Morfo 3 – módulo 2 – 8º semestre – Elisa Ribeiro

Diabetes mellitus e cetoacidose diabética

1. Descreva suscintamente a anatomia do pâncreas.

O pâncreas é uma glândula retroperitoneal que é

dividida anatomicamente em diferentes estruturas:
a cabeça, corpo e cauda. Pesa entre 60 e 170g e
mede de 12 a 25cm. Esse órgão é dividido
funcionalmente em exócrino e endócrino. 

Em relação a anatomia topográfica, a cabeça do

pâncreas encontra-se em íntimo contato com o
duodeno, enquanto a cauda faz contato com o hilo
esplênico e flexura cólica esquerda. O corpo e a
cauda do pâncreas se estendem pelo retroperitônio
em direção ao baço.

O colo é marcado anatomicamente pela relação com

os vasos mesentéricos superiores que passam
posteriormente ao colo pancreático. À direita do
colo do pâncreas, localiza-se a cabeça e sua
projeção mais inferior, denominada processo
uncinado.

O canal de Winsurg é um ducto excretório, o qual

acompanha toda a extensão do pâncreas. Conecta-
se ao duodeno através da ampola de Vater, onde se
junta ao ducto biliar. O esfíncter de Oddi,
juntamente com a ampola de Vater, regula a
secreção pancreática no trato gastrointestinal.

Pâncreas exócrino 

Mais de 95% da massa pancreática corresponde a

células exócrinas, agrupadas em lóbulos (ácinos). As
células acinares sintetizam enzimas digestivas, em sua forma inativa, tais como amilases, proteases, lipases e
nucleases. 

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Posteriormente, essas enzimas são secretadas nos ductos pancreáticos e transportadas até o duodeno, onde
são ativadas.  As células dos ductos produzem mucina e fluidos ricos em bicarbonato, úteis na neutralização
do conteúdo ácido estomacal. 

Elas são responsáveis pela digestão no intestino delgado. Os principais exemplos são a amilase pancreática (para
carboidratos), lipase pancreática (para gordura), tripsinogênio e quimiotripsinogênio (para proteínas). 

Pâncreas endócrino

A função endócrina é desempenhada por aglomerados de células, dispersas no tecido acinar pancreático,
denominados Ilhotas de Langerhans. O pâncreas adulto normal, contém cerca de 1 milhão de ilhotas, o que constitui
até 2% da massa pancreática. São distribuídas irregularmente pelo parênquima exócrino, mais densamente na
região da cauda.  Existem pelo menos 6 tipos de células pancreáticas descritas: α, δ, β, células PP (ou células
Ƴ), G e ε. Dessas as mais importantes e prevalentes são as células α e β. 

As células α correspondem a cerca de 15-20% das células das ilhotas. Localizam-se na periferia e sintetizam e
secretam glucagon, glicentina, GRPP (peptídeo pancreático relacionado com glicentina), GLP 1 e GLP 2 (peptídeo
tipo glucagon 1 e 2). 

Já as células β são as mais numerosas, correspondendo a aproximadamente 70 – 80% das células das ilhotas
pancreáticas.  Localizam-se no centro da ilhota (“medula”) e são responsáveis pela síntese e pela secreção,
principalmente, da insulina e peptídeo C. Em menor escala, produzem amilina, também conhecida como IAPP
(polipeptídeo amilóide das ilhotas), que é um antagonista insulínico, dentre outros peptídeos. 

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2. Descreva suscintamente os efeitos metabólicos da insulina.

A insulina inibe a produção e liberação de glicose no fígado através do bloqueio da gliconeogênese e glicogenólise. A
insulina estimula o acúmulo de glicogênio através do aumento do transporte de glicose no músculo e síntese de
glicogênio em fígado e músculo. Este último efeito é obtido via desfosforilação da glicogênio-sintetase. Após
estímulo com insulina a Akt fosforila e inativa a GSK-3, o que diminui a taxa de fosforilação da glicogênio-sintetase
aumentando sua atividade (35). A insulina também ativa a proteína fosfatase 1, por um processo dependente da PI
3-quinase, que desfosforila a glicogênio sintetase diretamente (36).

