirosina-fosfatases) e um
transportador de zinco específico da célula beta
(ZnT-8). A maioria dos autoantígenos não é
específica da célula beta, o que levanta a questão
de como essas células são seletivamente
destruídas. As teorias atuais apontam para o
início de um processo autoimune dirigido para
uma única molécula da célula beta, que a seguir
se propaga para outras moléculas das ilhotas à
medida que o processo imune destrói as células
beta e cria uma série de autoantígenos
secundários. As vias e processos de estresse que
surgem na célula beta podem exacerbar a
autoimunidade por meio do desenvolvimento de
proteínas modificadas ou “neoantígenos”, que
atuam como alvos imunes adicionais.
MEDICINA INTERNA – HARRISON (20ª ED.)
excessiva de glicose, metabolismo anormal das
gorduras e inflamação sistêmica de baixo grau.
A obesidade, particularmente visceral ou central,
é muito comum no DM tipo 2 (80%). Nos estágios
iniciais do distúrbio, a tolerância à glicose
continua sendo quase normal, não obstante a
resistência à insulina, pois as células beta
pancreáticas realizam uma compensação
aumentando a produção de insulina (Fig. 396-7).
Com a progressão da resistência à insulina e da
hiperinsulinemia compensatória, as ilhotas
pancreáticas de certos indivíduos tornam-se
incapazes de preservar o estado
hiperinsulinêmico. Instala-se a seguir uma TGD, se torna mais resistente à insulina (passando do
caracterizada por elevações da glicose pós- ponto A para o ponto B), a secreção de insulina
prandial. aumenta. A incapacidade de realizar uma
compensação pelo aumento da secreção de
Um declínio adicional na secreção de insulina e
insulina resulta inicialmente em tolerância à
um aumento na produção hepática de glicose
glicose diminuída (TGD; ponto C) e, finalmente,
resultam em diabetes manifesto com
em DM tipo 2 (ponto D). TGN, tolerância à glicose
hiperglicemia de jejum. Por fim, instala-se
normal.
falência das células beta. Possivelmente devido à
supressão inadequada da insulina, o glucagon é
relativamente produzido em excesso e
secretado, aumentando ainda mais a produção
hepática de glicose.

Embora tanto a resistência à insulina quanto a

secreção diminuída de insulina contribuam para
a patogênese do DM tipo 2, a contribuição
relativa de cada uma varia de um indivíduo para
outro.

FIGURA 396-7 Alterações metabólicas durante o

desenvolvimento do diabetes melito (DM) tipo 2.
A secreção de insulina e a sensibilidade à insulina
estão relacionadas, e, à medida que o indivíduo
MEDICINA INTERNA – HARRISON (20ª ED.)

06. A hiperglicemia é a elevação da glicose no sangue, em geral acompanha-se também de altos

níveis de açúcar na urina, causando polaciúria e polidipsia. Conhecer dentre outras coisas, sobre o
diagnóstico laboratorial para hiperglicemias se torna importante. Diante disso, descreva sobre os
critérios para diagnóstico para a diabetes tipo I e II.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA O DIABETES MELITO

