✓ O que é: complexo conjunto regulado de reações bioquímicas produtoras e

consumidoras de energia com função de manter a sobrevivência da célula

✓ Via metabólica → sequências de reações catalisadas por enzimas, cada reação
tem sua própria enzima
✓ Todos produtos celulares são produzidos através de vias metabólicas
✓ Três tipos de vias → lineares, ramificadas, cíclicas
✓ Substrato inicial da via → precursor (substância que inicia a via metabólica)
✓ Entre o precursor e o produto final estão os metabólitos intermediários
✓ Enzimas reguladoras → participam nas reações da via metabólica
✓ As enzimas podem ser ativadas pelos próprios substratos da via (em
antecontrole positivo ou retrocontrole negativo) e também por substâncias que
não participam da via
✓ Dois tipos de regulação:
- antecontrole positivo → ativa a via, acelerando a síntese do produto
- retrocontrole negativo → inativa a via, retardando a produção do produto

✓ A via cíclica é uma via fixa, seus componentes todos fazem parte dela e não
saem da via. A única substância que entra e não faz parte da via cíclica é o
precursor.
Esse precursor é degradado em produtos que saem da via durante as reações.
Os metabólitos intermediários são regenerados.
✓ Metabolismo energético → tem como molécula central o ATP
✓ Reações que liberam muita energia (ºG muito negativo) → irreversíveis
✓ Reações que liberam pouca energia (ºG pouco negativo) → reversíveis

DIGESTÃO E ABSORÇÃO DE CARBOIDRATOS

✓ Glicídios mais importantes na dieta → amido, sacarose, lactose
✓ Local de digestão → boca e intestino delgado
✓ Isoenzimas → amilase salivar e amilase pancreática. A amilase salivar é
desativada no estômago (pH 1,5)
✓ A α-amilase quebra as ligações α-1,4 da amilose e amilopectina/glicogênio.
Na amilose podem produzir dextrinas e na amilopctina produzem α-dextrina
limite.
✓ Isomaltose → duas glicoses unidas por ligações α-1,6
✓ Lactose e sacarose são digeridas, respectivamente, pela β-
galactosidase/lactase e sacarase, originando galactose, glicose e frutose.
✓ Dissacaridases → digerem dissacarídeos, são expressas nas microvilosidades
das células intestinais (ex. lactase).
✓ Hipolactasia → a lactose passa do intestino delgado para o grosso, sem sofrer
digestão. No IG, a lactose é consumida pelas bactérias resistentes, formando
produtos que são ácidos fermentativos (ácido acético, lático, propiônico). Esses
ácidos promovem acidificação do IG que passa a irritar a mucosa. Além disso, a
presença da lactose causa distúrbio na osmorregularidade, fazendo com que
água e eletrólitos migrem para o lúmen do IG. Esses dois fatores levam ao
quadro de diarreia. As bactérias também produzem gases (hidrogênio, metano
e CO2) que causam a distensão abdominal. A perda de microvilosidades por
processos patológicos (intoxicação alimentar) causa intolerância secundária.
✓ Após a digestão dos polissacarídeos e dissacarídeos, a glicose precisa ser
captada e passa por vários transportadores → GLUT
✓ Existem vários tipos de transportadores de glicose → principais GLUT 1, GLUT
2, GLUT 3, GLUT 4, GLUT 5
✓ Os GLUT são expressos na membrana das células, podem contribuir para a
passagem da glicose por diferença no gradiente de concentração ou também
participar no transporte ativo secundário, dependendo de onde está localizado.
✓ GLUT1 → hemácias, rins, cérebro. Deixa passar glicose em qualquer
concentração (estando baixa ou alta). É o transportador/captador basal de
glicose. É uma ptn sempre aberta que deixa a glicose passar.
✓ GLUT2 → fígado, pâncreas (célula β). Tem um Km (afinidade entre transportador
e substrato) de 15 mM (muito alto), logo a afinidade do transportador por glicose
é baixa. Assim, o transporte é realizado somente quando a glicose está em alta
concentração (no mínimo 3x mais que a concentração sanguínea).
✓ GLUT3 → neurônios e placenta. Permite a entrada de glicose sem esforço (Km
1Mm), em várias concentrações. São tecidos que precisam da glicose em
qualquer hora.
✓ GLUT4 → tecido adiposo, tecido muscular esquelético e cardíaco. É uma ptn
que permite a passagem de glicose mas depende da ação da insulina (células β
do pâncreas). Sem insulina o GLUT 4 não funciona nestes tecidos.
✓ GLUT5 → intestino delgado, rins, m. esquelético, tecido adiposo, cérebro.
Transportador da frutose.
✓ No intestino, a glicose passa por um transportador chamado SGLT1. Em jejum
está funcionando apenas o SGLT1, quando o organismo recebe muita fonte de
glicose (refeição), a membrana da célula intestinal é induzida a expressar a
GLUT2, aumentando a captação de glicose em 3x.
✓ À medida que a insulina começa a ser secretada, ela desativa o GLUT2. Essa
inativação serve para regular a concentração de glicose no sangue, evitando
uma hiperglicemia.
 ✓ Diabéticos → não desativam a GLUT2, fazendo entrar mais glicose no sangue
✓ Os 3 monossacarídeos (glicose, galactose, frutose) passam pelo GLUT2 na
membrana basal para poder chegar aos capilares sanguíneos e alcançar a
corrente sanguínea.
✓ Outras situações que aumentam a captação da glicose pelo GLUT2 → uso de
adoçantes, desidratação, estresse.
✓ Podem inibir captação da glicose pelo GLUT2 e causar menor absorção →
canela (indicada para diabéticos, obesos, síndromes metabólicas)
✓ SGLT1 → transporte ativo secundário (simporte) dependente de sódio.
✓ Depois de entrarem na célula intestinal, a passagem para a corrente sanguínea
ocorrerá (através do GLUT2) por diferença no gradiente de concentração.
✓ Depois de cair no capilar, a glicose será encaminhada para o pâncreas e depois
fígado.

