NAD+ No Envelhecimento Mecanismos Moleculares e

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Tendências Mol Med. Manuscrito do autor;

disponível no PMC 2020 em 16 de setembro.
Publicado na forma final editada como:
Tendências Mol Med. outubro de 2017; 23(10):
899–916. Publicado on-line em 9 de setembro de
2017. doi: 10.1016/j.molmed.2017.08.001
IDPM: PMC7494058 | NIHMSID: NIHMS900941 |

PMID: 28899755
NAD + no Envelhecimento:
Mecanismos Moleculares e
Implicações Translacionais
Evandro F. Fang , 1, 2, 7 Sofie Lautrup , 1, 3, 7
Yujun Hou , 1 Tyler G. Demarest , 1, 4
Deborah L. Croteau , 1 Mark P. Mattson , 4, 5 e
Vilhelm A. Bohr 1 , 6, *
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Abstrato Vá para: ▸
A coenzima NAD + é crítica na

bioenergética celular e nas respostas
adaptativas ao estresse. A sua depleção
emergiu como uma característica
fundamental do envelhecimento que pode
predispor a uma ampla gama de doenças
crónicas. A manutenção dos níveis de NAD
+
é importante para células com alta
demanda energética e para função neuronal
proficiente. A depleção de NAD + é
detectada nas principais doenças
neurodegenerativas, como doenças de
Alzheimer e Parkinson, doenças
cardiovasculares e atrofia muscular.
Evidências emergentes sugerem que ocorrem
diminuições de NAD + em vários tecidos
durante o envelhecimento, e que
intervenções fisiológicas e farmacológicas
que reforçam os níveis celulares de NAD +
podem retardar aspectos do envelhecimento e
prevenir algumas doenças relacionadas à
idade. Aqui, discutimos aspectos da
biossíntese do NAD + , juntamente com
supostos mecanismos de ação do NAD +
contra o envelhecimento, incluindo ensaios
pré-clínicos e clínicos recentes.
Palavras-chave: NAD + , metabolismo,

autofagia, distúrbio neurodegenerativo,
mitofagia, envelhecimento, células-tronco,
reparo de DNA, aplicação clínica
NAD + desempenha um papel Vá para: ▸

fundamental na saúde humana
O dinucleotídeo de nicotinamida adenina

(NAD + ) é um cofator para inúmeras
enzimas envolvidas no metabolismo
energético celular e para respostas
adaptativas das células ao estresse
bioenergético e oxidativo. Há mais de 110
anos, o NAD + foi descoberto como uma
“cozymase” necessária para a fermentação (
Figura Suplementar S1 ) [ 1 – 5 ]. Em sua
palestra do Nobel de 1930, o Dr. Hans von
Euler-Chelpin afirmou que “a cozymase
(NAD + ) é um dos ativadores mais
difundidos e biologicamente importantes no
mundo vegetal e animal” [ 6 ]. NAD + é um
cofator necessário para muitas vias
metabólicas, como glicólise, β-oxidação de
ácidos graxos e ciclo do ácido tricarboxílico,
enquanto a forma reduzida de NAD +
(NADH) é um doador primário de hidreto na
produção de ATP via glicólise anaeróbica e
mitocondrial. fosforilação oxidativa
(OXPHOS) [ 7 ]. Recentemente, a
importância do NAD + expandiu-se de um
elemento-chave no metabolismo
intermediário para um regulador crítico de
múltiplas vias de sinalização celular, e é
agora um ator importante no envelhecimento
e nas doenças relacionadas à idade [ 8–11 ] .
Evidências crescentes vinculam o status

NAD + comprometido às características do
envelhecimento. Entre os processos celulares
relacionados à idade que podem predispor a
doenças, a autofagia prejudicada emergiu
como um componente importante [ 12 , 13 ].
Na verdade, estudos recentes em células
humanas e modelos animais revelam um
novo papel para o NAD + na autofagia e na
mitofagia, em que deficiências nos
mecanismos de direcionamento e reciclagem
dos lisossomos resultam no acúmulo de
moléculas danificadas e mitocôndrias,
levando à disfunção celular e/ou morte [ 14 ].
No presente artigo, discutimos os papéis
interconectados da autofagia (especialmente
autofagia mitocondrial ou 'mitofagia'),
manutenção mitocondrial, reparo de DNA e
morte celular em relação ao metabolismo
NAD + . Resumimos novos insights sobre as
vias de biossíntese e consumo de NAD + e
destacamos como a depleção de NAD + pode
contribuir para o envelhecimento dos mamíferos.
Examinamos também como a suplementação

de precursores NAD + pode constituir uma
estratégia terapêutica promissora para
combater patologias associadas ao
envelhecimento e/ou envelhecimento
acelerado.
NAD + Biossíntese e Consumo Vá para: ▸
Níveis NAD + celulares
NAD + é produzido em todas as células

eucarióticas. A concentração intracelular
basal de NAD + pode ser de até 800 μM em
levedura [ 15 ], 100–400 μM em células
HEK293 humanas [ 16 , 17 ] e
aproximadamente 0,2 mmol / kg no músculo
tibial anterior de camundongo [ 18 ]. Novos
métodos foram desenvolvidos para permitir a
detecção de níveis subcelulares de NAD + (
Quadro 1 ). O NAD + é consumido em
muitas vias catabólicas: no citosol, o NAD +
é reduzido a NADH pela lactato
desidrogenase (LDH) durante a glicólise
anaeróbica [ 7 ]. Nas mitocôndrias, as três
enzimas do ciclo do ácido tricarboxílico,
isocitrato desidrogenase (IDH), α-
cetoglutarato desidrogenase (α-KGDH) e
malato desidrogenase (MDH), reduzem
NAD + a NADH. O NADH serve como a
principal fonte de equivalentes redutores do
complexo I (NADH desidrogenase) da cadeia
de transporte de elétrons (ETC) para
alimentar OXPHOS, gerando NAD + , em
última análise, reduzindo o oxigênio a H2O e
produzindo ATP [ 15 ]. O exercício e a dieta
alimentar podem afetar a concentração de
NAD + em vários tecidos. Por exemplo, foi
demonstrado que 6 semanas de exercício
melhoram a tolerância à glicose e aumentam
o NAD + muscular em um modelo de
camundongo com obesidade induzida por
dieta rica em gordura (HFD) [ 19 , 20 ].
Estudos em ratos e humanos mostraram que
o exercício pode alterar o NAD + circulante
de maneira bifásica, com aumento do
exercício de intensidade moderada e redução
do exercício extenuante, NAD + [ 21 ]. Além
disso, embora uma dieta rica em gordura
diminua o NAD + muscular em
camundongos obesos induzidos por DH, o
exercício e a restrição calórica podem
aumentar o NAD + no músculo e no fígado
de camundongos obesos ou idosos,
respectivamente [ 19 , 20 ]. Assim, o NAD +
intracelular é regulado por muitas atividades
celulares, incluindo fosforilação oxidativa,
metabolismo mitocondrial, transcrição e
sinalização, mas também pode ser
significativamente influenciado pela dieta,
exercício e outras condições de saúde.
Caixa 1.
Medição de NAD + , concentrações