Na neoglicogênese, a insulina inibe diretamente a transcrição de genes que codificam a fosfoenolpiruvato

carboxiquinase (PEPCK), enzima chave no controle desse processo. O hormônio também diminui a taxa de
transcrição do gene que codifica a frutose-1,6-bifosfatase e a glicose 6 fosfatase e aumenta a transcrição de
genes de enzimas glicolíticas como a glicoquinase a piruvato quinase (37,38). As vias de sinalização que regulam a
transcrição desses genes permanecem desconhecidas, mas envolvem a Akt e fatores de transcrição da
família forkhead e o coativador do PPAR g, PGC-1. A insulina também altera a quantidade de ácidos graxos livres
liberados da gordura visceral (39). O fluxo direto de ácidos graxos na veia porta para o fígado modula a
sensibilidade à insulina nesse órgão regulando a produção de glicose.

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O pâncreas é um órgão glandular que contém

tecidos exócrino e endócrino. Espalhadas
dentro do tecido exócrino, encontram-se quase
um milhão de pequenas ilhas de tecido
endócrino que secretam hormônios diretamente
no sangue. Essas minúsculas glândulas
endócrinas, coletivamente denominadas ilhotas
de Langerhans, incluem vários tipos celulares
diferentes, que secretam hormônios
diferentes: as células α liberam glucagon; as
células β liberam insulina e amilina; as células δ
liberam somatostatina e gastrina; e as células
PP liberam polipeptídio pancreático.

Múltiplos hormônios estão envolvidos no

controle de captação, utilização,
armazenamento e liberação de nutrientes. A
insulina promove a captação e o armazenamento da glicose e de outras moléculas pequenas contendo
energia. O peptídio semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) do trato GI intensifica a liberação de insulina
em resposta à ingestão de uma refeição, enquanto a amilina suprime a produção endógena de glicose
no fígado.

(GLP1 - é semelhante a estrutura do glucagon (vem do mesmo gene) mas a função não é relacionada ao
glucagon, mas sim relacionado a insulina)

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Os hormônios “contrarreguladores” – glucagon, catecolaminas (norepinefrina, epinefrina do sistema

nervoso simpático e da medula suprarrenal), glicocorticoides (cortisol do córtex suprarrenal) e hormônio
do crescimento (da hipófise) – antagonizam a ação da insulina e promovem a liberação de nutrientes.

O nível de glicemia é facilmente medido e proporciona orientação acurada sobre o equilíbrio de

insulina e hormônios contrarreguladores. Esse equilíbrio normalmente mantém os níveis de glicemia
dentro de uma faixa estreita (70 a 120 mg/dℓ), independentemente da ingestão recente de alimentos.

A hipoglicemia é perigosa, visto que os órgãos – particularmente o cérebro – dependem de um

suplemento constante de glicose para seu funcionamento apropriado. Por outro lado, a hiperglicemia
crônica é tóxica para numerosas células e tecidos.

Repleção de energia e estado de saciedade

Após uma refeição, os carboidratos complexos são decompostos em monossacarídios (glicose,

galactose e frutose) no lúmen do trato GI e transportados para as células epiteliais GI por uma
combinação de transportadores ativos e passivos da membrana apical. Em seguida, os açúcares são
transportados por transportadores da membrana basal do citosol das células epiteliais para os espaços
intracelulares, a partir dos quais os açúcares passam para a corrente sanguínea. A presença de
concentração elevada de glicose no sangue constitui o sinal para a liberação de insulina pelas células
β do pâncreas, a qual entra na veia porta. Por conseguinte, o fígado recebe as maiores
concentrações de insulina concomitantemente com os nutrientes absorvidos do trato digestório. O
fígado e os outros tecidos de armazenamento de energia, como músculo esquelético e tecido
adiposo, constituem os principais tecidos-alvo da insulina. A insulina também atua sobre as células α
do pâncreas, suprimindo a secreção de glucagon

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O hormônio leptina também desempenha um papel na resposta neuroendócrina ao armazenamento de

energia e balanço energético a longo prazo. A leptina é secretada pelos adipócitos, e sua concentração
no plasma é proporcional à massa total de gordura. Por conseguinte, a leptina, a partir da periferia,
sinaliza ao sistema nervoso central que as reservas de energia (na forma de tecido adiposo) estão
repletas. A leptina também suprime o apetite, o que determina mudança de um estado de acúmulo
de energia do corpo para um estado de utilização de energia. Essa mudança possibilita a ativação de
outras funções, como crescimento e reprodução. Em contrapartida, a ausência de leptina (como a que
ocorre na inanição prolongada) resulta em aumento persistente do apetite e supressão das funções
de utilização da energia.

