TUT V

Diabetes

1. Descrever a anatomia e histologia do pâncreas.

2. Explicar a patogênese do diabetes mellitus.
3. Discorrer sobre o mecanismo de liberação e ação da insulina
4. Correlacionar os hormônios pancreáticos e as interferências no metabolismo da glicose.
5. Descrever os mecanismos de ação dos diferentes hipoglicemiantes disponíveis.

Introdução
- O pâncreas fica na região abdominal, retroperitoneal e transverso na parede posterior do abdômen,
posterior do estomago, entre o duodeno a direita e o baço a esquerda.
- É uma glândula mista, ou seja, endócrina (hormônios) e exócrina (enzimas)
- 15 cms de comprimento
- Amarelado e levemente rosado
- Produz diariamente 1200 – 1500 ml

Anatomia
- Formado por 4 partes principais: cabeça, colo, corpo e cauda.
- A cabeça é a parte mais longa e possui processo ucinado.
- Corpo possui 3 faces e 3 bordas sendo a maior parte da glândula.
- A cauda é a parte mais estreita
- Achato no sentido antero-posterior, apresenta uma face anterior e outra posterior.
- Formado por dois tipos de células: acinos pancreáticos (suco pancreático) e ilhotas de
langerhans (insulina, glucagon, somatostatina .
- Há presença de 3 ductos: o principal de wirsung, o biliar comum e o de santorini.

Vascularização
- A irrigação vem de ramos do tronco celíaco e da artéria mesentérica superior
- A drenagem ocorre pelo sistema porta, veias pancreáticas e veias tributárias
- Há presença de linfonodos ao redor do pâncreas! São muitos e drenam pelos pancreáticos, esplênicos e pré-aórticos.

Histologia
- Os acinos pancreáticos sempre estão próximos do ducto (parecem uma
pizza)
- Os acinos pancreáticos formam a parte exócrina do pâncreas
- As ilhotas de langerhans não precisam estar próximas do ducto, mas é
necessário que esteja próximo de vasos sanguíneos para o hormônio ir a
corrente sanguínea.
- As ilhotas de langerhans formam a parte endócrina do pâncreas
- As células alpha produzem glucagon e as células beta produzem insulina.

Glândula endócrina
- Beta, Alfa, Delta, PP e Épisilon (produtora de grelina)
- As ilhotas estão em menor quantidade que os acinos
- Uma fina camada de tecido conjuntivo envolve a ilhota e a separa do restante do tecido pancreático e estão em maior
quantidade na calda.
- Uma célula inibe a outra quando ativa.

Fisiologia
Insulina

- Hipoglicemiante
- Interfere no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas
- Hormônio proteico, flui livremente pelo sangue, por 5 minutos.
- Estimulada pela glicose
- As células beta possuem muito GLUT 2, sendo o canal um tipo de sensor.
- Os GLUT 4 presentes principalmente no musculo e tecido adiposo, transporta a insulina para dentro da célula
- Produzida a partir de aminoácidos pelos ribossomos.
- É produzida em pró-insulina, por pontes de sulfeto entre cisteina antes de tornar-se a insulina propriamente
dita.
Passo a passo da exocitose da insulina
1) A glicose se liga ao receptor GLUT 2
2) A glicose ao entrar na célula é fosforilada em glicose 6 fosfato pela glicocinase
3) A glicose 6 fosfato sobre oxidação, vira piruvato e se torna acetil CoA entrando no
ciclo de Krebs e forma ATP que inibe os canais de potássio sensíveis a ATP da células
beta
4) O fechamento dos canais de potássio despolariza a membrana.
5) A despolarização da membrana abre canais de cálcio dependentes de voltagem
6) Influxo de cálcio
7) Exocitose da insulina

Como a insulina age? 1º forma

Insulina – tirosina quinase (receptor)