subcelulares e precursores
moleculares.
Diferentes ensaios são usados para

detectar NAD + , incluindo métodos
baseados em cromatografia líquida de
alta eficiência (HPLC) (por exemplo,
HPLC / MALDI / MS) [ 16 ] e
ensaios de ciclo enzimático NAD + /
NADH [ 28 ] (incluindo kits
comerciais). O recente
desenvolvimento de biossensores
fluorescentes geneticamente
codificados, como SoNar e um
biossensor com um domínio bipartido
de ligação a NAD + , permite a
imagem de níveis relativos de NAD +
livre em compartimentos subcelulares
[ 17 , 120 ]. Por exemplo, nas células
HEK293T, a concentração de NAD +
é semelhante no citoplasma e no
núcleo (aproximadamente 100 μM) e
maior nas mitocôndrias (230 μM) [ 17
]. Esses níveis são consistentes com
outros relatórios que demonstram que
em células pós-mitóticas altamente
metabolicamente ativas, como os
neurônios, as mitocôndrias têm níveis
mais elevados de NAD + do que
outros compartimentos subcelulares [
9 , 121 ]. Além disso, os pools
nucleares e citoplasmáticos de NAD +
são intercambiáveis, enquanto o pool
mitocondrial é relativamente isolado,
embora uma diminuição substancial
no pool citosólico possa influenciar o
pool mitocondrial [ 17 ].
Os precursores de NAD + incluem

nicotinamida (NAM), ácido nicotínico
(NA), triptofano (Trp), ribosídeo de
nicotinamida (NR) e mononucleotídeo
de nicotinamida (NMN). A niacina
(vitamina B3; NA e NAM) é
abundante em ovos, peixes, carnes,
alimentos diários, alguns vegetais e
grãos integrais. O leite é uma fonte de
NR [ 122 ] e o NMN está presente em
vários tipos de alimentos, incluindo
brócolis (0,25–1,12 mg/100 g),
abacate (0,36–1,60 mg/100g) e carne
bovina (0,06–0,42 mg/100g). ) [ 44 ].
Deve-se notar também que NAD + ,
NADH, NADPH e NADP estão
presentes em muitos alimentos, e que
o NAD + ingerido pode ser
metabolizado em precursores,
incluindo NR (digestão leve), NMN
(pelas células da borda em escova
intestinal [ 22 ]), NAM, NA
(desaminado do NAM pela
nicotinamidase bacteriana intestinal),
seguido de absorção nas células
epiteliais intestinais e transferência
para o sangue [ 123 ] (figura 1). O
intestino também pode absorver
diretamente esses precursores do
NAD + de alimentos e suplementos
dietéticos.
NAD + Biossíntese
Nos mamíferos, o NAD +celular é sintetizado a

partir de uma ampla variedade de fontes
alimentares, incluindo o próprio NAD + (é
metabolizado no intestino e depois
sintetizado novamente nas células) e a partir
de um ou mais dos seus principais
precursores: triptofano (Trp), nicotínico
ácido (NA), ribosídeo de nicotinamida (NR),
mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) e
nicotinamida (NAM) [ 22 ]. As fontes
alimentares de NAD + e seus precursores
estão resumidas na Caixa 1 . Dependendo da
biodisponibilidade dos precursores, existem
três vias para a síntese de NAD + nas células:
i) a partir do Trp pela via de biossíntese de
novo ou via da quinurenina; ii) de NA na via
Preiss-Handler; e iii) de NAM, NR e NMN
na via de salvamento (figura 1).
Figura 1.
NAD + Vias Biossintéticas.
O NAD + é sintetizado através de três vias

principais em mamíferos; a biossíntese de novo
do triptofano (Trp) (à esquerda) em um total de
8 etapas. Quatro etapas são mostradas nesta
figura, incluindo a conversão de triptofano em
formilquinurenina (FK) e uma reação
espontânea de conversão de ACMS em ácido
quinolínico (Qa). Qa é então convertido em
NAMN por QPRT. A segunda via é a via
Preiss-Handler iniciada pela conversão de ácido
nicotínico (NA) em NAMN por NAPRT.
NANM, um intermediário tanto na biossíntese
de novo quanto na via Preiss-Handler, é então
convertido para formar NAAD por NMNATs.
A ligação entre Trp e NA mostrada aqui é a via
humana. A última etapa dessas vias é a
conversão de NAAD em NAD + por NADS. A
terceira via é a via de Salvamento, gerando
NAD + a partir do ribosídeo de nicotinamida
(NR), que também inclui a reciclagem de NAM
de volta a NAD + via NMN. Extracelularmente,
NAD + ou NAM podem ser convertidos em
NMN, que por sua vez é desfosforilado em NR,
possivelmente por CD73. A NR é transportada
para a célula através de mecanismo
desconhecido (possivelmente transportadores
de nucleosídeos), onde é fosforilada pela NRK1
ou NRK2 formando NMN. NMN é então
convertido em NAD + por NMNATs. As linhas
tracejadas indicam que o mecanismo e as
proteínas envolvidas não são conhecidos. A
parte inferior da figura mostra as principais
enzimas consumidoras de NAD + . A partir da
esquerda: As ADP-ribose sintases cíclicas
(cADPRSs) CD38 e CD157 hidrolisam NAD +
em NAM; além disso, CD38 pode degradar
NMN em NAM, removendo NMN da síntese
de NAD + . PARPs, especialmente PARP1 e
PARP2 usam NAD + como co-substrato para
PARilatar proteínas alvo, gerando NAM como
subproduto. A atividade de desacetilação das
SIRTs SIRT1, SIRT3 e SIRT6 depende do
NAD + , gerando NAM como subproduto, que
pode inibir a atividade das SIRTs. A enzima
NNMT metila NAM, usando SAM como
doador de metil. Isso remove o NAM da
reciclagem e afeta indiretamente os níveis de
NAD + .
Abreviaturas: ACMS: semialdeído 2-amino-3-

carboximuconato; cADPRSs: ADP-ribose
sintases cíclicas; FK: formilquinurenina; IDO:
indolamina 2,3-dioxigenase; Me-NAM:
Mononucleotídeo de ácido nicotínico metilado;
NA: ácido nicotínico; NAAD: ácido nicotínico
adenina dinucleotídeo; NAD + : dinucleotídeo
de nicotinamida adenina; NADS: NAD +
sintase; NAM: nicotinamida; NAMN:
mononucleotídeo de ácido nicotínico; NAMPT:
nicotinamida fosforibosil transferase (incluindo
extracelulares e intracelulares); NAPRT:
fosforibosil-transferase do ácido nicotínico;
NMN: mononucleotídeo de nicotinamida;
NMNATs: transferases de mononucleotídeos de
ácido nicotínico; NR: ribosídeo de
nicotinamida; NRKs: nicotinamida ribosídeo
quinases; PARPs: Poli(ADP-ribose)
polimerases; QPRT: quinolinato
fosforibosiltransferases; SIRTs: sirtuínas; SAM:
S-adenosil metionina; TDO: triptofano 2,3-
dioxigenase; Trp: triptofano.
A via de biossíntese de novo e a via Preiss-