DIAGNÓSTICO CLÍNICO sintomas iniciais. Cerca de 80% dos pacientes

Os sintomas clássicos do DM (poliúria, polidipsia
e polifagia, associadas à perda ponderal) são
bem mais característicos do DM1, no qual são
quase sempre encontrados. No entanto, a
obesidade não descarta esse diagnóstico.
No DM2, cerca de 40 a 50% dos pacientes
desconhecem ter a doença por serem
assintomáticos ou oligossintomáticos,
apresentando mais comumente sintomas
inespecíficos, como tonturas, dificuldade visual,
astenia e/ou cãibras. Vulvovaginite de repetição
e disfunção erétil podem ser, também, os
têm excesso de peso.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
A menos que haja um diagnóstico clínico claro
(ex: paciente em crise hiperglicêmica ou com
sintomas clássicos de hiperglicemia e glicose
plasmática aleatória de > 200 mg/dℓ), o
diagnóstico requer dois resultados anormais de
glicemia de jejum (GJ), hemoglobina glicada
(HbA1c) ou glicemia de 2 horas no teste oral de
tolerância à glicose (TOTG) da mesma amostra
ou em duas amostras de teste separadas. Se um
paciente tiver resultados discordantes de dois
testes diferentes, deve ser repetido o teste que
estiver acima do valor do ponto de corte para o
diagnóstico.
- Glicemia em Jejum (GJ)
Representa o meio mais prático de avaliar o
status glicêmico, e dois valores superiores ou
iguais a 126 mg/dℓ, obtidos em dias diferentes,
são suficientes para estabelecer o diagnóstico de
diabetes melito. Níveis entre 100 e 125 mg/dℓ
caracterizam a GJ alterada (Quadros 56.10 e
- Teste oral de tolerância à glicose
No TOTG, coleta-se amostra de sangue para a
dosagem da GJ, administram-se 75 g de glicose
anidra (equivalentes a 82,5 g de glicose
monoidratada [Dextrosol®]), dissolvidos em 250
a 300 mℓ de água. Após 2 horas, obtém-se uma
nova amostra para medir a glicemia. Em crianças,
a sobrecarga de glicose deve ser de 1,75 g/kg,
até um máximo de 75 g. O TOTG deve ser
realizado pela manhã, após 8 a 14 horas de jejum
e pelo menos 3 dias de dieta sem restrição de
carboidratos (ingestão superior a 150 g/dia).
Níveis de glicemia de 2 horas < 140 mg/dℓ, entre
140 e 199 mg/dℓ e ≥ 200 mg/dℓ são
considerados como tolerância normal à glicose,
tolerância diminuída à glicose e diabetes melito,
respectivamente. Tolerância diminuída à glicose
e glicemia de jejum alterada caracterizam o
chamado pré-diabetes, situação com risco
elevado de progressão para diabetes.
- Hemoglobina glicada
A hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C)
representa 4 a 6% da hemoglobina total. Os
valores da HbA1c refletem a média das glicemias
56.11). Nessa situação, os pacientes devem ser
submetidos a um TOTG.
A hiperglicemia inequívoca (ex: GJ > 250 a 300
mg/dℓ) com descompensação metabólica aguda
ou sintomas óbvios de DM torna desnecessária a
repetição do exame em um outro dia para
confirmação do diagnóstico da doença.
durante os últimos 2 a 3 meses, que é o tempo de
sobrevida das hemácias. Quanto maior a
concentração de glicose plasmática e maior o
período de contato, maior a porcentagem da
HbA1c.
Embora a HbA1c seja considerada representativa
da média ponderada global das glicemias
médias diárias durante os últimos 2 a 3 meses,
modelos teóricos e estudos clínicos sugerem
que, em pacientes com controle estável, 50% da
HbA11c são formados no mês precedente ao
exame; 25%, no mês anterior a este; e os 25%
restantes, no terceiro ou quarto mês antes do
exame.
HbA1c é considerada o padrão-ouro na avaliação
do controle glicêmico, devendo ser realizada a
cada 3 a 4 meses.
A ADA tem recomendado como meta níveis de
HbA1c < 7% (53 nmol/mol), uma vez que valores
acima desse patamar implicam elevação
progressiva no risco para as complicações micro
e macrovasculares, bem como aumento nas
mortalidades cardiovasculares, por doença
arterial coronariana (DAC) e por todas as causas.
Na avaliação do tratamento, a dosagem da
HbA1c deve ser realizada duas vezes por ano em