1) Há um receptor de membrana formado por duas subunidades alfa extracelular e

duas subunidades beta intracelular.
2) Quando a insulina chega ela se liga a subunidade alfa
3) A subunidade alfa ativa a subunidade beta, ocorrendo uma autofosforilação nas
betas por meio da ligação de sulfeto
4) A subunidade beta fosforila o substrato de receptor de insulina IRS
5) A tirosinacinase ativa ou inativa outras enzimas
6) As vesículas dentro da célula, Glut 4, são ativados pela IRS que ativaram AKT
7) O glut 4 vai para a membrana e se difunde na membrana

2º caminho
Por meio de fatores de transcrição

1) O IRS pode ativar a enzima SOS que ativa a RAS (mini proteína G)
2) A RAS ativa a MAP-K
3) A MAP – K atua no núcleo, fosforilando fatores de transcrição
4) Influenciado a transcrição gênica, formando proteínas para captação da
glicose.

3º caminho
Relacionado com o metabolismo energético

1) A insulina ativa fosfatase na célula

2) A fosfatase retira o fosforo e ativando alguma enzima
3) Regulando, por ativação ou inativação, o metabolismo energético.

Efeitos
Musculo
- A glicose é absorvida para dentro da célula
- Captação e metabolismo da glicose pelo músculo
- Aumenta os transportadores membranares pelo GLUT 4
- Oxidação da glicose
- Induz a síntese de glicogênio muscular

Figado
- Aumenta os transportadores membranares no fígado
- Aumenta a atividade da glicoquinase
- Induz a síntese de glicogênio hepático
- Inibi a produção de glicose pela glicogenólise (inibe a fosforilase hepática) e
gliconeogênese (Inibe a fosforilase hepática)
- Converte glicogênio ou triglicerídeos
- Aumenta das enzimas glicogênio sintetase
- Diminui a disponibilidade de substratos gliconeogênicos
- Estimula a fosfotrutoquinase e glicogênio sintetase

Metabolismo de carboidratos em outras células

-Facilita a entrada de glicose nas células adiposas fornecendo porções do glicerol.
- Diminui a glicemia

Adiposo
- Ativa a lipoproteína lipase
- Inativa a lipase sensível a hormônio
- Estimula a glicoquinase
- Promove síntese e armazenamento da gordura
- Aumenta a adiposidade

Metabolismo de proteínas
- Aumenta o transporte de aminoácido para dentro da célula
- Aumenta a transcrição gênica
- Aumenta o anabolismo e diminui o catabolismo

Afinidade da insulina e dos GLuts

Nome Transportadores de glicose Afinidade pela glicose

Glut 1 Todos os tecidos Alta afinidade
Glut 2 Figado, células beta, rim e intestino Baixa
Glut 3 Neurônios e em todos os tecidos Alta
Glut 4 Musculo e adipócitos Média
Glut 5 Jejuno, fígado e espermatozoide Média
SGLT 1 Duodeno, jejuno, rins Alta
SGLT Rins Baixa

Glucagon (atua no fígado) e o Receptor beta adrenérgico (músculo)

- Ambos ativam PKA

1) O glucagon atua no receptor serpentino (7 cadeias de proteína transmembranares)
2) No final da serpentina temos a proteína Gs
3) A subunidade alfa se separa da beta e gama quando GDP torna-se GTP
4) A alfa age na adenilato cliclase convertendo ATP em AMPc
5) O AMPc ativa proteína quinase dependente de AMPc = PKA
6) A PKA ativo fosforila de diversos substratos na célula
7) Ativando enzimas, canais iônicos e fatores intrínsecos
8) A glicogênio fosforilase ativada pela glicogênio fosforilase cinase, pondo um fosforo no
glicogênio, quebrando-o, para liberação da glicose no sangue.

Glândula exócrina
- Ions bicarbonato
- Tripsina
- Quimiotripisina
- Lipase pancreática
- Amilase pancreática

2. Explicar a patogênese do diabetes mellitus.

- Diabetes mellitus significa urina doce

- Doença que atua no metabolismo intermédio
- O metabolismo intermédio é tudo que gera energia para o corpo
- Distúrbio envolvido com a glicose

Período pós-prandial
- Momento após a alimentação
- Eleva a glicemia
- Aumenta a liberação de insulina (faz aumentar o glicogênio e gorduras)

Classificação
- Tipo I - Hipoinsulinismo
- Tipo II – Hiperinsulinismo, contudo há resistência periférica a insulina
- Tipo Diabetes gestacional – gestantes que não eram diabéticas, mas tinham pré-disposição, passa a ter um quadro de diabetes
mellitus, mas como ocorre na gestação será gestacional.
- A placenta possui um lactogênio placentário humano em concentrações elevados promove resistência periférica a insulina

Tipo I (Hipoinsulinismo).