Handler estão bem caracterizadas
(recentemente revisadas em outro lugar [ 8 ,
9 ]). Aqui, nos concentramos na via de
salvamento que é importante do ponto de
vista da pesquisa translacional porque produz
NAD + a partir dos precursores NAM, NMN
e NR; estes demonstraram potencial como
suplementos dietéticos para aumentar os
níveis intracelulares de NAD + (ver abaixo).
As principais etapas e enzimas-chave nesta
via são mencionadas no Quadro 2 .
Caixa 2.
O caminho de salvamento NAD + e

suas principais enzimas.
A via de resgate descreve a formação

de NAD+ a partir de precursores
incluindo NR, NMN e NAM. A NR
pode ser transportada para dentro das
células através de transportadores de
nucleosídeos, embora um
transportador específico para NR
ainda não tenha sido identificado em
mamíferos. No citoplasma, a NR é
fosforilada pelas ribosídeos quinases
de nicotinamida (NRK1-2) para
formar NMN [ 122 ]. Os NRKs não
são expressos nas mitocôndrias,
sugerindo que a etapa de fosforilação
pode provavelmente ocorrer no
compartimento citosólico [ 124 ].
Além disso, pode ocorrer
interconversão extracelular de NAD +
e seus precursores (figura 1). O NMN
extracelular pode ser convertido de
NAD + e NAM, sendo este último de
maneira dependente da nicotinamida
fosforibosil-transferase (NAMPT)
(extracelular). O NMN pode entrar
diretamente nas células, embora um
mecanismo ainda não claro, ou ser
convertido em NR antes do transporte
para as células [ 124 ].
NAMPT (intracelular) primeiro

converte NAM em NMN, que é então
adenilado em NAD + por NMNATs.
Os NMNATs são a etapa final na
síntese de NAD + e também estão
envolvidos na via Preiss-Handler. Em
humanos, existem três isoformas
NMNAT com diferentes localizações
subcelulares. O NMNAT1 está
localizado no núcleo e mostra a maior
expressão no músculo esquelético,
coração, rim, fígado e pâncreas [ 125
]. O NMNAT2 é encontrado
principalmente no citosol, preso à
membrana externa do aparelho de
Golgi por palmitoilação. O NMNAT3
está localizado nas mitocôndrias e é
expresso em altos níveis no músculo
esquelético e no tecido cardíaco [ 125
]. Assim, o NMN intracelular pode ser
convertido em NAD + no núcleo, no
citoplasma ou nas mitocôndrias por
um dos três NMNATs. Ainda não está
claro como o NMN citoplasmático é
importado para as mitocôndrias.
O NAM não é apenas um precursor

do NAD + ingerido , mas também um
subproduto da degradação do NAD +
celular pelas enzimas que consomem
o NAD + (detalhado abaixo). Em
células de mamíferos, a nicotinamida
N-metiltransferase (NNMT) remove o
NAM da via de biossíntese do NAD +
através da metilação do NAM, que é
posteriormente degradado em N-
metil-2-piridona-5-carboxamida
(Me2PY) e N-metil-4- piridona-5-
carboxamida (Me4PY) [ 77 ].
Embora exista uma redundância inerente

entre as três vias sintéticas do NAD + ,
funções distintas podem ser atribuídas à
importância de metabólitos específicos e/ou
à expressão específica do tecido de algumas
das enzimas em cada via. As transferases de
mononucleotídeos do ácido nicotínico
(NMNATs) - necessárias tanto para a via
Preiss-Handler quanto para a via de
salvamento (figura 1) - desempenham papéis
essenciais no desenvolvimento embrionário
em camundongos [ 23 ] e na neuroproteção
entre espécies [ 23–25 ]. Camundongos
Nmnat1 -/- exibem letalidade embrionária [
23 ] e estudos em Drosophila sugerem uma
função neuroprotetora geral para NMNAT.
Especificamente, a superexpressão de
NMNAT em um modelo de Drosophila de
neurodegeneração induzida por ataxia
espinocerebelar 1 (SCA1) indicou que
NMNAT poderia inibir a neurodegeneração
induzida por atividade, degeneração axonal
induzida por lesão, bem como
neurodegeneração induzida por SCA1 [24 ] .
Além disso, camundongos sem nicotinamida
fosforibosiltransferase (Nampt), uma enzima
chave na via de resgate, também apresentam
letalidade embrionária [ 26 ]. Além disso,
neurônios murinos e células β pancreáticas
expressam baixos níveis de proteína Nampt
em comparação com outras células e foi
relatado que as células β pancreáticas são
particularmente vulneráveis à inibição de
NAMPT [ 26 , 27 ]. A importância do
NAMPT também foi observada em
camundongos com depleção de Nampt
específica do músculo; esses ratos
experimentam degeneração das fibras e perda
de força e resistência, enquanto a
superexpressão de Nampt ao longo da vida
aumenta o NAD + e melhora a função física
de ratos idosos [ 28 ]. É digno de nota que as
três principais vias de síntese de NAD +
utilizam diferentes substratos para a geração
de NAD + ; assim, a produção de NAD +
pode depender tanto da disponibilidade de
substrato como dos níveis locais de síntese
de proteínas (por exemplo, NAMPT,
NMNATs, etc.).
Enzimas que consomem NAD +
NAD + é uma coenzima para três grupos de

enzimas: i) desacetilases da família das
sirtuínas (SIRTs); ii) ADP-
ribosiltransferases, incluindo poli(ADP-
ribose) polimerases (PARPs); e iii) ADP-
ribose sintases cíclicas (cADPRSs) (figura 1
). SIRTs são um grupo de desacetilases
dependentes de NAD + e ADP-
ribosiltransferases, que promovem a
homeostase mitocondrial, a sobrevivência
neuronal, o rejuvenescimento das células-
tronco e previnem certos aspectos do
processo de envelhecimento, como
neurodegeneração, perda de células-tronco e
disfunção mitocondrial [ 29 – 31 ]. A
ribosilação de ADP é uma importante
modificação pós-tradução de proteínas, que
afeta o reparo do DNA, a regulação
epigenética, a neurodegeneração e o
envelhecimento [ 14 ]. A ribosilação de ADP
de proteínas é executada por ADP-
ribosiltransferases através da transferência da
+
porção ADP-ribose do NAD para
substratos alvo. PARPs são membros
proeminentes da família ADP-
ribosiltransferase, consistindo de 17 enzimas
diferentes em mamíferos [ 32 ]. Os PARPs
transferem a primeira unidade ADP-ribose
do NAD + para proteínas alvo, seguida pela
adição sequencial de unidades ADP-ribose às
anteriores para formar polímeros poli (ADP-
ribose) (PARs) [32 ] . Os cADPRSs incluem
CD38 e seu homólogo CD157, em
mamíferos e aves: CD38 e CD157 são
proteínas transmembrana, localizadas na
membrana plasmática e nas membranas de
organelas intracelulares, incluindo
mitocôndrias, núcleo e retículo
endoplasmático [33 ] . O CD38 é expresso
em células do sistema imunológico, fígado,
testículos, rins e cérebro [ 33 ]. Desempenha
papéis importantes em vários processos
fisiológicos, como homeostase nuclear do Ca
2+
, imunidade, inflamação, bem como
homeostase de glicose e lipídios [ 34–36 ] .
cADPRSs podem funcionar como
glicohidrolases, ou NADases, hidrolisando
NAD + em NAM e ADP-ribose [ 9 ]. Estas
enzimas que consomem NAD + regulam um
espectro de atividades celulares, incluindo manutenção
mitocondrial, reparação de ADN e rejuvenescimento de
células estaminais, processos que são críticos para a saúde
celular.
(veja também análises recentes [ 9 , 11
, 35 ]).
Conversa cruzada entre enzimas que