O receptor nuclear, o receptor γ ativado por proliferador peroxissômico (PPARγ), constitui um

mediador intracelular essencial do armazenamento de energia. O PPARγ é um fator de transcrição que
atua como regulador dominante da diferenciação das células adiposas e desempenha importante papel
no metabolismo dos lipídios. A ativação do PPARγ por ligantes de ácidos graxos endógenos diminui os
níveis séricos de ácidos graxos livres e aumenta a lipogênese no tecido adiposo. Dado o
armazenamento aumentado de ácidos graxos no tecido adiposo, outros tecidos – como o fígado –
podem reduzir seu conteúdo de gordura, diminuir a produção de glicose e aumentar sua

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sensibilidade à insulina. O PPARγ constitui o alvo das tiazolidinedionas (TZD), classe de fármacos
usada para tratamento do diabetes.

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Insulina

A insulina é inicialmente sintetizada nas células β do pâncreas na forma de pré-proinsulina, que é

clivada a proinsulina e, a seguir, processada em insulina e peptídio de conexão (C) livre.

As células β do pâncreas em repouso estão preparadas para secretar insulina, que é pré-formada e
armazenada em vesículas secretoras logo abaixo da membrana plasmática. A baixa taxa basal de
secreção de insulina aumenta consideravelmente com a exposição das células à glicose. O metabolismo da
glicose aumenta a razão ATP/ADP intracelular, que estimula a secreção de insulina.

A glicose penetra nas células β por meio de um transportador específico da membrana plasmática, o
GLUT2. Na presença de níveis elevados de glicemia (p. ex., no estado pós-prandial), maior
quantidade de glicose sofre difusão na célula, onde é fosforilada a glicose-6-fosfato, entrando,
portanto, na via glicolítica. Por meio de glicólise e ciclo do ácido cítrico, o metabolismo da glicose
gera ATP e aumenta a razão ATP/ADP na célula β. A razão ATP/ADP modula a atividade de um
canal de K + sensível ao ATP (canal de K+ /ATP), que atravessa a membrana de um lado ao outro.
Aberto, o canal de K + /ATP hiperpolariza a célula, possibilitando efluxo de K +, e a liberação de
insulina é inibida; quando fechado, a célula sofre despolarização, e ocorre a liberação de insulina.
Como o ATP inibe o canal, enquanto o ADP o ativa, a presença de elevada razão K+ /ATP intracelular
determina o fechamento do canal de ATP/ADP. A consequente despolarização da célula ativa os canais
de Ca 2+ regulados por voltagem, levando a influxo de Ca 2+ extracelular. O aumento do [Ca 2+]
intracelular sinaliza a fusão das vesículas contendo insulina com a membrana plasmática, liberando a
insulina na circulação. Por outro lado, em condições de concentrações relativamente baixas de glicose
extracelular (p. ex., em jejum), a célula β apresenta baixa razão ATP/ADP. Nessa situação, os
canais de permanecem abertos, e a célula β é mantida em estado hiperpolarizado, que impede o
influxo de Ca 2+ e a secreção de insulina.

Os canais de K+ /ATP da célula β são estruturas octaméricas que contêm quatro subunidades de Kir6.2 e
quatro subunidades do receptor de sulfonilureias, SUR1. O tetrâmero Kir6.2 forma o poro do canal de
K+ /ATP, enquanto as proteínas SRU1 associadas regulam a sensibilidade do canal a ADP e agentes
farmacológicos. Kir6.2 Liga-se a ATP e inibe a condutância do K+ SUR1 aumenta a sensibilidade do
canal de Kir6.2 ao ATP e também confere sensibilidade a sulfonilureia e secretagogos relacionados
com a insulina. SUR1 liga-se a complexos de ADP-Mg 2+, que ativam o canal e inibem ainda mais a
secreção de insulina quando a razão ATP/ADP está baixa.