pacientes com controle glicêmico estável e
dentro dos objetivos do tratamento. Uma
avaliação mais frequente (p. ex., a cada 3 a 4
07. Preencha a tabela abaixo, descrevendo sobre o mecanismo de ação, farmacocinética, efeitos
adversos e interações medicamentosas do representante elencado de cada classe abaixo, para o
tratamento diabetes.
SULFONILUREIA: GLIBENCLAMIDA
É uma sulfonilureia de 2° geração utilizada no
tratamento de pacientes com diabetes mellitus
tipo II. Geralmente é administrado a pacientes
que não podem ser tratados com a terapia
padrão de 1° linha, a metformina.
- Mecanismo de Ação: estimula a secreção de
insulina por meio do fechamento dos canais de
potássio sensíveis ao ATP nas células beta,
elevando as concentrações intracelulares de íons
de potássio e cálcio.
- Farmacocinética: Administradas por via oral, as
sulfonilureias ligam-se às proteínas séricas, são
biotransformadas pelo fígado e são excretadas
pelo fígado e pelos rins. A duração de ação varia
de 12 a 24 horas.
- Efeitos Adversos: aumento de massa corporal,
hiperinsulinemia e hipoglicemia. Elas devem ser
usadas com cautela na insuficiência hepática ou
renal, pois seu acúmulo pode causar
hipoglicemia. A glibenclamida pouco atravessa a
placenta e pode ser uma alternativa à insulina em
gestantes.
- Interação Medicamentosa: O uso
concomitante de outros medicamentos
hipoglicemiantes, como insulina, outros
derivados das sulfonilureias ou medicamentos
que aumentam a sensibilidade à insulina, pode
aumentar o risco de hipoglicemia (níveis baixos
de glicose no sangue). Alguns AINEs, como o
ibuprofeno e o naproxeno, podem aumentar o
efeito hipoglicemiante da Glibenclamida. O
consumo excessivo de álcool pode potencializar
o efeito hipoglicemiante da Glibenclamida.
Alguns medicamentos usados para tratar
problemas cardíacos, como beta-bloqueadores,
podem mascarar os sintomas de hipoglicemia,
tornando-a menos perceptível.
meses) está indicada quando o controle
glicêmico ideal ainda não tiver sido alcançado.
ENDOCRINOLOGIA CLÍNICA – VILAR.
BIGUANIDAS: METFORMINA
- Mecanismo de Ação: diminui os níveis de
glicose no sangue diminuindo a produção
hepática de glicose (também chamada de
gliconeogênese), diminuindo a absorção
intestinal de glicose e aumentando a
sensibilidade à insulina por aumentar a captação
e utilização periférica de glicose. Está bem
estabelecido que a metformina inibe a atividade
do complexo mitocondrial I, e desde então tem
sido geralmente postulado que seus potentes
efeitos antidiabéticos ocorrem por meio desse
mecanismo. A metformina também retarda a
absorção intestinal de açúcar e melhora a sua
captação e uso periférico. Pode ocorrer redução
de massa corporal, pois a metformina diminui o
apetite.
- Farmacocinética: A metformina é bem
absorvida por via oral, não se liga a proteínas
séricas e não é biotransformada. A excreção é
pela urina.
- Efeitos Adversos: as reações adversas mais
comuns com o uso da metformina são
perturbações do trato gastrointestinal, como
anorexia, náuseas, diarréia e desconforto
abdominal.
- Interação Medicamentosa: o uso
concomitante de fármacos catiônicos eliminados
pelo rim, tais como digoxina, morfina, amilorida,
quinidina, procainamida, quinina, triantereno,
trimetoprima, cimetidina, ranitidina e
vancomicina, podem aumentar as concentrações
plasmáticas da metformina; furosemida aumenta
a ASC da metformina em cerca de 15%; o uso
concomitante dos seguintes fármacos pode
aumentar a hiperglicemia: estrogênios,
anticoncepcionais orais, corticosteroides,
isoniazida, niacina, fenotiazinas, fenitoína,
simpaticomiméticos, hormônios tireoidianos.
INIBIDORES DE DDP-4: SITAGLIPTINA
- Mecanismo de Ação: inibem a enzima DPP-4,
que é responsável pela inativação dos hormônios
incretina, como o GLP-1. O prolongamento da
atividade dos hormônios incretina aumenta a
liberação de insulina em resposta às refeições e a
redução na secreção imprópria de glucagon. Os