consomem NAD + : Sirtuínas, PARPs e
cADPRs
As diferentes classes de enzimas

consumidoras de NAD + competem pelo
NAD + biodisponível , o que afeta suas
funções celulares na saúde humana. Assim, a
hiperatividade de uma proteína pode limitar
as atividades das outras e, inversamente, a
inibição de uma proteína pode aumentar o
pool de NAD + para as outras [ 35 ]. Por
exemplo, a atividade da SIRT1 pode ser
substancialmente diminuída quando há
ativação excessiva de PARP1, e foi relatado
que a deleção de PARP1 ou PARP2 em
células renais humanas e em modelos in vivo
( camundongos Parp2 -/-) aumenta a
atividade de SIRT1 [ 37 , 38 ]. A ativação
persistente de PARP1, causada por danos no
DNA, resultou em uma diminuição superior
a 50% no NAD + celular em neurônios
primários de ratos com deficiência de reparo
de DNA e células de neuroblastoma humano
[ 14 , 39 ]. Além disso, em células de
neuroblastoma humano com deficiência de
reparo de DNA, bem como em modelos de
camundongos e C. elegans , foi relatado que
a atividade celular de NAD + e Sirt1
aumenta após o tratamento com inibidores de
Parp1 (3-aminobenzamida, 3,4-di-hidro-5 -
[4-(1-piperidinil)butoxil]-1(2H)-
isoquinolinona) ou após suplementação com
precursores NAD + (NR, NMN) [ 14 , 39 ]. Estes
estudos sugerem que a inibição da PARP1
pode constituir um alvo terapêutico potencial
para sustentar o NAD + celular e para manter
a atividade da sirtuína.
CD38 é outra NADase importante nos

tecidos. Em camundongos APP/PS1, a
depleção de CD38 e o aumento de NAD +
levaram à neuroproteção, como evidenciado
por uma redução de agregados Aβ no
cérebro, que foi associada a uma melhor
aprendizagem [ 40 ]. Além disso,
camundongos deficientes em CD38
mostraram proteção contra obesidade
induzida por DH e síndrome metabólica,
exibindo taxas metabólicas mais altas em
comparação com camundongos do tipo
selvagem [ 41 ]. Essa resistência à obesidade
induzida por dieta foi atribuída, pelo menos
em parte, à ativação dependente de NAD +
de Sirt1 e ao coativador do receptor γ ativado
por proliferador de peroxissoma regulador
mitocondrial (PGC-1α) [ 41 ]. É digno de
nota que camundongos deficientes em CD38
mostram neuroproteção significativa no
cérebro, apesar dos altos níveis de PARilação
[ 42 ], indicando que o NAD + disponível
parece ser suficiente para permitir a atividade
de Parp1, Sirt1 e outras enzimas dependentes
de NAD + . Um estudo recente mostrou um
aumento de CD38 dependente da idade em
tecidos murinos e documentou (usando
camundongos knockout para CD38) que o
CD38 era necessário para o declínio
observado de NAD + relacionado à idade [
43 ] . Isso é interessante porque o CD38 não
apenas consome NAD + , mas também pode
degradar o precursor do NAD + NMN [ 43 ].
Assim, parece haver um equilíbrio delicado
entre o consumo de NAD + e a
biodisponibilidade, que é importante para a
função e sobrevivência celular. No entanto,
são necessários mais estudos sobre o
significado funcional das redes
interconectadas entre as enzimas
consumidoras de NAD + .
NAD + no envelhecimento e Vá para: ▸

doenças relacionadas à idade
Diminuição de NAD + dependente da idade em
animais e humanos
Os ratos apresentam uma diminuição de NAD +
dependente da idade em vários órgãos,

incluindo cérebro, fígado, músculo,
pâncreas, tecido adiposo e pele [ 14 , 44-46 ]
. Em C. elegans , também foi relatada uma
redução de NAD + dependente da idade [ 14
, 39 ]. Há também evidências de diminuição
do NAD + em tecidos humanos
envelhecidos. Especificamente, ensaios NAD
+
in vivo foram usados para demonstrar que o
NAD + intracelular diminui com a idade no
cérebro humano [ 47 ]. Além disso, NAD +
em homens e mulheres pós-púberes se
correlaciona negativamente com a idade [ 48
]. Juntos, esses dados sugerem que pode
haver uma diminuição universal do NAD +
celular, dependente da idade , entre as
espécies. No entanto, não está claro se isso
se deve ao aumento do consumo de NAD +
e/ou à diminuição da produção.
A reposição de NAD + pode melhorar a

expectativa de vida e a saúde
Os efeitos de diferentes precursores de NAD

+ incluindo NR e NMN na expectativa de
vida e saúde de leveduras, C. elegans ,

Drosophila e camundongos foram
investigados. Um estudo mostrou que 10 μM
NR poderia estender a vida replicativa da
levedura do tipo selvagem em mais de 10
gerações [ 15 ]. Neste modelo de levedura,
duas vias sintéticas NAD + pareciam ser
necessárias para a extensão da vida útil
induzida por NR, as vias tNrk1 e
Urh1/Pnp1/Meu1 [ 15 ]. Em C. elegans , 500
μM NR prolongaram a vida média dos
vermes do tipo selvagem (N2) através da via
SIR-2.1 (ortóloga para SIRT1 de mamífero) [
39 ]. Para Drosophila , nenhuma informação
está disponível sobre um efeito direto dos
precursores NAD + na expectativa de vida,
mas foi relatado que a superexpressão
genética de uma enzima sintética NAD +
nicotinamidase (D-NAAM) prolonga a expectativa de vida [
49 ]. D-NAAM, um ortólogo da levedura