Além da glicemia, açúcares nutrientes, aminoácidos e ácidos graxos aumentam a razão ATP/ADP
intracelular e estimulam, portanto, a liberação de insulina. Atuando por vias mediadas pela proteína G,
a atividade parassimpática e os hormônios G1, GLP-1 e polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose
(GIP) também inibem a atividade do canal de K+ /ATP e estimulam a secreção de insulina. A exposição
das células β a nutrientes promove transcrição, tradução, processamento e acondicionamento da
insulina, além de sua secreção.

A insulina liga-se a receptores presentes na superfície das células-alvo. Embora praticamente todos
os tecidos expressem receptores de insulina, os tecidos que armazenam energia (fígado, músculo e
tecido adiposo) expressam níveis mais elevados do receptor e, por conseguinte, constituem os
principais tecidos-alvo da insulina

Em músculo esquelético e tecido adiposo, a insulina estimula a translocação do transportador de

glicose responsivo à insulina, o GLUT4, das vesículas intracelulares para a superfície celular. Por sua
vez, a translocação do GLUT4 facilita o movimento de glicose para o interior da célula.

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No músculo, a insulina também aumenta a captação de aminoácidos, estimula o mecanismo de síntese de

proteínas no ribossomo e promove atividade da glicogênio sintase e armazenamento subsequente de
glicogênio. No tecido adiposo, a insulina promove a expressão da lipoproteína lipase, que hidrolisa os
triglicerídios a partir das lipoproteínas circulantes para captação nos adipócitos. Uma vez no interior da
célula adiposa, glicose e ácidos graxos são armazenados predominantemente na forma de triglicerídios.
Esse processo é potencializado pela ativação de outras enzimas lipogênicas, incluindo piruvato quinase,
piruvato desidrogenase, acetil-CoA carboxilase e glicerol fosfato aciltransferase, bem como pela
desativação da lipase sensível a hormônio, que degrada os triglicerídios. A insulina é rapidamente
degradada por enzimas, denominadas insulinases, no fígado e rim, com meia-vida circulante de 6
min.

Resumo da secreção de insulina

A secreção de insulina é estimulada

por substratos energéticos
metabolizáveis pela célula B
pancreática, sendo a glicose o
secretagogo mais importante. Isto
porque a célula β atua como um
"sensor" de glicose, que acopla a
quantidade de glicose que chega a ela
com a quantidade de insulina liberada.
Mas como isso ocorre?? Qual o
mecanismo bioquímico por trás de tal
feito??

Etapas da secreção de insulina em

resposta a glicose

1ª) Há um aumento nos níveis da

glicose sanguínea, sobretudo nos vasos
que nutrem as células β.

2ª) Esse maior nível de glicose

sanguínea resulta em uma maior
captação de glicose pelas células β
pancreáticas, facilitada por um
transportador de alta capacidade de
glicose, o GLUT-2, o qual é independente de insulina

3ª) Assim que a glicose entra na célula, ela é prontamente fosforilada por duas enzimas: a
hexoquinase IV (glicoquinase) e a hexoquinase I. A Glicoquinase, a isoforma IV de alta atividade de
hexoquinase, é a principal enzima a fosforilar a glicose, sendo ela o verdadeiro "sensor" de glicose. Com a
fosforilação, a glicose se transforma em Glicose 6-fosfato (G6P), a qual fica impossibilitada de sair
da célula só restando entrar no metabolismo oxidativo, sendo seu principal destino catabólico a
glicólise.

4ª) O metabolismo da glicose em piruvato pela glicólise gera uma certa quantidade de ATP.

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5ª) O piruvato formado no citoplasma é transportado à mitocôndria, onde é convertido em acetil-

CoA pela piruvato desidrogenase (PDH).