NO PÂNCREAS:
✓ As células pancreáticas (β das ilhotas de langerhans) possuem GLUT2 na
membrana plasmática (precisam de alta concentração).
✓ A glicose é usada pela célula pancreática com a finalidade de produzir ATP
✓ Assim que a glicose entra, aumenta a quantidade de ATP.
✓ O aumento de ATP intracelular leva ao bloqueio do canal de K+ ATP sensível
(que normalmente expele K+).
✓ O K+ ficando retiro na célula, despolariza a membrana e provocando abertura
do canal de Ca+, permitindo entrada do íon. Ca+ entrando na célula dispara o
mecanismo de transporte de vesículas do Golgi para a membrana. Essas
vesículas têm em seu interior a insulina.
✓ Resumindo: a entrada de glicose no pâncreas causa a secreção de insulina
✓ Quando a glicose chega no fígado, também chega a insulina

NOS TECIDOS:
✓ A insulina chega nessas células através dos receptores de insulina tirosina-
kinase
✓ Junto com a insulina chega a glicose que entra na célula pelo GLUT4
✓ O GLUT4 inicialmente não fica exposto na membrana, ele fica armazenado
dentro de vesículas expelidas pelo Golgi e se funde na membrana quando a
insulina entra na célula → cascata de fosforilação dependente de proteínas
quinases
✓ O GLUT4 pode ser exposto através do exercício físico
✓ Diabetes tipo I: indivíduo não produz insulina
✓ Diabetes tipo II: indivíduo produz insulina, mas célula tem resistência à ação dela

GLICÓLISE
✓ Processo citoplasmático, não depende de organelas
g.
✓ São os NADH que transportam prótons e elétrons para a fosforilação oxidativa
pra produzir energia. Toda vez que se consome NADH, perde-se um para a
fosforilação.
✓ A glicose em excesso é convertida em glicogênio e o glicogênio é convertido em
lipídio
✓ Quando a glicose entra na célula, a primeira reação a acontecer é sua
fosforilação. A glicose é fosforilada para que a glicose não saia da célula, com
gasto de ATP.
✓ 3 etapas irreversíveis da glicólise
✓ Como fazer o processo contrário se essas etapas são irreversíveis?
R: outras vias metabólicas com enzimas diferentes

✓ Diferença entre glicólise, glicogenólise, glicogênese e gliconeogênese

✓ Vias catabólicas → produzem energia (ex. glicólise)

✓ Vias anabólicas → consomem energia (ex. gliconeogênese)
 GLICONEOGÊNESE
✓ Gliconeogênese → síntese de glicose a partir de precursores não-glicídicos
(aminoácidos, proteínas, lipídios)
✓ Responsável por fornecer glicose ao cérebro
✓ Consome ATP
✓ Precursores: piruvato, oxaloacetato, di-hidroxiacetona fosfato, lactato,
aminoácidos glicogênicos, glicerol
✓ Não é a reversão da glicólise, por causa das 3 reações irreversíveis
✓ Para converter piruvato a fosfoenolpiruvato, é necessário duas enzimas e um
intermediário (oxaloacetato), ao contrário da glicólise.
✓ Na conversão da frutose-1,6-bifosfato para a frutose-6-fosfato também há uma
enzima diferente, a frutose-1,6-bifosfatase-1
✓ A enzima que converte glicose-6-fosfato em glicose é diferente: glicose-6-
fosfatase
✓ As outras 7 reações enzimáticas são compartilhadas

✓ Na gliconeogênese, a enzima piruvato-carboxilase transforma o piruvato em

oxaloacetato, utilizando 2 ATP.
✓ O oxaloacetato sofre ação da PEP-carboxicinase para se converter em
fosfoenolpiruvato, usando 2 GTP
✓ Gasto de piruvato para fosfoenol piruvato → 4 ATP (para cada 2 moléculas)

Piruvato a PEP:

✓ Formação do carboxi-fosfato pela adição de uma molécula de bicarbonato

✓ Carboxilação da biotina: o carbono é adicionado à molécula de biotina que está
na enzima
✓ Carboxilação do piruvato: as ligações químicas do CO2 mudam, liberando o
oxaloacetato ao meio, que será convertido em fosfoenolpiruvato (PEP)
✓ Via alternativa de PEP: usa piruvato proveniente do lactato ou do próprio
piruvato.
O que define qual piruvato será utilizado é a concentração.
✓ Lactato:
A lactato-desidrogenase converte o lactato em piruvato liberando 1 NADH
O piruvato é transportado para dentro da mitocôndria e passa por todas as
reações necessárias para ser transformado em oxaloacetado.
O oxaloacetado é transformado em PEP pela retirada de 1 CO2 pela enzima
PEP-carboxicinase mitocondrial
✓ Piruvato:
O piruvato entra na mitocôndria, é convertido pela piruvato-carboxilase em
oxaloacetato.
Diferença: utiliza 1 NADHH+ para ser convertido em malato pela malato-
desidrogenase mitocondrial.
O malato vai ser transportado para fora da mitocôndria, onde é reconvertido em
oxaloacetato (malato-desidrogenase citosólica).
O oxaloacetato é convertido em PEP pela PEP-carboxicinase citolósica
✓ O oxaloacetato não tem livre passagem pela mitocôndria. A única forma de
saída é sua transformação em malato. O canal na membrana é dependente de
malato.

✓ Conversão da frutose-1,6-bifosfato para frutose-6-fosfato:

A única diferença em relação à glicose é a mudança de enzima para realizar o
processo. Na gliconeogênese quem faz essa conversão é frutose-1,6-
bifosfatase-1, que retira 1 grupamento fosfato.

✓ Conversão de glicose-6-fosfato para glicose:

Na glicólise, a hexocinase adiciona 1 grupamento fosfato. Na direção contrária
(gliconeogênese), a enzima atuante é a glicose-6-fosfatase que remove o
grupamento fosfato e transforma a molécula em glicose.
✓ Por que a conversão de piruvato em PEP é a etapa mais complexa?
Sempre a primeira etapa de uma via é a mais importante, definindo se toda a
via irá ocorrer ou não. Por isso a conversão de piruvato em PEP exige mais
reações e enzimas. Dessa forma, a possibilidade de erros celulares na via
metabólica diminui. As primeiras reações de qualquer via sempre são as mais
essenciais e complexas.
✓ Equação total da reação (gliconeogênese):

Utiliza no total 6 moléculas de fosfato

Gasta energia, mas é essencial para o armazenamento desta mesma energia
para utilização futura
Tanto o músculo quanto o tecido nervoso não possuem a enzima glicose-6-
fosfatase (não realizam gliconeogênese), portanto são tecidos que dependem
de outros para obter a glicose.

VIA DAS PENTOSES

✓ A glicose, além de sofrer a glicólise para obtenção de piruvato, pode sofrer uma
via alternativa (das pentoses)
✓ Em vez de ser convertida em piruvato, a glicose será convertida em ribose-5-
fosfato
✓ Ocorre no citoplasma da célula
✓ Funções: produção de NADPH para as vias anabólicas e de pentoses para a
produção de DNA, RNA, ATP, NAD, FAD e CoA.
✓ É dividida em duas fases: oxidativa e não-oxidativa
✓ Fase oxidativa: tem como substrato a G6P, consome 2 NADPH e ocorre em 4
reações
✓ Fase não-oxidativa: retorna os carboidratos para glicólise (pentoses se
reconvertem em glicose)
✓ A primeira conversão que ocorre na via das pentoses é a de G6P em 6-
fosfogliconato (pela glicose-6-fosfato-desidrogenase) produzindo 1 NADPH.
Outra enzima participante é a glutationa redutase, que recicla o NADPH em
NADP+.
✓ Depois ocorre a conversão de 6-fosfogliconato em ribulose 5-fosfato (pela 6-
fosfogliconato desidrogenase), liberando 1 NADPH e também 1 CO2. Aqui quem
faz a reciclagem de NADPH em NADP+ são precursores de ácidos graxos e
esteróis.
✓ A ribulose 5-fosfato é convertida em ribose 5-fosfato apenas pela ação da
fosfopentose-isomerase (esta reverte o isômero da ribulose que é a ribose).
✓ A ribose 5-fosfato pode produzir, então, nucleotídeos, coenzimas, DNA, RNA,
etc.
✓ Pode ocorrer um processo contrário a partir da ribulose 5-fosfato. A ribulose
sofre ação da transcetolase transaldolase que a converte diretamente para G6P.
Essa enzima tem duas atividades: adiciona CO2 (cetolase) e utiliza o NADPH
(aldolase). Essa é a fase não-oxidativa da via.
✓ Equação total da via:

GLICOGENÓLISE
✓ Glicogênio → associação de moléculas glicose unidas por ligações α-1,4 e α-1,6
que formam uma molécula maior extremamente energética
✓ Primeira reação → a enzima fosforilase do glicogênio (ou glicogênio-fosfatase)
liberam moléculas de glicose-1-fosfato.
✓ Depois de liberada, a molécula de glicose-1-fosfato sofre ação da transferase de
desramificação que irá transferir o fosfato do carbono-1 para o carbono-6,
formando a G6P.
✓ Em seguida, a glicosidade de desramificação libera a molécula de glicose ao
quebrar os ramos (α-1,6). Sobra um polímero α-1,6 desramificado que se torna
substrato para nova ação da fosforilase.
✓ Para liberar outra molécula de glicose, toda a via é iniciada novamente.
✓ Para a G1P se converter em G6P, é necessário que ela se transforme antes em
glicose 1,6-bifosfato (adição de fosfato no C6) e depois a enzima
fosfoglicomutase irá quebrar a ligação do fosfato no C1, transformando a
molécula em G6P.