PNC1, funciona na via de salvamento NAD
+ e converte NAM em NA [ 49 ]. Em
Drosophila , a superexpressão de D-NAAM

pode aumentar a proporção NAD + / NADH,
bem como a expectativa de vida média e
máxima de até 30% de maneira dependente
de Sir2 [ 49 ]. Notavelmente, foi
demonstrado que a NR melhora a vida útil do
rato; mesmo quando administrado
tardiamente na vida. Camundongos
C57BL/6J, com aproximadamente 2 anos de
idade, receberam NR, resultando em um
aumento significativo na expectativa de vida
(5%) [ 46 ]. A suplementação com
precursores NAD + não só prolonga a vida
útil, mas também melhora a saúde de
leveduras, moscas, vermes e ratos, como
demonstrado por vários recursos, incluindo
melhoria da saúde mitocondrial, força
muscular e função motora. [ 15 , 39 , 46 , 49
– 51 ]. Em resumo, estes dados sugerem que
a reposição de NAD + pode atrasar o
envelhecimento normal em modelos animais
de laboratório.
O NAD + também pode retardar o início do

envelhecimento em algumas doenças do
envelhecimento prematuro. Trata-se de um
grupo de doenças raras em que os pacientes
apresentam características de envelhecimento
em idades mais jovens. O comprometimento
do reparo do DNA é uma causa de muitas
dessas doenças, e alguns pacientes
apresentam neurodegeneração grave, como
no caso do Xeroderma pigmentoso grupo A
(XPA), síndrome de Cockayne (CS) e
Ataxia-telangiectasia (AT) [14 ] . O XPA é
causado por mutações no gene XPA , que
participa do reparo do DNA por excisão de
nucleotídeos (NER) [ 52 , 53 ]. A etiologia
da CS tem sido relacionada a mutações em
duas proteínas, CS grupo A (CSA) e CS
grupo B (CSB) [ 54 , 55 ]. AT é uma doença
multifacetada causada por mutações na
proteína mutada AT (ATM), um regulador
mestre da resposta a danos no DNA. ATM
desempenha um papel fundamental no reparo
de quebra de fita dupla do DNA (DSBR).
Curiosamente, todas as três doenças do
envelhecimento prematuro mostram
disfunção mitocondrial e depleção de NAD +
(demonstrada em C. elegans , camundongos
e células humanas) [ 14 ]. Além disso, a
reposição de NAD + , usando NR e/ou
NMN, melhora a vida útil e a saúde dos
vermes C. elegans em modelos relevantes de
XPA, AT e CS, em relação aos controles [ 14
, 39 , 56 ]. Notavelmente, o NR prolongou a
vida útil em camundongos Atm -/- (B6;
129S4- Atm tm1Bal /J), que normalmente
morrem aos 3 a 5 meses de idade.
Especificamente, a suplementação de NR foi
administrada a 12 mM na água potável após
o desmame, resultando em 80% de
sobrevivência aos 10 meses de idade [ 39 ].
Em C. elegans , foi demonstrado que a
suplementação de NAD + melhora o reparo do
DNA neuronal através da desacetilação da proteína de
reparo do DNA Ku70 e restaura a homeostase mitocondrial
através do regulador de mitofagia NIX (DCT-1 em C.
elegans ) [ 39 ]. O mecanismo DCT-1 de

homeostase mitocondrial foi implicado com
base em evidências de que DCT-1 co-
localizou com mitocôndrias em vermes Atm-
1 [ 39 ]. É digno de nota que NR e NMN
exibiram efeitos benéficos semelhantes em
modelos AT de C. elegans e camundongos [
39 ]. Em outro exemplo, camundongos
hipomórficos para BubR1 (uma quinase de
checkpoint mitótico) também apresentaram
sinais de envelhecimento prematuro, e
camundongos com superexpressão de BubR1
exibem uma vida útil prolongada [57 ] . Isto
é pertinente porque a perda de BubR1
durante o envelhecimento pode ser causada
pelo NAD +esgotamento e diminuição da
atividade de Sirt2, incapaz de desacetilar
BubR1 (normalmente Sirt2 desacetila
BubR1 visando-o para ubiquitinação e
degradação) [ 57 ]. Tanto a superexpressão
do tratamento Sirt2 quanto o NMN
aumentaram a expectativa de vida dos
camundongos BubR1, sugerindo que a
estabilização do BubR1 pode ser importante
para aumentar a expectativa de vida [ 57 ].
Em resumo, foi demonstrado que a
restauração do NAD + intracelular melhora a
expectativa de vida e a saúde em organismos
de laboratório normais e prematuramente
envelhecidos, mas ainda não está
comprovado se essas descobertas podem ser
traduzidas para humanos.
NAD + e Neurodegeneração
A idade é o maior fator de risco para doenças

neurodegenerativas, incluindo doença de
Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP) e
perda auditiva [ 58 ]. Estudos recentes em
modelos animais de DA sugerem que placas
Aβ, emaranhados de tau e disfunção
mitocondrial (devido à mitofagia
comprometida) estão entre as principais
características da DA [ 59 ]. Estratégias para
aumentar o NAD + intracelular são
consideradas novas intervenções terapêuticas
potenciais na DA. Por exemplo, foi
documentado que três meses de tratamento
com NR atenuam a deterioração cognitiva
através da redução de Aβ no córtex e no
hipocampo em um modelo de camundongo
(camundongo AD cruzado com um
camundongo PCG-1α KO) [60 ] . O estudo
sugere que o tratamento com NR pode
promover a atividade do PGC-1α e induzir o
sistema proteassoma da ubiquitina, levando à
degradação dos agregados Aβ [ 60 ]. Da
mesma forma que o NR, também foi
descoberto que o NMN melhora a disfunção
mitocondrial e a morte neuronal em
camundongos APP/PS1, como evidenciado
pelas taxas de consumo de oxigênio
restauradas, níveis aumentados de Sirt1 e
PGC-1α e normalização da morfologia das
mitocôndrias cerebrais de NMN-
camundongos APP/PS1 tratados [ 61 ].
Descobriu-se também que o NMN protege
contra comprometimento cognitivo induzido
pelo oligômero Aβ, morte neuronal e
disfunção cognitiva em um modelo de DA
em ratos [ 62 ]. Em outro estudo, o
tratamento com um precursor NAD +
diferente, NAM, atrasou a patologia e o
declínio cognitivo em camundongos 3xTg
AD, por meio da regulação positiva da
bioenergética neuronal, incluindo quinases e
fatores de transcrição envolvidos na
neuroplasticidade, bem como melhorando o
processamento de autofagia (redução do
acúmulo de autofagossoma mediado pela
acidificação aprimorada do lisossoma /
autolisossomo) [ 63 ]. No nível molecular, a
redução dependente de NAD + dos fenótipos
de DA pode ser atribuída à regulação
positiva da autofagia/mitofagia porque NAD
+ /SIRT1 é capaz de regular positivamente a
autofagia através da desacetilação das