6ª) Subsequentemente, acetil-CoA entra no ciclo de Krebs levando a um aumento de NADH e

FADH2. Esse metabolismo adicional da glicose gera mais ATP e a fração ATP/ADP aumenta no
citoplasma

6ª) Essa relação ATP/ADP aumentada provoca o fechamento dos canais de potássio sensíveis ao
ATP, e a consequente despolarização da membrana celular.

7ª) Essa despolarização atinge o limiar e deflagra um potencial de ação (PA) na célula β.

8ª) Esse PA promove a abertura dos canais de cálcio voltagem-dependentes (CCVDs), e o

consequente influxo do cálcio através desses

9ª) O aumento resultante no cálcio intracelular estimula a secreção da insulina, o hormônio

armazenado dentro dos grânulos que foram exocitados da célula β.

Resumindo: Quanto mais glicose a gente ingere, mais glicose chega ao sangue; quanto mais glicose
no sangue, mais ela entra na célula β; quanto mais glicose entra, mais glicose é oxidada e mais ATP
produz; quanto mais ATP no citoplasma da célula β, mais canais de potássio são fechados e o corre
despolarização; quanto mais despolarização, mais cálcio entra na célula β; quanto mais cálcio entra,
mais insulina é secretada; quanto mais insulina é secretada, maior seus níveis no sangue.

Esta é a fase de liberação imediata de insulina. Se o estímulo secretório persistir, segue uma resposta
tardia e prolongada que envolve a síntese ativa de insulina.

Outros fatores, incluindo neurotransmissores, hormônios e certos aminoácidos (leucina e arginina),

também estimulam a liberação de insulina, mas não sua síntese.

A estimulação das célula β por esse outros fatores, pode levar à ativação de isoformas da fosfolipase C
(quando os receptores acoplados a proteína Gq são ativados, como o M3 da acetilcolina), promovendo a
hidrólise de fosfolípides de membrana e gerando inositol 1-4-5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O
IP3 ativa os canais de cálcio localizados na membrana do retículo endoplasmático com a saída de
cálcio da organela e aumento da concentração desse íon no citosol.

O DAG, por sua vez, também produz o mesmo efeito sobre a concentração de cálcio intracelular,
ao ativar os canais de cálcio sensíveis à voltagem da membrana plasmática, permitindo a passagem
do cátion do meio extracelular para o intracelular. O DAG também ativa a proteína quinase C (PKC),
que ativa proteínas dos grânulos secretórios de insulina que, juntamente com o Ca2+, promoverão a
ativação do sistema de microtúbulos e microfilamentos, responsável pela translocação desses grânulos
para as proximidades da membrana plasmática e consequente exocitose.

Outra função proposta para a PKC é de ativação da adenilato ciclase (que também ocorre por outros
mecanismos, durante a glicólise) com o consequente aumento do conteúdo intracelular de AMPc.

A indução da produção de AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), e também é um dos mecanismos
de secreção da insulina (quando os receptores acoplados a proteína Gs são ativados, como o β2 da
adrenalina). A PKA pode, ainda, estimular a secreção de insulina por duas maneiras distintas: 1) pela
fosforilação do canal de Ca2+, sensível à voltagem, permitindo a entrada do íon na célula; 2) pela
fosforilação de alguns componentes não tão específicos da maquinaria secretória, mas que garantem
a sua eficiência.

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Além da glicose, uma série de outros secretagogos, incluindo aminoácidos como a leucina, e o alfa-
cetoisocaproato também são estimuladores metabólicos "primários" da liberação de insulina, e
provavelmente, pelo menos em parte, envolvem as mesmas vias de sinalização metabólica ativadas, pela
glicose.

Também existem alguns "potencializadores" fisiológicos importantes da secreção de insulina. Estas

aumentam a liberação de insulina apenas em concentrações permissivas de glicose. O último grupo
inclui as incretinas, o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico
dependente da glicose (GIP), bem como a colecistocinina (CCK), o peptídeo YY (PYY) e a
oxintomodulina, liberadas do intestino em resposta ao trânsito de alimentos. Estes são responsáveis
pela liberação maior de insulina em resposta à ingestão de alimentos comparada a uma mudança
idêntica na glicemia imposta pela injeção intravenosa do açúcar.

