Gliconeogênese, síntese de Glicogênio e via

das pentoses

Para darmos inicio a nossa apresentação iremos começar pelas Vias

Anabólicas que divergem para sintetizar muitas biomoléculas:

• Elas geralmente usam energia química na forma de ATP, NADH ou NADPH.

• São em geral redutoras e não oxidativas.
• As vias anabólicas não são simplesmente uma inversão do sentido das
Catabólicas! Em geral há pelo menos uma reação que as caracterize. Como
por exemplo, se fossem iguais, a direção seria definida apenas pelas
concentrações.
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*Gliconeogênese

• A gliconeogênese é a síntese de glicose a partir de precursores que não

sejam hexoses.
O cérebro e as hemácias utilizam a glicose como fonte exclusiva de energia,
cerca de 75% da oxidação da glicose por dia é feita pelo cérebro (adulto).
Desta forma o organismo deve ter mecanismos de manter o suprimento de
glicose de maneira ininterrupta.
A medida que diminui a glicose circulante, derivada da absorção dos alimentos
a degradação crescente do glicogênio hepático mantem a concentração
adequada da glicose sanguínea. No entanto a reserva hepática de glicose é
insuficiente para manter os níveis glicêmicos normais além de 8 horas de
jejum.
Outra via metabólica da produção da glicose é acionada a (Gliconeogênese).
Esta via consiste na produção de glicose a partir de compostos que não são
carboidratos (aminoácidos, lactato, glicerol). Glicerol e proveniente da
degradação de lipídeos e tem pouca importância quantitativa na síntese de
glicose.
Lactato origina-se do metabolismo anaeróbico (hemácias, medula renal e
retina), além do musculo durante o exercício intenso.

Nos animais os precursores mais importantes da glicose são os aminoácidos!

Todos aminoácidos com excessão da lisina e leucina podem originar a glicose!

*Aminoácidos glicogênicos:
A degradação da lisina e leucina resulta na produção de acetil CoA e os
animais são incapazes de sintetizar glicose a partir de acetil CoA.
Os aminoácidos são obtidos da degradação de proteínas endógenas durante o
jejum (principalmente as musculares).
No musculo os aminoácidos são convertidos a alanina e glutamina (principais
formas de transporte de aminoácidos).

Esta via consiste na produção de glicose a partir de compostos que não são
carboidratos (aminoácidos, lactato e glicerol).

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Precursores para a gliconeogênese

São os substratos:
• Aminoácidos (exceto lisina e leucina, que sóproduzem acetil-coA):
provenientes da degradação de proteínas endógenas(especialmente as
musculares) no jejum.
• Lactato: Provém dos músculos submetidos a contração intensa e outras
células que degradam glicose de forma anaeróbica.
• Glicerol: derivado da hidrólise de triacilgliceróis do tecido adiposo no jejum.

A Glicólise e gliconeogênese

• Assim como a conversão de glicose em piruvato é importante no catabolismo

de carboidratos, a conversão de piruvato em glicose é igualmente importante
na gliconeogênese.
• Em animais, as duas vias ocorrem no citosol, sendo reguladas de forma
recíproca e coordenada.
• Sete das dez reações enzimáticas da gliconeogênese são inversões de
reações da glicólise.
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3 processos envolvem reações 

*Piruvato →Fosfoenolpiruvato

• Ao invés da reação catalisada pela piruvato cinase (Fosfoenolpiruvato + ADP

→ Piruvato + ATP), há duas reações catalisadas pela piruvato carboxilase e
fosfoenolpiruvato carboxicinase:

• Piruvato + CO2+H2O+ATP→Oxaloacetato+ADP+Pi+2H+

• Oxaloacetato+GTP→Fosfoenolpiruvato+CO2+GDP

• A piruvato carboxilase é mitocondrial, e portanto é necessário uma proteína

transportadora (piruvato translocase) para trazer o piruvato do citossol.

• A piruvato carboxilase usa a biotina(vitamina B12 como grupo prostético

*O oxaloacetato passa para o citossol pela lançadeira do malato-aspartato, e é
convertido a fosfoenolpiruvato por uma reação de descarboxilação e
fosforilação usando GTP, pela enzima fosfoenolpiruvato
carboxicinase.

• O fosfoenolpiruvato é transformado em frutose 1,6-bisfosfato pelas enzimas

que também compõe a glicólise (reversibilidade)

*Frutose 1,6-bisfosfato → frutose 6-fosfato

• Na glicólise, a reação inversa é catalisada pela fosfofrutocinase.

• Na gliconeogênese, há hidrólise do grupo fosforil, catalisada pela frutose 1,6-
bisfosfatase:
• Frutose 1,6-bisfosfato+H2O→ Frutose 6-fosfato+Pi
• A frutose 6-fosfato pode ser isomerizada a glicose 6-fosfato pela
fosfoglicoisomerase.