GLICOGÊNESE
✓ Transformação de glicose em glicogênio
✓ Primeira reação → glicose se converte em G6P pela ação da glicoquinase,
utilizando 1 ATP
✓ A G6P é convertida em G1P pela fosfoglicomutase (duas etapas)
✓ G1P é convertida em UDP-Glicose (glicose associada com uracila-difosfato). A
enzima UDP-glicose pirofosforilase utiliza 1 UTP para adicionar 1 UDP na
glicose, liberando um fosfato inorgânico (Pi)
✓ A UDP-Glicose pode ser então acrescentada às ramificações do glicogênio pela
glicogênio sintase, liberando o UDP.
✓ Glicogênio sintase → não promove a ramificação do glicogênio, ela inicia a
síntese ou adiciona glicose linearmente.
✓ Glicosil-4,6-transferase → enzima que realiza a ramificação α-1,6 do glicogênio

✓ Quando não se tem nenhuma molécula de glicogênio, a primeira glicose se liga

no sítio ativo da enzima glicogenina (reação feita por ela mesma), e depois a
enzima glicogênio sintase começa a adicionar novas glicoses para formar o
glicogênio. Depois, há ação da enzima ramificadora do glicogênio (glicosil-4,6-
transferase) que depois de adicionar as ramificações, forma o glicogênio
completo e a glicogenina é liberada para formar novos glicogênios.
 Resumo:

QUANDO SE REALIZA:
✓ Gliconeogênese → no jejum
✓ Glicólise → logo após refeição
✓ Glicogênese → excesso de glicose no organismo
✓ Glicogenólise → período de jejum mais prolongado

CICLO DE KREBS/CICLO DO ÁCIDO

CÍTRICO
✓ A quebra da glicose na glicólise produz 4 ATP, mas consome 2 ATP, gerando
um saldo de apenas 2 ATP, muito baixo e insuficiente para a necessidade da
célula.
✓ O piruvato produzido na glicólise vai para o Ciclo de Krebs
✓ Em condições aeróbicas: ciclo de Krebs e cadeia respiratória (fosforilação
oxidativa)
✓ Em condições anaeróbicas: fermentação alcoólica ou láctica
✓ Segunda grande etapa (das 3) no processo de quebra total da glicose
✓ Primeira reação → conversão de piruvato para acetil-CoA. É o acetil-CoA que
entra no Ciclo de Krebs. Essa conversão tem ação de 3 enzimas (piruvato
desidrogenase, diidrolipoil transacetilase, diidrolipoil desidrogenase) e 5
coenzimas: uma adiciona o CoA, outra relacionada ao fluxo NAD+/NADH e outra
libera o CO2. Esse complexo enzimático é chamado de piruvato desidrogenase.
O processo todo é denominado descarboxilação oxidativa e é irreversível.
- Piruvato desidrogenase: remove hidrogênio pelo NAD+ → NADH
- Diidrolipoil transacetilase: adiciona extremidade CoA
- Diidrolipoil desidrogenase: remove outro grupamento hidrogênio
As 5 coenzimas necessárias são: TPP, FAD, CoA, NAD e lipoato

✓ Outras fontes de acetil-CoA:

- Glicogênio → glicose → piruvato (glicólise) → acetil-CoA (descarboxilação
oxidativa)
- Triglicerídeos → ácidos graxos livres (lipólise) → acetil-CoA (β oxidação)
- Proteína → aminoácidos (proteólise) → acetil-CoA (desaminação oxidativa)
✓ 1º passo: formação de citrato
- A acetil-CoA se junta ao o oxaloacetato (condensação) para formar o primeiro
precursor do ciclo, que é o citrato, liberando 1 H2O e a CoA (que vai produzir
novos acetil-CoA).
- A citrato sintase realiza a condensação acetil + oxaloacetato, e é a primeira
enzima do ciclo de Krebs

✓ 2º passo: formação do isocitrato via cis-aconitato

 - O citrato formado sofre desidratação (pela aconitase), formando um
intermediário muito rapidamente, o cis-aconitato.
- Logo após a formação do cis-aconitato, adiciona-se 1 H2O novamente (pela
aconitase), formando o isocitrato.

✓ 3º passo: oxidação do isocitrato a α-Cetoglutarato

- O isocitrato sofre descarboxilação oxidativa (pela isocitrato desidrogenase),
liberando um CO2 e 2H, formando a α-Cetoglutarato
- A primeira molécula NADH é produzida (vai depois para a fosforilação
oxidativa)

✓ 4º passo: oxidação do α-Cetoglutarato a Succinil-CoA

- A CoA é adicionada novamente à α-Cetoglutarato (pelo complexo da α-
cetoglutarato desidrogenase) e libera 1 CO2, formando a succinil-CoA e
produzindo + 1 NADH (para fosforilação oxidativa)

✓ 5º passo: conversão do Succinil-CoA a Succinato

- O grupo CoA é retirado da succinil pela succinil-CoA sintetase, produzindo 1
GTP/ATP (única molécula de ATP produzida no ciclo) e formando o succinato
- A adição da CoA na etapa anterior foi necessária para quebrar a ligação do
enxofre (muito energética) e assim produzir uma molécula de GTP
✓ 6º passo: oxidação do Succinato a Fumarato
- Succinato é convertido em Fumarato pela succinato desidrogenase, produzindo
1 FADH2
- Do início da glicólise até agora temos formados: 4 NADH, 3 ATP, 1 FADH2