principais proteínas autofágicas Atg5, Atg7 e
Atg8 em células humanas, neurônios
murinos e C. elegans [ 39 ]. Além disso, foi
demonstrado que NAD + /SIRT1 regula
positivamente a mitofagia através do eixo forkhead box-O3
(FOXO3) -NIX (BNIP3L/DCT-1) em C.
elegans e em
camundongos com restrição calórica, ou
indiretamente através de uma interação entre
PGC- 1α e Parkin, como evidenciado pela
co-expressão de PGC-1α e Parkin em
neurônios corticais murinos que levaram à
melhoria da biogênese mitocondrial e da
atividade mitofágica [ 39 , 64-66].
Conseqüentemente, foi relatado que a
regulação positiva da autofagia / mitofagia
elimina placas Aβ, emaranhados de tau e
mitocôndrias danificadas em camundongos,
levando à melhora da função mitocondrial e
à sobrevivência neuronal [59 , 63 , 67 ] .
A DP parece envolver comprometimento do

complexo mitocondrial I, bem como
comprometimento da mitofagia em
neurônios vulneráveis do cérebro, incluindo
neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo [
68 ]. Existem vários estudos promissores que
sugerem que os precursores do NAD +
podem ter potencial terapêutico na DP. Os
primeiros estudos clínicos mostraram que a
suplementação (infusão intravenosa ou
cápsulas orais) com a forma reduzida de
NAD + (NADH) melhorou a incapacidade
motora em pacientes com DP [ 69 ].
Recentemente, em modelos de DP in vitro
(células PC12 tratadas com rotenona) e in
vivo, em Drosophila com mutações pink1 ,
estudos mostraram que a administração de
NR e NAM poderia melhorar os fenótipos de
DP [ 70 , 71 ]. Por exemplo, NAM dietético
(5 mM) poderia resgatar defeitos torácicos e
inibir a perda de neurônios dopaminérgicos
na Drosophila mutante pink1 , possivelmente
através da manutenção de um pool
mitocondrial saudável, como evidenciado
pela melhoria da morfologia mitocondrial e
da respiração [ 71 ]. No entanto, mais
estudos de tratamentos com precursores de
NAD + em camundongos com DP são
necessários para elucidar os mecanismos
moleculares subjacentes e os papéis
funcionais do NAD + na patologia da DP.
A perda auditiva é uma característica comum

associada à idade avançada, e a exposição ao
ruído é uma das principais causas de perda
auditiva [ 72 ]. A exposição intensa ao ruído
pode resultar em danos mecânicos diretos
(trauma acústico) às células ciliadas da
cóclea e pode desencadear a morte retardada
desses neurônios sensoriais auditivos.
Descobriu-se que a administração de NR
(injeção intraperitoneal) protege
camundongos da perda auditiva transitória e
permanente induzida por ruído e da
degeneração de neuritos dos gânglios
espirais, como mostrado pela retração das
extremidades dos neuritos das células
ciliadas internas na cóclea [73 ] . Esses
efeitos parecem ser mediados pelo Sirt3
mitocondrial dependente de NAD + , uma
vez que o efeito do NR foi reduzido em
camundongos deficientes em Sirt3 [ 73 ].
Este papel do Sirt3 é apoiado por estudos
que mostram que a restrição calórica previne
a perda auditiva em camundongos selvagens,
mas não em camundongos deficientes em
Sirt3 [ 74 ]. Além disso, foi relatado que a
ototoxicidade, causada por danos químicos
ao ouvido interno, é prevalente em pacientes
com câncer que recebem quimioterapia com
cisplatina [ 75 , 76 ]. A cisplatina causa
danos ao DNA ao interligar as duas fitas de
DNA. Foi relatado que o aumento do NAD +
previne o dano coclear induzido pela
cisplatina através da supressão do estresse
oxidativo, dano ao DNA e respostas
inflamatórias em camundongos, como
mostrado por uma diminuição nos sinais γ-
H2AX, aumento da atividade Sirt1 e ativação
de p53 e NF - κB , proteínas envolvidas na
inflamação no tecido coclear [ 75 , 76 ].
Esses estudos apoiam a hipótese de que a
suplementação de NAD + pode fornecer uma
suposta opção de tratamento para preservar a
audição durante o envelhecimento normal ou
em indivíduos submetidos a tratamento
quimioterápico. No entanto, serão
necessários testes rigorosos para determinar
se a suplementação de NAD + pode
modificar a eficácia do tratamento
quimioterápico.
NAD + pode mitigar a atrofia muscular

associada à idade e distúrbios metabólicos
em modelos animais de laboratório
Estudos em C. elegans e ratos sugerem que a

suplementação de NAD + pode atrasar o
início da atrofia muscular, perda de visão,
bem como certas doenças relacionadas à
idade que podem incluir doenças
metabólicas, disfunção cardíaca e câncer [ 39
, 44 , 50 , 73 , 77-82 ] . _ Na tabela chave (
Tabela 1AeB), resumimos os benefícios
organismos conhecidos da suplementação de
NAD + para modelos animais específicos,
doses de precursores de NAD + e supostos
mecanismos moleculares subjacentes a essas
melhorias.
Tabela 1.
Benefícios conhecidos e mecanismos de ação
dos precursores NAD + em modelos animais.
(A). Humanos/vermes. (B) Ratos
Tecido Dose de Benefícios

suplemento
Humano NR 500 Diminuição da

μM patologia AT e
função
mitocondrial
restaurada em
células ATM
Neurônios KD.
Acipimox ↓ triglicerídeos e
250 glicose no
mg/3x/d plasma de
NR 1000 pacientes com
mg/d/7d diabetes tipo 2.
Níveis
restaurados de
Sangue NEFA.
Músculo Acipimox Melhor função

250 do MT em
mg/3x/d pacientes com
diabetes tipo 2. ↑
Conteúdo
lipídico no
Abrir em uma janela separada
Abreviaturas: mt: mitocondrial; ↑ aumentar; ↓

diminuir
A massa e a força muscular esquelética são

reduzidas com o envelhecimento como
resultado da atrofia muscular, levando a uma
suscetibilidade significativa a lesões e à
redução da qualidade de vida [ 83 ]. No
modelo de camundongo mdx da distrofia
muscular de Duchenne que exibe baixo NAD
+
muscular, o NR protege contra a
progressão da doença através da manutenção
da função e regeneração das células-tronco
musculares, onde o aumento da função
mitocondrial e energética dependente de
Sirt1, bem como uma redução da PARilação
foram implicado [ 46 , 77 ]. Em outro estudo,
a depleção muscular específica de Nampt −/−
em camundongos ( mNampt −/−
camundongos) causou necrose de miócitos e
perda progressiva da função muscular, além
de induzir programas transcricionais pró-
inflamatórios e regenerativos coincidentes
com alterações no metabolismo da glicose [
28 ]. Neste modelo, a suplementação oral de
NR reverteu os déficits de massa muscular,
força e capacidade de exercício de
camundongos mNampt -/- para níveis de tipo
selvagem [ 28 ]. Em combinação, estes
estudos sugerem que a suplementação de
NAD + pode inibir a distrofia muscular em
ratos, o que pode ter implicações
interessantes para indivíduos idosos.
A reposição de NAD + também demonstrou