* Glicose 6-fosfato → Glicose

• Uma vez que a reação catalisada pela glicocinase é irreversível, há hidrólise

do grupo fosfato pela glicose 6-fosfatase :
• Glicose 6-fosfato + H2O → Glicose +Pi
• A glicose 6-fosfatase existe apenas no fígado e nos rins, e é por isso que
esses órgãos (principalmente o fígado) são capazes de exportar glicose para
corrigir a glicemia.

* Balanço energético da gliconeogênese

• A gliconeogênese usa um precursor de três

carbonos (piruvato) e tem como produto um composto de seis
carbonos(glicose).
• É um processo de síntese, consumindo energia sob a forma de ATP: para
cada molécula de glicose formada por duas de piruvato são necessários 6
ATPs.
• A equação geral é dada por:
• 2Piruvato+6ATP +6H2O+2NADH→Glicose+6ADP+6Pi+2NAD+ +2H+

• Se o composto inicial for o lactato, a equação

passa a ser:
• 2Lactato+6ATP+6H2O→Glicose+6ADP+6Pi+4H

• Pode-se gerar glicose também a partir do glicerol, consumindo-se 2 ATP na

reação catalisada pela glicerol cinase.

* Degradação de proteínas e gliconeogênese

• É possível também utilizar aminoácidos para a gliconeogênese, processo que

costuma ocorrer para manter a glicemia no jejum noturno.
• Assim, não se trata de um processo extremo que ocorra só em condições
excepcionais.
• Seria possível também gerar glicose a partir de ácidos graxos com número
ímpar de átomos de carbono, mas essa contribuição é muito pequena.
• Isso porém é comum em vegetais e bactérias.
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*Os “ciclos fúteis”

Nos três pontos da glicólise/Gliconeogênese em que há dois “caminhos”

inversos com enzimas diferentes, seria um desperdício o funcionamento das
duas vias ao mesmo tempo.
• Por exemplo, a fosfofrutocinase-1 e a frutose�1,6-bifosfatase catalisam as
reações opostas:
• ATP+Frutose-6-fosfato→ADP+frutose-1,6-bifosfato
• Frutose-1,6-bifosfato+H2O→frutose-6-fosfato+Pi
• A soma das duas reações anteriores seria
ATP+H2O→ADP+Pi+calor
• O resultado seria uma reação que desperdiçaria energia, hidrolisando ATP
sem realizar qualquer trabalho metabólico.
• Obviamente, não faria sentido catalisar simultaneamente as duas reações em
alta velocidade na mesma célula, o que seria um ciclo fútil.
• O mesmo aconteceria nos outros dois conjuntos de reações que contornam
as reaçõesirreversíveis.
• Isso não aconteceria em condições normais, já que há mecanismos
reguladores opostos e recíprocos.
• Pode ocorrer, porém, de ciclos fúteis serem utilizados com a finalidade
fisiológica de produzir calor.
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* Regulação da gliconeogênese

• Para que se evitem ciclos fúteis em condições normais e se garantam as

concentrações ideais de glicose, há regulação das duas vias.

• O piruvato, por exemplo, que poderia ser convertido para oxaloacetato (para
iniciar a gliconeogênese) ou em Acetil-CoA (para gerar energia) é um ponto de
regulação pois o Acetil�CoA modula alostericamente a piruvato carboxilase
(de forma positiva) e a piruvato desidrogenase (de forma negativa).
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*O papel do fígado (não tem slide ler assim mesmo)

• O fígado é o principal órgão mantenedor do nível de glicose no sangue.

Quando há diminuição desse nível, o hormônio glucagon leva ao aumento de
produção e liberação de glicose no fígado (pelo glicogênio ou pela
gliconeogênese).
• A epinefrina também promove esse controle,de forma secundária, em
especial no músculo.
• Já a insulina promove a síntese do glicogênio
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*Glicogênio

• Em muitos organismos, a glicose em excesso é convertida em formas

poliméricas (para armazenamento) e diméricas(para transporte).
• Em vertebrados e em muitos microorganismos a principal forma de
armazenamento é o glicogênio, enquanto em vegetais essa função é
cumprida pelo amido.
• Em mamíferos, as principais reservas de glicogênio ocorrem no fígado (em
média 100g) e nos músculos esquelético (~300g).
• Essa síntese ocorre quando a oferta de glicose aumenta (após as refeições).
• Há funções diversas para estas reservas, como manter a glicemia em
períodos entre as refeições (em especial no jejum noturno) ou prover energia
para a fibramuscular.
• No caso dos músculos isso pode ser necessário quando a demanda
energética é maior que o aporte de oxigênio.
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*Degradação do glicogênio

• A degradação do glicogênio, ou glicogenólise, é a remoção sucessiva dos

resíduos de glicose, o que é feito pela enzima glicogênio fosforilase, cujo grupo
prostético, o piridoxal fosfato, é derivado da vitamina B6
.
• A reação se parece com uma hidrólise, mas usa fosfato inorgânico ao invés
de água e libera um resíduo de glicose como glicose 1-
fosfato.