✓ 7º passo: Hidratação do Fumarato a Malato

- O fumarato é transformado em L-malato pela fumarase, que adiciona 1 H2O

✓ 8º passo: Oxidação do Malato a Oxaloacetato

- O L-malato vai ser convertido novamente em oxaloacetato (pela malato-
desidrogenase), um dos iniciadores do Ciclo de Krebs (o precursor é o citrato)
- Produção do último (3º) NADH do ciclo
 VISÃO GERAL DO CICLO DE KREBS (com os 8 passos)

✓ 1 volta no ciclo gera:

- 3 NADH
- 1 FADH2
 - 1 GTP (ou ATP)
✓ 1 molécula de glicose passa 2 vezes pelo ciclo (por causa da produção de
2 piruvatos), logo para cada glicose, temos:
- 6 NADH
- 2 FADH2
- 2 GTP (ou ATP)
✓ Cada NADH que chega na mitocôndria produzirá 2,5 ATP
✓ Cada FADH2 que chega na mitocôndria produzirá 1,5 ATP
✓ OBS: lembrar que na glicólise são produzidos 2 NADH e na conversão
piruvato→acetil-CoA são produzidos + 2 NADH e no Ciclo de Krebs + 6 NADH,
totalizando 10 NADH e 2 FADH2
Na glicólise são produzidos 2 ATP e no Krebs + 2 ATP, totalizando 4 ATP (ainda
muito pouco).
✓ Para a prova → não focar nos nomes, e sim como funciona, o que produz, para
que serve, importância, o que ocorre se não acontecer, etc.

Reações onde são produzidos os principais produtos das duas etapas

(IMPORTANTE)

✓ Na fosforilação oxidativa não se produz mais NADH/FADH2

✓ Vias anfibólicas → têm a capacidade de seus próprios intermediários
produzirem substâncias fora do ciclo, como também as moléculas fora do ciclo
podem ser substrato para as enzimas da via para a produção de intermediários
metabólicos.
Exemplo: o α-Cetoglutarato pode ser convertido a glutamato (que será
convertido a purinas) ou a arginina, glutamina, aminoácidos que serão utilizados
para a síntese de proteínas.
O succinil-CoA pode formar moléculas heme da hemoglobina.
Oxaloacetato pode ser convertido em aspartato, asparagina, pirimidias, PEP
(para produção de glicose).
O inverso também ocorre (a produção de intermediários do Ciclo de Krebs).
Exemplo: piruvato pode ser convertido diretamente a malato pela enzima málica
(entretanto, perde-se a produção total de NADH).
 PEP pode ser convertido a oxaloacetato.
O próprio piruvato pode ser convertido diretamente a oxaloactato (piruvato
carboxilase), não produzindo 1 NADH como ocorreria normalmente.
✓ Se os precursores são consumidos durante o anabolismo, como eles são
repostos?
Por reações anapleróticas. Elas são reações que produzem os intermediários
metabólicos, ou seja, convertam moléculas fora do ciclo para impedir a falta dos
intermediários quando estes são usados em reações anfibólicas, por exemplo.

REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS

✓ 1º ponto (ponto-chave) → conversão de piruvato em acetil-CoA
✓ Se o catabolismo ocorre quando precisamos gastar energia e o anabolismo
ocorre quando temos que armazenar energia, tudo que é produzido durante o
catabolismo inibe o próprio catabolismo, e tudo que é produzido no anabolismo
inibe o próprio anabolismo.
✓ Inibe a conversão de piruvato em acetil-CoA → ATP, acetil-CoA, NADH, ácidos
graxos
✓ Estimula conversão piruvato/acetil-CoA → AMP, CoA, NAD+, Ca++
✓ São inibições alostéricas: quando um produto (intermediário ou final) da via inibe
sua própria produção
✓ Outros pontos de regulação:
 CICLO DO GLIOXILATO
✓ Conversão de ácidos graxos e acetado em PEP para a gliconeogênese
(quando necessário para fornecer energia a tecidos como o nervoso e
esquelético)
✓ Há produção do acetil-CoA mas esta não entra no ciclo de Krebs, voltando à
forma de glicose.
✓ Como a reação piruvato→acetil-CoA é irreversível, há um novo ciclo com
várias enzimas para retornar o acetil à glicose
✓ Acetil-CoA (condensada com oxaloacetato) é convertida em citrato pela
citrato sintase
✓ O citraro é convertido a isocitrato
✓ Isocitrato é convertido em glioxilato (mas também pode se converter em
succinato e voltar ao ciclo de Krebs se necessário)
✓ Glioxilato se junta à acetil-CoA para produzir malato.
✓ O malato é convertido em oxaloacetato.
✓ Os intermediários do ciclo (principalmente glioxilato) podem ser convertidos
em PEP e este em glicose, quando é necessária a gliconeogênese.
 ✓ Como ocorre a regulação dos dois ciclos
- Após refeição, 2h/3h de jejum → ciclo do glioxilato
Inibe a conversão isocitrato/glioxilato: AMP, ADP, muita glicose, ciclo de
Krebs ativo
✓ Produtos ciclo glioxilato → glicose
✓ Produtos ciclo de Krebs → NADH, FADH2, ATP

FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
✓ Última etapa da degradação total da glicose, porém vários intermediários de
outras vias metabólicas (lipídios, aminoácidos) também culminam na fosforilação
oxidativa
✓ Produz a maior parte da energia das 3 etapas
✓ Nomes: cadeia respiratória, cadeia transportadora de elétrons, respiração
celular, etc
✓ Redução de O2 a H2O com elétrons doados pelo NADH e FADH2, produzindo
várias moléculas de ATP.
✓ Teoria quimiosmótica → explica a fosforilação oxidativa na mitocôndria.
- Graças ao gradiente de prótons [H+] transmembrana que existe fluxo de
elétrons e produção de ATP no espaço entre as membranas da mitocôndria.
- FADH2 e NADH transportam elétrons até os complexos mitocondriais
- Fluxo de elétrons acoplado ao fluxo de [H+] → cada elétron que passa pela
cadeia respiratória faz entrar um próton no espaço transmembrana, formando
 um gradiente transmembrana de prótons (potencial eletroquímico
transmembrana) que contribuirão para a formação do ATP.
✓ Reação de oxidação → perda de elétrons (NADH e FADH2)
✓ Na matriz mitocondrial → complexo de piruvato desidrogenase, enzimas do ciclo
de Krebs e enzimas de β oxidação e oxidação de aminoácidos

✓ Cadeia transportadora de elétrons → a membrana interna da mitocôndria possui

complexos proteicos (I ao IV) que vão fazer o fluxo de elétrons passar por eles,
fazendo com que ocorra entrada de prótons no espaço transmembrana.
- Complexo I: recebe NADH
- Complexo II: acoplado à conversão de succinato→fumarato (reação de Krebs
que produz FADH2)
- Complexo III e IV: não transportam nada além dos recebidos pelos complexos
I e II
- A molécula Q fica imersa na bicamada fosfolipídica e recebe tanto os elétrons
do complexo I quanto do II. Ela se movimenta livremente para transportar os
elétros para o complexo III.
- O complexo III transporta os elétrons para o citocromo C. Este leva os elétrons
para o complexo IV.
- Os elétrons saem do complexo IV para o espaço da matriz mitocondrial, que
será recebido por ½ O2.
- Cada O2 origina 2 moléculas de água.
- Ou seja, o fluxo de elétrons, depois de passar pelos complexos, tem sua
energia usada para a produção de água metabólica.
- Conforme os elétrons passam pelos complexos, eles energizam o complexo
fazendo com que se bombeie H+ da matriz para o espaço intermembranas.
o Complexo I → 4H+ para espaço transmembrana
o Complexo II → não tem contato com espaço transmembrana, é periférica
o Complexo III → 4H+ para espaço transmembrana
o Complexo IV → 2H+ para espaço transmembrana
✓ Cada molécula de NADH tem capacidade de bombear 10H+ para o espaço
transmembrana
✓ Cada FADH2 (passa pelo complexo II) bombeia 6H+ para o espaço
transmembrana
✓ Por isso:
- 1 FADH2 → produz 1,5 ATP
- 1 NADH → produz 2,5 ATP
 - 4 [H+] no espaço transmembrana → 1 ATP
Proposta: faça o metabolismo de 3 moléculas de glicose (cai na prova)
✓ Um fluxo inteiro, onde se recebe 1 NADH e 1 FADH2 → são bombeados 16 H+,
produzidos 4 ATP
✓ Com o fluxo de elétrons, vai aumentando o gradiente eletroquímico de prótons,
chegando um momento em que o gradiente atinge seu limite e se inicia a
produção de ATP.
- O excesso de H+ transmembrana força alguns prótons a saírem desse espaço
passivamente através do complexo V (F0 + F1), conhecido como ATPsintase. O
ATPsintase se torna bastante energizado com o fluxo de H+ e faz com que uma
molécula de ADP se junte a Pi e forme o ATP.
- A cada 4 H+ passando pelo ATPsintase, 1 ATP é produzido.
✓ Dois fluxos importantes: elétrons e prótons

✓ Da onde provêm os elétrons?

- Das enzimas desidrogenases (NAD+, NADP+, FMN, FAD)
✓ O NADH e FADH2, ao liberar o próton para os complexos de enzimas, voltam às
etapas anteriores (glicólise e ciclo de Krebs) para capturar mais H.
✓ NADH até ubiquinona:
- O complexo I recebe o NADH. Dentro desse complexo existem grupos de ferro
e enxofre que são responsáveis por transportar os elétrons.
- A ubiquinona se aproxima desse complexo para receber os elétrons. Ela tem
capacidade de transportar apenas 2 elétrons por vez.
✓ Succinato até ubiquinona:
- O complexo II (não atravessa membrana) tem um grupamento ferro que é
responsável pelo transporte de elétrons fornecidos pelo FADH2.
- Também transmite os elétrons para a ubiquinona (Q)

✓ Ubiquinona até citocromo C

- Ciclo Q (ubiquinona) → um ciclo de oxidação e redução. Ao receber elétrons
ela fica reduzida. Ao doar os elétrons pro complexo III ela fica oxidada.