ter efeitos benéficos contra a obesidade e/ou
outras doenças metabólicas. A NR pode
aumentar o metabolismo oxidativo e proteger
camundongos contra obesidade induzida por
DH e doença hepática gordurosa não
alcoólica, ativando Sirt1 e Sirt3 e
aumentando o gasto de energia e a taxa de
consumo de oxigênio das mitocôndrias [84] [
85 ] . A NR induziu uma resposta proteica
desdobrada mitocondrial dependente de Sirt1
e Sirt3, melhorando assim o metabolismo
mitocondrial (aumentando a formação e
atividade do complexo mitocondrial) [ 85 ].
A administração de NR (através de uma
bomba osmótica) reduziu os níveis séricos de
insulina e as concentrações séricas de
colesterol no modelo de camundongo
KK/H1J com diabetes tipo 2 [ 86 ]. Foi
relatado que outros precursores de NAD +,
como NMN (administrados por via
intraperitoneal), melhoram o diabetes
induzido pela dieta e pela idade em
camundongos de 2 anos de idade,
aumentando a sensibilidade hepática à
insulina e as respostas antioxidantes,
incluindo a produção de glutationa S-
transferase , entre outros [ 51 ]. Os
precursores de NAD + também podem atuar
parcialmente através da ativação de Sirt1,
conforme demonstrado a partir de um efeito
anulado de NMN via inibição de Sirt1 com
EX527 (um inibidor específico de Sirt1) [ 51
]. A administração de NMN também
melhorou o comprometimento da tolerância
à glicose e da secreção de insulina
estimulada pela glicose em camundongos
Nampt +/− [ 26 ].
Os dados acima mencionados sugerem
fortemente que a reposição de NAD + pode
ter benefícios sistêmicos em animais de
laboratório idosos e modelos de doenças em
camundongos, embora sejam necessários
mais testes. É importante ressaltar que
estudos translacionais de intervenção
humana com suplementação de NAD + já
estão em andamento (
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?
term=nad%2B&Search=Search ).
Potenciais mecanismos Vá para: ▸

mediados por NAD + para combater o
envelhecimento
Embora os estudos fenotípicos da reposição

de NAD + no envelhecimento tenham sido
extensivamente explorados em animais de
laboratório, os mecanismos moleculares
exatos responsáveis pelos seus efeitos
benéficos ainda não são compreendidos. Para
dissecar os mecanismos interconectados das
funções multifacetadas do NAD + para o
envelhecimento, podemos associar o NAD +
à maioria das nove 'marcas do
envelhecimento' [ 58 ] (mesa 2). Também
consideramos o comprometimento da
autofagia como uma marca registrada do
envelhecimento relacionada ao NAD + .
Mesa 2.
NAD + e as características do envelhecimento.
Marcas do Caminhos e Referência

envelhecimento condições afetados
por mudanças nos
níveis de NAD +
↑ Os níveis de [ 11 ] [ 38
NAD + levam à ↑ ] [ 14 ] [
capacidade de 55 ]
reparo do DNA,
enquanto ↓ NAD +
levam ao ↑
acúmulo de ROS.
Mutações em genes
de reparo de DNA
associados a
distúrbios de
envelhecimento
prematuro, por
exemplo, XPA e
CS, levam a ↓
NAD + ,
hiperativação de
PARP1,
neurodegeneração
e disfunção
Abrir em uma janela separada
Abreviaturas: mt: mitocondrial; ↑ aumentar; ↓

diminuir
Efeitos da suplementação de NAD + no

reparo do DNA
Evidências cumulativas indicam que a

manutenção genômica prejudicada pode
contribuir causalmente para o
envelhecimento. Um acúmulo de danos ao
DNA dependente da idade ocorre em
humanos, possivelmente devido ao reparo
prejudicado do DNA [ 87 ]. Isto sugere que a
manutenção do reparo eficiente do DNA
pode atrasar o início do envelhecimento e de
doenças relacionadas à idade [ 88 , 89 ]. A
reposição de NAD + pode melhorar o reparo
do DNA em células, C. elegans e
camundongos. Um estudo inicial relatou que
doses adequadas de NAM (~ 3 mM)
melhoraram significativamente o reparo do
DNA em células XP irradiadas com gama in
vitro [ 90 ]. Em linha com esta descoberta,
estudos em aortas humanas sugerem que a
enzima NAMPT que consome NAM
desempenha um papel significativo na
reparação do ADN para manter a integridade
do genoma, como demonstrado a partir de
um aumento nas lesões oxidativas do ADN e
quebras de cadeia dupla de ADN em murinos
com deficiência de Nampt . células
musculares lisas murinas [ 91 ]. Além do
NAM, o NA e o NR também melhoram o
reparo do DNA in vitro. De fato, estudos
revelaram aumento do reparo do DNA in
vitro em células mononucleares do sangue
periférico, onde o tratamento com NA
aumentou a eficiência do reparo do DNA e
diminuiu o número de micronúcleos após
irradiação de raios X, e em neurônios
murinos deficientes em Atm, após
administração de NR [39 , 92 ] . A
suplementação de NAD + também pode
aumentar o reparo do DNA in vivo , já que
camundongos do tipo selvagem tratados com
NR apresentaram diminuição do dano ao
DNA, como evidenciado pela menor
PARilação global e focos γ-H2AX em
relação aos controles [ 46 , 77 ]. Como
mencionado anteriormente, a reposição de
NAD + também pode melhorar as
características de envelhecimento de alguns
distúrbios do envelhecimento prematuro com
deficiência no reparo do DNA, XPA, CS e
AT, como a neurodegeneração,
possivelmente através de um mecanismo de
regulação positiva / ativação do reparo do
DNA e mitofagia [ 14 , 39 , 93 ]. Por
exemplo, devido à disfunção da proteína
ATM DSBR, o acúmulo de danos ao DNA
ocorre tanto nos genomas nucleares quanto
mitocondriais, conforme revelado em
fibroblastos de pacientes humanos e tecido
cerebral de camundongos com deficiência de
Atm [94 , 95 ] . A suplementação de NR
melhorou a estabilidade genômica em
neurônios murinos deficientes em Atm e
modelos de AT de C. elegans , pelo menos
parcialmente através de DSBR dependente
de Sirt1 / Sirt6, após proteção contra
irradiação ionizante [ 39 ]. Nos neurônios,
não há DSBR baseado em recombinação
homóloga (HR), apenas DSBR baseado em
junção de extremidade não homóloga
(NHEJ) [ 96 ]. Em neurônios murinos
deficientes em Atm, o NR aumenta o NHEJ
associado ao DNA-PKC através da
desacetilação do Ku70 [39 ]. Estas
descobertas sugerem que o aumento da
biodisponibilidade do NAD + também pode
ser capaz de atingir e aumentar o reparo do
DNA.
NAD + mantém a saúde mitocondrial
A abundância e a qualidade mitocondrial são