As incretinas atuam através de receptores acoplados à proteína G [Gs] específicos (GPCRs, por
exemplo, GLP1R e GIPR) na superfície das células β para aumentar as concentrações intracelulares de
AMPc, ativando a proteína quinase A (PKA), bem como a proteína de troca ativada diretamente pelo cAMP
tipo 2(EPAC2) e outras vias de sinalização (mediadas, por exemplo, por β arrestina e MAPK).

Como falado, as células β expressam um canal de K+ sensível ao ATP na membrana, o qual

compreende duas subunidades: um canal de K+ retificador intrínseco (Kir6.2) e o receptor de
sulfonilureia (SUR1), sendo o último o local de ligação dos agentes hipoglicêmicos orais
(sulfonilureias) usados no tratamento do diabetes.

Glucagon

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O glucagon é um hormônio catabólico (de liberação de energia), secretado pelas células α do pâncreas.
Quando os níveis plasmáticos de glicose estão baixos, o glucagon mobiliza glicose, gordura e proteína
dos locais de armazenamento para uso como fontes de energia. Além dos baixos níveis de glicose e
dos níveis elevados de insulina, os estímulos para a secreção de glucagon incluem atividade do sistema
nervoso simpático, estresse, exercício físico e presença de níveis plasmáticos elevados de aminoácidos
(visto que esses últimos indicam estado de inanição). A ligação do glucagon a seu receptor acoplado à
proteína G na membrana plasmática dos hepatócitos aumenta o AMPc intracelular e ativa a
proteinoquinase A, uma serina/treonina quinase. O glucagon promove glicogenólise e gliconeogênese
hepática. O glucagon também promove lipólise no tecido adiposo. O fígado e os rins degradam glucagon;
à semelhança da insulina, sua meia-vida circulante é de cerca de 6 min.

Sabemos que as hexoses uma vez absorvidas, são depositadas no fígado sob a forma de glicogênio que funciona
como uma reserva, transformando-se à medida das necessidades em glicose, que passa para a corrente sanguínea. A
glicose sangüínea,é retirada pelos tecidos, principalmente o muscular, depositando-se neste sob a forma de
glicogênio. O glicogênio muscular é oxidado a ácido pirúvico, que por uma série de reações chega a anidrido
carbônico e água. No caso de uma relativa anóxia, como num trabalho excessivo, o ácido pirúvico armazena-se e é
reduzido a ácido lático, que pode voltar a ácido pirúvico, sendo então metabolizado. No caso de um maior excesso de
ácido lático este passa para o sangue, sendo dêste retirado principalmente pelo fígado reformando glicogênio.

Os trabalhos de Cori demonstraram que a passagem (reversível no fígado mas irreversível no músculo) de glicose a
glicogênio se faz por várias reações de que participa o ácido fosfórico formandose ésteres fosfóricos.

A injeção de insulina tem vários efeitos: hipoglicemia, glicogênio, deposição, anticetogenese e hipofosfatemia. lsto
significa que uma injeção de insulina determina uma diminuição da glicose do sangue e um aumento do glicogênio dos
técidos (no indivíduo normal a insulina determina uma diminuição do glicogênio hepático) uma menor formação de
ácido aceto-acético, beta hidroxibutírico e acetona, bem como uma diminuição do fósforo inorgânico do sangue. Até

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1938 não era conhecida a ação gloicorreguladora autônoma do fígado, função esta que permite ao fígado regular a
glicemia. Sabemos que após a injeção ou a administração endovenosa de uma dose de glicose, a glicemia aumenta
voltando ao normal duas ou três horas mais tarde. Imaginavase antigamente que a volta da glicemia ao normal se
devia a uma descarga de insulina que determinava uma deposição de glicogênio, principalmente hepática. Soskin
demonstrou (fig. 3) que mesmo num animal em que se retira o pâncreas e se administra uma injeção constante de
insulina, a diminuição da hiperglicemia alimentar, isto é, a curva glicêmica, é normal, indicando isto que a função de
glicorregulação é do fígado, ativamente, e não do pâncreas pela libertação de uma quantidade adicional de insulina.
Os trabalhos de Soskin e col. (1934-1938, fig. 4), Bodo (1933), Mirsky(1937) e outros, demonstraram que mesmo “in
vitro” isto acontece. Assim o acréscimo de glicose impede a glicogenolise.