✓ Ubiquinona até citocromo C

- O complexo III recebe elétrons da Q
- Depois de receber os elétrons, o complexo III doa para o citocromo C
- Quando o complexo doa os elétrons é bombeado 4 H+ para o espaço
transmembrana
✓ Citocromo C até O2
- Ciclo do complexo IV: mesmo procedimento do ciclo Q. O citocromo C se reduz
e oxida conforme recebe e doa elétrons.
- O citocromo C tem capacidade de transportar 4 elétrons

- O complexo IV transporta elétrons junto com O2 para a matriz, onde produzirão

H2O.
- O complexo IV possui como cofator o cobre (diferente dos I, II, III)

✓ Força próton-motriz → fluxo de H+ entre a matriz e o espaço intermembranas

que culmina na geração de ATP
✓ Síntese de ATP:
- Como o gradiente de concentração de H+ é transformado em ATP? → modelo
quimiosmótico com a ação da ATPsintase
- A ATPsintase é formada por duas subunidades: F0 e F1
- A F0 está acoplada à membrana interna, enquanto a F1 está na matriz
mitocondrial
- É pela F0 que os prótons irão passar, mas é a porção F1 que transforma o ADP
em ATP
✓ Quantos ATPs 2,5 moléculas de glicose são capazes de produzir?
R: 80 ATPs

METABOLISMO DE LIPÍDIOS
✓ 1 ácido graxo produz cerca de 2 a 3 vezes mais ATP que 1 glicose
✓ Importância dos lipídios:
o Armazenamento de energia
o Constituição e ancoragem da membrana plasmática
o Pigmentos (retinal, caroteno)
o Cofatores (vitamina K)
o Detergentes (sais biliares)
o Transportadores (dolicóis)
o Hormônios (sexuais)
o Mensageiros intra e extracelulares (fosfatidilinositol)
o Proteção mecânica
o Isolante térmico
✓ Estrutura → grupo carboxila + cadeia hodricarbônica (4 a 36 carbonos) saturada
ou insaturada
- Quanto maior a cadeia de hidrocarbonetos, mais energia fornecida, pois os
carbonos serão liberados na forma de acetil-CoA (iniciador do ciclo de Krebs).
- Cada acetil-CoA tem 2 carbonos

✓ Lipídios de armazenamento → óleos e gorduras derivados de ácidos graxos

utilizados universalmente para armazenamento de gordura. Apenas uma
pequena parte do excesso de glicose é armazenado em glicogênio. Entretanto,
 não podemos ficar sem glicogênio no organismo pois o tecido nervoso depende
dessa molécula.
✓ Local de armazenamento dos ácidos graxos → tecido adiposo
✓ Local de produção de ácidos graxos → tecido hepático

BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS

✓ Primeiros precursores: acetil-CoA (a partir da gordura, glicose, proteína)
✓ Conversão de acetil-CoA em malonil-CoA
✓ Cada acetil fornece 2 carbonos para a síntese
✓ Ocorre a glicose normalmente, que produz o piruvato e este se converse em
acetil-CoA. Em vez de entrar no ciclo de Krebs, a acetil-CoA pode iniciar a
síntese de AGs.
✓ Uma molécula se liga com o bicarbonato para formar o biotinil (intermediário)
através da biotina carboxilase e gasto de 1 ATP.
✓ O biotinil reage com a acetil-CoA (transcarboxilase)
✓ O carbonato do biotinil se liga com a acetil-CoA e juntos formam o malonil-CoA
(primeiro precursor da via)

✓ A acetil-CoA não consegue receber diretamente o bicarbonato, por isso precisa

do intermediário biotinil, que depois se desprende do bicarbonato.
✓ 4 etapas da biossíntese (adiciona 2 carbonos em cada etapa):
1. Condensação
2. Redução do grupo carbonila
3. Desidratação
4. Redução da dupla ligação
✓ Complexo ácido graxo sintase → presente em todas as etapas, adiciona
carbonos de 2 em 2. Produz apenas palmitoil-CoA (16:0), que será usado como
precursor de ácidos graxos diferentes.
✓ Para os 2 carbonos serem adicionados, é necessário passar pelas 4 etapas da
síntese
✓ Complexo ácido graxo sintase (ACP) – 6 enzimas que juntas realizam a
síntese de AGs

✓ 1ª etapa: O malonil se liga ao gancho central do complexo proteico e junto com

um grupo acetil sofre condensação. Um CO2 sai da molécula e um grupo acila
é adicionado.
✓ 2ª etapa: Ocorre redução da molécula, onde é utilizado 1 NADPH, liberando 1
NADP+.
✓ 3ª etapa: Ocorre desidratação da molécula
✓ 4ª etapa: Nova redução pela adição de 2H pelo NADPH+H, dando origem à
primeira cadeia de hidrocarbonetos.
✓ Após as 4 etapas, é formado um pequeno ácido graxo de 4 carbonos.
✓ Com o reinício das etapas, mais pares de carbono serão adicionados até formar
o palmitato.
✓ A enzima fica ocupada durante todo o processo até produzir o palmitato final e
liberá-lo.
✓ A acetil-CoA para a síntese de ácidos graxos provém da oxidação do piruvato e
catabolismo de aminoácidos.
✓ Antes da etapa 1 (condensação):
- O primeiro acetil-CoA chega na enzima e se junta ao HS
- Depois vem mais uma acetil-CoA e forma o malonil (essa reação já ocorre na
enzima)
✓ Etapa 1 – Condensação:
- O grupo acetil é recebido pelo grupo malonil e libera-se 1 CO2 após a
condensação
- É formada a molécula acetoacetil-ACP