inibidores da DPP-4 podem ser usados como
monoterapia ou em associação com
sulfonilureias, metformina, TZDs ou insulina.
- Farmacocinética: bem absorvidos após
administração por via oral. Os alimentos não
afetam a extensão da absorção. Alogliptina e
sitagliptina são principalmente excretadas
inalteradas na urina.
- Efeitos Adversos: Em geral, os inibidores da
DPP-4 são bem tolerados. Os efeitos adversos
mais comuns são nasofaringite e cefaleia.
- Interação Medicamentosa: aumenta a saciedade (sensação de plenitude), diminuem a
concentração plasmática da digoxina.
INIBIDORES DE SGLT-2: DAPAGLIFOZINA
- Mecanismo de Ação: inibe o hiperglicemia pós-prandial e os níveis de HbA1C.
contratransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) que
está localizado principalmente no túbulo
proximal do néfron. O SGLT2 facilita 90% da
reabsorção de glicose nos rins e, portanto, sua
inibição permite que a glicose seja excretada na
urina. Essa excreção permite melhor controle
glicêmico e potencial perda de peso em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A inibição
do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio
e causa diurese osmótica. Por isso, os inibidores
do SGLT2 podem reduzir a pressão arterial.
Contudo, não são indicados no tratamento da
hipertensão.
- Farmacocinética: é disponibilizada para uso
por via oral em adultos e a dose recomendada é
de 10 mg, uma vez ao dia, a qualquer hora do dia,
na presença ou ausência de alimentos.
- Efeitos Adversos: as infecções genitais de
mulheres por fungos (p. ex., candidíase
vulvovaginal), infecções do trato urinário e
frequência urinária. Também ocorreu
hipotensão, particularmente em pacientes idosos
ou sob tratamento com diuréticos. Assim, o
estado hídrico deve ser avaliado antes de iniciar
estes fármacos.
- Interação Medicamentosa: com diuréticos a
dapagliflozina pode aumentar o efeito diurético
da tiazida e dos diuréticos da alsa e pode
aumentar o risco de desidratação e hipotensão.
ANÁLOGO DE GLP-1: EXENATIDA
- Mecanismo de Ação: é um agonista do
receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucacon
humano (GLP-1) . Ao ativar este receptor, a
secreção de insulina é aumentada e a secreção
de glucagon é diminuída de maneira
dependente da glicose. A exenatida também
retarda o esvaziamento gástrico e diminui a
ingestão de alimentos. Esses efeitos funcionam
sinergicamente para melhorar o controle
glicêmico, reduzindo a probabilidade de hiper e
hipoglicemia. Além disso, esses fármacos
melhora a secreção de insulina dependente de
glicose, retardam o esvaziamento gástrico,
diminuem a ingestão de alimento aumentando a
secreção pós-prandial de glucagon e promovem
a proliferação de células β. Consequentemente,
diminuem o ganho de massa corporal, a
- Farmacocinética: Sendo polipeptídeos, precisa
ser administrada por via SC. A exenatida é
eliminada principalmente por filtração
glomerular e tem meia-vida muito mais curta.
Devido à sua duração de ação mais curta, a
exenatida precisa ser injetada duas vezes ao dia
dentro de 60 minutos antes do desjejum e do
jantar.
- Efeitos Adversos: Os principais efeitos
adversos dos incretinomiméticos são náuseas,
êmese, diarreia e constipação. Exenatida foi
associada com pancreatite.
- Interação Medicamentosa: pode afetar a ação
dos medicamentos que são tomados oralmente
e que precisam passar pelo estômago
rapidamente, porque ele lentifica o esvaziamento
do estômago. No caso de antibióticos orais, estes
devem ser tomados no mínimo 1 hora antes da
aplicação.
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DICIONÁRIO TERAPÊUTICO, KOROLKOVAS.
08. As insulinas é outra opção para o tratamento da diabetes. As insulinas podem ser classificadas
quanto ao tempo de duração em: insulinas de longa duração, duração intermediária, duração rápida
e ultrarrápida. Assim, discorra sobre essas insulinas descrevendo suas características farmacológicas
e suas aplicações clínicas.