3. Faça uma tabela com fatores e condições de aumentam ou diminuem a secreção de insulina.

4. Como ocorre a depleção de proteínas no organismo?

5. Como ocorrem as lesões teciduais na glicose elevada cronicamente?

6. O que é cetoacidose diabética?

A cetoacidose diabética (CAD) é definida pela presença de hiperglicemia com acidose metabólica em decorrência da
produção dos ânions ácidos β-hidroxibutirato e acetoacetato em resposta à deficiência de insulina e à elevação dos
hormônios contrarreguladores como o glucagon. É mais comumente vista nos casos de diabetes melito do tipo 1
(Capítulo 236), mas pode ocasionalmente ser vista no diabetes melito do tipo 2 (Capítulo 237). A falta de insulina
aumenta a lipólise no tecido adiposo; ácidos graxos livres são transportados ao fígado, onde a mitocôndria hepática
produz corpos cetônicos, incluindo o acetoacetato, a partir da acetilcoenzima A. Na presença de alta taxa de
NADH/NAD, a forma mais reduzida de βhidroxibutirato é produzida.

Manifestações clínicas

Os sintomas consistem em náusea, vômitos, anorexia, polidipsia e poliúria. Com frequência, os pacientes apresentam
respiração de Kussmaul e depleção de volume. Entre os sintomas neurológicos, destacam-se a fadiga e a letargia
com depressão do sensório. O LCR exibe uma mudança no estado ácido-base com o tratamento da cetoacidose
diabética. Mesmo sem a administração de bicarbonato, o pH do LCR cai em consequência da resposta ventilatória à
correção da acidose e súbita elevação da PCO2 . Entretanto, não foi estabelecida nenhuma correlação entre o pH
reduzido do LCR e a depressão do sensório. A cetoacidose também é vista em casos de inanição, quando é
geralmente discreta e não está associada à hiperglicemia. Cetoácidos na urina podem ser acompanhados de cátions,
incluindo sódio e potássio, contribuindo, assim, para a depleção de volume, depleção de potássio, retenção relativa
de cloreto, e um ânion gap misto e acidose hiperclorêmica. O “delta HCO3 −” irá exceder o “delta ânion gap,”
especialmente se a taxa de filtração glomerular e a carga filtrada de cetoácidos forem altas. Em geral, o ânion gap
sérico será maior na presença de insuficiência renal, visto que os ânions adicionais não podem ser depurados do
líquido extracelular.

7. Realize uma tabela com a classificação do diabetes mellitus.

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O diabetes mellitus (DM) consiste em um distúrbio metabólico caracterizado por hiperglicemia persistente,
decorrente de deficiência na produção de insulina ou na sua ação, ou em ambos os mecanismos. A hiperglicemia
persistente está associada a complicações crônicas micro e macrovasculares, aumento de morbidade, redução da
qualidade de vida e elevação da taxa de mortalidade. A classificação do DM baseia-se em sua etiologia.