✓ Etapa 2 – Redução do grupo carbonila

- A parte KR da ACP é ativada
- A partir de 1 NADPH+H, é realizada a redução da acetoacetil-ACP (adição de
2H+)
- Forma-se o “ácido graxo inicial”
✓ Etapa 3 – desidratação
- Parte HD da ACP é ativada
- Remove-se 1 H2O

✓ Etapa 4 – Redução da dupla ligação

- 2H+ são adicionados, reduzindo a molécula e eliminando algumas duplas
ligações
- Forma-se o butiril-ACP

✓ Depois das 4 etapas ocorre a translocação do grupo butiril-ACP

- A molécula que estava na alça mais lateral é transferida para o eixo central
 - Isso ocorre para a extremidade livre se ligar a um novo acetil-CoA e reiniciar a
síntese de ácido graxo

✓ Segunda rodada:

-
 Equação geral para formação de palmitato:

✓ O primeiro precursor do ciclo é o malonil, mas a fonte de malonil é o acetil-CoA

✓ O acetil-CoA não participa no ciclo diretamente depois da formação do 1º ácido
graxo

Equação global:

✓ 1 acetil-CoA é inicial, usado para iniciar etapa 1.

✓ Os outros 7 acetil-CoA estão na conta pois são necessários para a formação dos
7 malonil

✓ Oxidação do piruvato em acetil-CoA → ocorre na mitocôndrina

Biossíntese de ácidos graxos → ocorre no citoplasma
✓ As acetil-CoA precisam ser transportadas para o citoplasma, entretanto ela não
consegue passar diretamente pelas membranas da mitocôndria
É necessário um mecanismo acoplado a proteínas transportadoras de
membrana, para transportar acetil-CoA ao citoplasma
- Para o transporte da acetil pela membrana interna utiliza-se o citrato (que passa
livremente pela membrana)
- O citrato é quebrado e libera acetil-CoA (vai para a síntede de AGs) e
oxaloacetato (volta para mitocôndria para o ciclo de Krebs)
✓ Regulação da biossíntese de lipídios:
- Estimulação: insulina (estimula a citrato-liase que converte citrato em acetil-
CoA)
- Inibição: glucagon (inibe a acetil-CoA-carboxilase que converte acetil em
malonil)
✓ O palmitato é o precursor de outros ácidos graxos → sistema de alongamento
de ácidos graxos gera AGs com mais carbonos

LIPÓLISE ou β-OXIDAÇÃO
✓ Quando há baixa concentração de glicose no sangue, há liberação de glucagon,
que estimula a ação da “Lipase de triacilgliceróis hormônio sensível”
✓ A gordura é armazenada no organismo na forma de triglicerídeos (1 glicerol + 3
AGs)
✓ Essa enzima lipase quebra a ligação éster (que mantem o AG ligado ao glicerol),
deixando o AG disponível para a β-OXIDAÇÃO, que ocorrerá com a retirada de
pares de carbono (2 em 2), formando acetil-CoA (vai para o ciclo de Krebs)
✓ Os AGs, liberados na corrente sanguínea, para serem transportados, se
associam a proteínas (como a albumina), para serem transportador até o fígado
ou músculo, onde serão fontes de energia.
✓ O glicerol fornece 5% da energia com a lipólise. É baixa pois ao ser quebrado
utiliza molécula de ATP.
✓ Para o AG entrar na mitocôndria, são necessárias 3 reações (transportador da
carnitina):
1. Acil-CoA sintase (o CoA é retirado para entrar na mitocôndria mas lá dentro
é ligado novamente à molécula)
2. Carnitina acil transferase I
3. Carnitina acil transferase II

✓ Também ocorre em 4 passos

- Ao contrário: oxidação, desidratação, lise

✓ Na β-OXIDAÇÃO, além de produzir acetil-CoA para o ciclo de Krebs, também

produz NADH e FADH2
✓ A adição da extremidade CoA é importante para que seja liberado um acetil-CoA
no final da reação

✓ Miristoil → palmitato (16C) que perdeu 2 carbonos

✓ Triglicerídio → multiplica-se tudo por 3
✓ OBS: 1 acetil-CoA passa pelo Ciclo De Krebs e produz 3 NADH + 1 FADH2
+ 1 ATP/GTP
✓ 1 NADH → 2,5 ATP
✓ 1 FADH2 → 1,5 ATP
✓ Como funciona ácidos graxos com nº ímpar de carbono → degrada-se a
molécula até chegar nos 5 últimos carbonos, que liberarão:
- 1 acetil-CoA (2C)
- 1 propionil-CoA (3C)
Ocorrerá 3 reações extras.

✓ Lembrar na prova, que se cair cadeia ímpar de carbono: últimos 5 formarão

1 acetil CoA + 1 Succinil CoA.
Succinil → Succinato (há produção de 1 NADH e 1 FADH)
✓ A insulina estimula a biossíntese de AG
✓ O glucagon estimula a lipase de AG