- Pode ser desenvolvida por fatores genéticos e autoimunes

- Não é tão comum quanto a II
- Maioria são jovens magros com idade menor que 30 anos
- Quadro franco de diabetes ou quatro P’s da diabetes:
- Poliúria, polidipsia, perda de peso, polifagia

Clinica dos P’s

- Não há insulina e não está em jejum
- O aumento de glicose nos túbulos renais, aumenta a osmolaridade dentro
do túbulo renal, aumentando a passagem de agua para dissolver o soluto em
grande quantidade, gerando a poliúria.
- Por perder muita urina começa a desidratação eu começo a aumentar a
osmolaridade de LEC, mexendo com o centro da sede, ocorrendo a polidipsia.
- Como a glicose está sendo lançada para fora pela urina, não há formação de
glicogênio, levando a perda de peso.

Peptídeos
- Quando a pró insulina é clivada e quebrada para a insulina propriamente
dita, há uma separação de peptídeo A, B e C
- Para diagnostico de insulina também se encontra o Peptídeo C (fica
armazenado junto com a insulina) no sangue

Autoimune
- Humoral e via celular
- Os linfócitos T destroem as células beta pancreática (não o anticorpo)
- Os linfócitos T conseguem identificar algum antígeno na célula beta, quando a lisa, o antígeno é liberado no sangue
- Há formação de anticorpos de memória, gerando “proteção” no sangue
- Os anticorpos que são gerados no diabetes tipo I são Anti-ICA e Anti-GAD

Diabetes mellitus Tipo II

- Genética ou ambiental
- Maiores de 45 anos e principalmente obesos
- A mais frequente e é assintomática
- Afeta a parte micro e macrovascular
- Ataca os vasos da retina
- Ataca a microvasculação dos vasos renais
- Ataca nervos periféricos
- Ataca a circulação, causando pé diabético e baixa cicatrização
- Associada a síndrome metabólica
- Gordura visceral
- A insulina é bloqueada por fatores que são secretados por adipócitos (obesidade)

Sindrome metabólica
- Em pessoas obesas há liberação de resistina e fatores de necrose tumoral alfa.
- Circunferência abdominal

Diagnóstico DM
- Glicemia em jejum acima de 126 mg/dl (mais usado)
- Teste de glicemia oral, depois de 2 hrs, acima de 200 mg/dl
- HB1AC, hemoglobina glicada acima de 6,5%
- Há o estado pré diabético, glicemia em jejum, 100 a 125 mg/dl
- A glicemia normal deve estar em 70 a 100 mg/dl
Hipoglicemiantes

- Segretagogos de insulina: Sulfonilureias e meglitinidas

- Biguanidas
- Tiazolidinedionas
- Inibidores de alfa-glicosidade
- Incretinomiméticos e inibidores da DDP-4

Usos no tipo II

- Na diabetes tipo II usa-se as Biguanidas – a tiazolidinedionas – e a alfa glucose inibidores

- Uso de medicamento principalmente no momento pós-prandial
- Diminuem a absorção de glicose, da glicose hepática, aumenta a secreção de insulina.

-Sulfuniluréias e glinidas são hipoglicemiantes

- Temos os de primeira geração e os de segunda
- Estimulam o pâncreas na secreção de insulina
- São eficazes somente se as células betas estiverem
funcionantes
- A administração crônica de sulfonilureias reduz os níveis
de glucagon

Inibidores da alfaglicosidase
- Reduzem a velocidade de absorção de glicídios
- São anti-hiperglicemiantes

Biguanidas
- Diminuem a produção hepática de glicose e resistência insulinica
- Anti-hiperglicemiante
- Metifaminas (principal)