INSULINAS DE AÇÃO ULTRARRÁPIDA

Os análogos de insulina de ação ultrarrápida, como lispro, aspart e glulisina, podem ser aplicados cerca
de 10 minutos antes das principais refeições, com o objetivo de cobrir os períodos de hiperglicemia
prandial, coincidindo com seu pico de ação em aproximadamente 1 hora. Pelo rápido início de ação,
também podem ser administrados logo após as refeições, de acordo com a quantidade de carboidrato
ingerida, uma vantagem principalmente em crianças pequenas, com padrão alimentar imprevisível.

INSULINAS DE AÇÃO RÁPIDA

Insulinas de ação rápida são administradas para mimetizar a liberação prandial (hora da refeição) de
insulina e controlar a glicose pós-prandial. Elas podem ser usadas também em casos em que são
necessárias correções rápidas de glicose elevada. Em geral, insulinas de ação rápida e curta são usadas
em conjunto com uma insulina basal de ação mais longa que provê controle para a glicemia de jejum. A
insulina regular deve ser injetada por via SC 30 minutos antes da refeição, ao passo que as insulinas de
ação rápida são administradas 15 minutos antes ou de 15 a 20 minutos depois de iniciar a refeição. As
insulinas de ação rápida são comumente usadas em bombas externas de insulina e são apropriadas para
administração IV, embora a insulina regular seja usada mais comumente quando a via IV é necessária.

INSULINAS DE AÇÃO INTERMEDIÁRIA

Insulina neutra com protamina Hagedorn (NPH) é uma insulina de ação intermediária formada pela adição
de zinco e protamina à insulina regular. (outra denominação para essa preparação é insulina isofana). A
combinação com protamina forma um complexo que é menos solúvel, resultando em retardo na absorção
e ação prolongada. A insulina NPH é usada para controle basal (jejum) nos diabetes tipos 1 e 2 e, em geral,
é dada junto com a insulina de ação rápida ou curta para controle na hora da refeição. A insulina NPH deve
ser dada somente por via SC (nunca IV), e não deve ser usada quando é necessário baixar rapidamente a
glicose (p. ex., cetoacidose diabética).

INSULINAS DE AÇÃO PROLONGADA/LENTA

O ponto isoelétrico da insulina glargina é menor do que o da insulina humana, levando à formação de um
precipitado no local da injeção, o qual libera insulina por um período prolongado. Tem início mais lento
do que a insulina NPH e um efeito hipoglicêmico achatado e prolongado, sem pico. A insulina detemir tem
uma cadeia lateral de ácido graxo que aumenta a associação com albumina. A dissociação lenta da
albumina resulta em propriedades de longa ação similares às da insulina glargina. Como com a insulina
NPH, a insulina glargina e a insulina detemir são usadas para controle basal e devem ser administradas
somente por via SC. Nenhuma insulina de longa ação deve ser misturada na mesma seringa com outras
insulinas, pois isso pode alterar o perfil farmacodinâmico.
09. De acordo com o protocolo clínico e diretrizes terapêuticas, descreva sobre os seguintes
aspectos relacionados ao tratamento não medicamentoso das diabetes tipo 1 e 2: terapia nutricional
e exercícios físicos.

Inclui: modificações no estilo de vida (MEV) (dieta, atividade física, perda de peso, cessação do tabagismo.)

EXERCÍCIO FÍSICO

Para indivíduos com pré-diabetes, em risco aumentado de desenvolver DM2, 150 minutos de atividade
física aeróbica de moderada intensidade reduz o risco de diabetes tipo 2.

Para pessoas com DM2, a prática de exercícios combinados resistidos (pelo menos 1 ciclo de 10 a 15
repetições de 5 ou mais exercícios, duas a três sessões por semana, em dias não consecutivos) e aeróbicos
(no mínimo 150 minutos semanais de moderada ou equivalente de alta intensidade, sem permanecer mais
do que dois dias consecutivos sem atividade) promovem reduções significativas da HbA1c.

ALIMENTAÇÃO

Não existe uma estratégia alimentar universal para prevenir ou retardar o início do DM2.

Incentivar a perda de peso estruturada em um plano alimentar saudável, com redução de calorias, redução
de gorduras saturadas e aumento da ingestão de fibras, associado à prática de atividade física é essencial.

A adoção de um padrão de alimentação saudável leva em conta as preferências individuais, permitindo,

assim, a adesão ao tratamento nutricional a longo prazo.
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