8. Descreva a fisiopatologia da cetoacidose diabética.

O mecanismo primário dessas condições é a deficiência absoluta ou relativa de insulina associada à liberação
excessiva de hormônios contra-reguladores (catecolaminas, cortisol, hormônio do crescimento e glucagon), causando
hiperglicemia por diminuição da utilização periférica e aumento da produção endógena de glicose4-10. A ligação das
catecolaminas aos receptores betaadrenérgicos associada à insulinopenia e ao excesso de glucagon levam ao
aumento da atividade da lipase tecidual. Esta enzima converte triglicérides em ácidos graxos livres e glicerol 3-5.
Os adipócitos ainda produzem prostaglandinas que causam vasodilatação, sensação de náusea e dor abdominal, e
diminuem a resistência vascular6-9. A insulinopenia e o excesso dos hormônios contrareguladores, além de piorarem
a hiperglicemia, aumentando a produção hepática de glicose a partir do substrato glicerol, estimulam a cetogênese,
utilizando os ácidos graxos livres como substrato metabólico para a síntese de corpos cetônicos. O glucagon
estimula a produção de cetoácidos e a oxidação dos ácidos graxos livres, provenientes da lipólise, em corpos
cetônicos (acetoacetato e betahidroxi-butirato), dos quais o beta-hidroxi-butirato é o mais importante. Estes são
ácidos orgânicos fortes e esgotam rapidamente a capacidade de tamponamento do organismo, levando à acidose
metabólica3-7,9. A hiperglicemia provoca glicosúria e diurese osmótica com perda de água e eletrólitos,resultando,
às vezes, em hipovolemia e conseqüente diminuição da perfusão e do clearancerenal, agravando a hiperglicemia3-7,9.
A patogênese do estado hiperosmolar hiperglicêmico ainda não é totalmente esclarecida, mas acredita-se que as
concentrações de insulina seriam inadequadas para permitir a utilização de glicose pelos tecidos insulinossensíveis,
mas suficientes para impedir a lipólise acentuada e subseqüente cetogênese

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9. Descreva os mecanismos de compensação da cetoacidose diabética.

10. Descreva as complicações do tratamento da cetoacidose diabética.

Os objetivos do tratamento da cetoacidose diabética e do estado hiperosmolar hiperglicêmico são: cuidados com
vias aéreas superiores e, se indicado, o uso de sonda nasogástrica; corrigir desidratação, hiperglicemia e distúrbios
hidroeletrolíticos (atenção ao potássio) e ácido-básico; identificar e tratar os fatores precipitantes (ver
Algoritmos 1 e 2)3,8. A hidratação restaura o volume intravascular e extracelular, melhora a perfusão tecidual e
reduz a ascensão dos hormônios contra-reguladores. A hidratação isolada pode diminuir a glicemia em até 25%3,9.
A insulinoterapia bloqueia a cetogênese e corrige a hiperglicemia, por isso deve ser utilizada até a reversão da
cetonemia. A terapia de escolha nessas condições é a infusão contínua de insulina regular, exceto nos casos de
hipocalemia, hipotensão e hipoglicemia. Está indicado a manutenção da insulinoterapia mesmo se a glicemia for < 250
mg/dL, acrescentando-se glicose ao soro. A insulino terapia deve ser descontinuada somente quando a cetoacidose
for corrigida. A transição da insulina endovenosa para subcutânea deve ser gradual, para permitir o início de ação
da insulina subcutânea. Em pacientes que já tinham diagnóstico de diabetes, recomenda-se reintroduzir, após a
recuperação do quadro agudo, a dose prévia de insulina e monitorizar a glicemia capilar. Se se trata da primeira
descompensação, recomenda-se usar insulina na dose aproximada de 0,6 U/kg de peso/dia

Critérios para resolução da cetoacidose diabética

Glicemia < 200 mg/dL, pH arterial > 7,3 e bicarbonato arterial > 18 mEq/L. Haverá redução drástica da potassemia
pela hidratação, reposição de insulina, correção da acidose e da hipovolemia com necessidade de mensurações
freqüentes deste íon e eletrocardiogramas seriados para evitar arritmias cardíacas. Em razão desses fatores, o
achado de hipocalemia antes do tratamento indica gravidade, pelo maior risco de hipoglicemia e piora da
hipopotassemia, portanto a insulina só deve ser iniciada após a reposição vigorosa desse íon3,9. O uso de
bicarbonato na cetoacidose diabética é controverso, indicado apenas quando o pH < 7,0 ou o bicarbonato sérico < 5
mEq/L. Pode ser necessário repor o fósforo quando houver: disfunção de ventrículo esquerdo, fraqueza muscular,
depressão respiratória, arritmias cardíacas, fosfatemia < 1 mg/dL e persistência de estupor após correção da
acidose. Deve-se administrar magnésio se os valores de Mg séricos forem menores que 1,8 mEq/L ou se houver
tetania, e cálcio se a hipocalcemia for sintomática

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