* As glicose 1-fosfato liberadas são convertidas em glicose 6-fosfato pela

fosfoglicomutase, e a partir daí ela pode ser degradada pela via normal de
glicólise, ou hidrolisada produzindo glicose pela glicose-6-fosfatase (o que
ocorre no fígado).
• Devido à estrutura do glicogênio, com várias ramificações, é possível a ação
simultânea de várias enzimas, possibilitando uma degradação rápida e
eficiente quando necessário

• Isso é necessário para evitar a hipoglicemia (fígado) ou para processos em

que a demanda energética é intensa (músculos).
• Em geral a degradação não é completa, deixando um núcleo que servirá
como ponto de partida para que o glicogênio seja sintetizado novamente.
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*Síntese do glicogênio

• A via de síntese de glicogênio é chamada de glicogênese, e é diferente de

sua degradação.
• Como o processo seria desfavorável, a glicose a ser  incorporada deve estar
em uma forma ativada, ligada a um  nucleotídio de uracila (UDP-G: uridina
difosfato glicose).
• O UDP-G é produzido em três fases:
– Fosforilação da glicose (com consumo de ATP) pela glicocinase (fígado) ou
hexocinase (músculo)
– Isomerização da glicose 6-fosfato à glicose 1-fosfato pela  fosfoglicomutase
– Ligação ao UTP formando UDP-G e pirofosfato (PPi) pela UDP�glicose
pirofosforilase

• Finalmente, a UDP-G é substrato da glicogênio sintase, transferindo o grupo

glicosil para o glicogênio.
• A série completa pode ser descrita por:
• Glicose+2ATP+(Glicogênio)n+H2O→(Glicogênio)n+1+UDP
• Porém, deve-se lembrar que o glicogênio é
ramificado, e o processo acima apenas aumenta a cadeia linearmente.
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Glicogenina é núcleo inicial, o porque?

• É preciso a existência de uma cadeia já existente de glicogênio (núcleo ou

primer) para que ocorram as reações descritas anteriormente.
• Na ausência do núcleo, é necessária a glicogenina, capaz de iniciar esse
processo.
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Síntese e degradação do glicogênio

* Doenças relacionadas ao metabolismo  de glicogênio

• Há diversas doenças hereditárias devido à ausência ou diminuição da
atividade das enzimas relacionadas ao metabolismo do glicogênio.
• A doença de von Gierke, por exemplo, afeta a glicose 6-fosfatase, levando ao
acúmulo de glicogênio hepático e inabilidade de corrigir a glicemia no jejum.
• Outros exemplos são a doença de Cori, de Andersen, e de McArdle, que
afetam a enzima desramificadora, a ramificadora e a glicogênio fosforilase
muscular, respectivamente.

*Regulação
• A glicogênio sintase existe em duas formas, a fosforilada e a desfosforilada.
• Proteínas cinases específicas fosforilam várias serinas, convertendo a
glicogênio sintase a, mais ativa em glicogênio sintase b, menos ativa.
• O processo inverso é feito por uma fosfoproteína fosfatase, que remov
• Um processo complementar ocorre para regular a quebra do glicogênio: Há
uma forma mais ativa, a fosforilase a, que ao ser fosforilada em uma serina é
convertida na fosforilase b, relativamente inativa, mas que pode ser estimulada
por AMP (modulador alostérico).
• A fosforilase b cinase converte fosforilase b em fosforilase a, e assim há um
ciclo de fosforilação�desfosforilação fazendo que quando uma enzima seja
estimulada, a outra seja inibida.
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*Via das pentoses

• Além da geração de ATP, há outras vias que utilizam a glicose.

• Uma delas é a via das pentoses, que produz NADPH e ribose-5-fosfato.
• O NADPH é um dos transportadores de energia química em reações de
oxirredução.
• Essa via também gera pentoses importantes como a D-ribose, usada para
sintetizar ácidos nucléicos.

• A síntese de ácidos nucléicos é necessária em tecidos em crescimento e em

regeneração (e ocorre também em tumores).
• Na via das pentoses, a glicose-6-fosfato passa por uma série de reações até
gerar a D-ribose�5-fosfato.
A reação geral é:
• Glicose-6-fosfato+2NADP++H2O→Ribose-5-
fosfato+CO2+2NADPH+2H

*O papel em processos de estresse

oxidativo
• Células podem sofrer danos causados pelo excesso de espécies reativas de
oxigênio, que reagem com praticamente qualquer composto, incluindo
macromoléculas, podendo causar alterações irreversíveis.
• Proteínas como as superóxido dismutases e catalases podem dissipar tais
agentes.
• Nos glóbulos vermelhos, o NADPH produzido pela via das pentoses é
essencial para a proteção contra esse tipo de danos.

*O papel em processos de estresse oxidativo

• Indivíduos com mutações na glicose-6-fosfato desidrogenase, pertencente a

essa via, são mais suscetíveis ao dano por estresse oxidativo.
• Curiosamente, estes mesmos indivíduos tendem a ter certa resistência à
malária pois o Plasmodium falciparum é ainda mais sensível ao
estresse oxidativo. Por conta disso, em regiões afetadas pela malária a
deficiência dessa enzima pode chegar a 25%