fundamentais para a saúde, e a disfunção
mitocondrial é uma marca registrada do
envelhecimento, detectada em um amplo
espectro de doenças associadas à idade [ 97
]. A reposição de NAD + pode inibir o
declínio ou produção mitocondrial
dependente da idade em C. elegans e
camundongos [ 45 , 46 ]. Por exemplo, o
tratamento dietético de NR pode compensar
um defeito na cadeia respiratória e reverter a
intolerância ao exercício em um modelo de
camundongo com doença mitocondrial Sco2
KOKI [ 98 ]. O NAD + também pode reforçar
a função mitocondrial, permitindo a

biogênese mitocondrial e a mitofagia; a
biogênese mitocondrial e a respiração são
induzidas por PGC-1α através da regulação
positiva transcricional de Nrf1 e Nrf2 em
mioblastos de camundongos [ 99 ]. Assim,
foi documentado que a reposição de NAD +
induz a biogênese mitocondrial através da via NAD + /
Sirt1-PGC1α em camundongos idosos,

células-tronco musculares murinas e C.
elegans [ 45 , 46 ]. Na verdade, o NAD +
pode promover a remoção de mitocôndrias
danificadas/disfuncionais através da
mitofagia, conforme detalhado abaixo.
NAD + na indução de autofagia
A autofagia desempenha papéis

multifacetados na saúde e no
envelhecimento, incluindo manutenção da
homeostase celular, energia celular
(especialmente durante a falta de nutrientes),
neuroproteção e anti-inflamação [13 , 67 ,
100 ] . A autofagia comprometida é uma
assinatura comum do envelhecimento e a
autofagia comprometida contribui para
doenças relacionadas à idade, como DA e DP
[ 13 , 35 , 67 ]. A regulação positiva da
autofagia pode inibir a progressão da doença
em modelos animais de DA e DP (modelo
3xTgAD, modelo Tg2675) [ 59 , 60 , 63 , 67
]. Além disso, mutações de proteínas na via
da autofagia, incluindo Atg1 (unc-1 em C.
elegans ) e outras proteínas codificadas pelos
genes Atg , podem levar ao envelhecimento
prematuro em leveduras, nematóides e
Drosophila , e o tratamento com inibidores
de autofagia pode reduzir sua vida útil [ 101
– 103 ].
A indução da autofagia pode atrasar o início

do envelhecimento e potencialmente retardar
o início ou progressão de doenças
relacionadas à idade [ 13 ]. Por exemplo, a
regulação positiva da autofagia inibe os
principais marcadores do envelhecimento,
incluindo inflamação e senescência. De fato,
a autofagia pode inibir a inflamação através
da regulação de mediadores imunológicos e
sua interação com vias de sinalização imune
inata, removendo agonistas do inflamassoma
endógeno [ 104 ]. Nas células senescentes, a
proteína quinase ativada por adenosina
monofosfato (AMPK) pode ser inativada; no
entanto, descobriu-se que a ativação
farmacológica da AMPK inibe a senescência
celular por meio da indução de NAD + /
SIRT1 e da regulação positiva da autofagia [
105 ]. No nível do organismo, foi relatado
que a regulação positiva farmacológica ou
genética da autofagia prolonga a expectativa
de vida e a expectativa de vida em modelos
animais de laboratório [ 13 ]. A autofagia
prejudicada pode ocorrer tanto a montante
quanto a jusante de outras características do
envelhecimento, incluindo perda de
proteostase e exaustão de células-tronco.
Além disso, a mitofagia, que desempenha um
papel importante na manutenção
mitocondrial, aumenta de maneira
dependente da idade [ 66 ].
O NAD + desempenha um papel

fundamental no início da autofagia e é
provavelmente um regulador chave no
mecanismo molecular de indução da
autofagia. Por exemplo, a via de sinalização
NAD + /SIRT1 estimula a autofagia, e várias
descobertas apoiam um papel crucial para a
SIRT1 na autofagia: i) a SIRT1 é necessária
para a indução da autofagia e a
superexpressão da SIRT1 aumenta o fluxo
autofágico; ii) o resveratrol ativador SIRT1
induz autofagia; e iii) a autofagia é
necessária para o efeito de prolongamento da
vida útil da SIRT1 [ 13 , 106 , 107 ]. Vários
mecanismos foram implicados na autofagia
mediada por NAD + /SIRT1. Por exemplo, a
via NAD + / SIRT1 pode regular
positivamente a macroautofagia através da
desacetilação de proteínas de autofagia
(Atgs), incluindo Atg5, Atg7 e Atg8/LC3 [
108 ]. NAD + / SIRT1 também pode
estimular a autofagia/mitofagia através da
ativação da via AMPK: a AMPK ativada
pode regular positivamente a
autofagia/mitofagia através da fosforilação de
ULK1, a proteína 1 da autofagia humana
(hATG1) [109 ] . Devido à forte associação
entre NAD + e AMPK [ 18 , 105 , 110 ], é
provável que o NAD + também possa induzir
autofagia/mitofagia através da ativação de
AMPK. De acordo, a regulação positiva da
enzima limitante da taxa na síntese de NAD
+ , Nampt, induz autofagia através da via
NAD + / Sirt1 em neurônios corticais

primários de ratos [ 111 ]. Especificamente,
NAD + / Sirt1 pode ativar AMPK em
neurônios corticais primários de ratos, que
então fosforila o Complexo de Esclerose
Tuberosa 2 (Tsc2) em Ser1387, levando à
inibição do inibidor de autofagia mTOR [111
] . Além disso, Sirt1 pode desacetilar Foxo1,
levando à regulação positiva da proteína
autofágica Rab7, que medeia a fusão tardia
autofagossomo-lisossomo em cardiomiócitos
murinos [ 112 ]. Além do NR, outro
precursor do NAD + , o NAM, também pode
induzir mitofagia / autofagia em fibroblastos
humanos, neurônios corticais murinos e
camundongos 3xTg AD [ 63 , 113 ].
Estudos recentes sugerem que a NR pode

induzir mitofagia tanto em camundongos
selvagens quanto em C. elegans , e em
algumas doenças de envelhecimento
prematuro com deficiência no reparo do
DNA, incluindo XPA, AT e CS.
Especificamente, o dano ao DNA nuclear
pode induzir disfunção mitocondrial, o que
poderia ser uma causa comum dos fenótipos
neurodegenerativos observados em XPA, AT
e CS. [ 14 , 39 , 93 ]. Recentemente,
realizamos estudos entre espécies usando C.
elegans , camundongos e células de
pacientes humanos e observamos aumento de
ERO mitocondriais e acúmulo de
mitocôndrias danificadas em modelos de
XPA, AT e CS [ 14 , 39 , 93 ]. Mais
especificamente, em C. elegans atm-1 , o
tratamento com NR demonstrou melhorar a
disfunção mitocondrial através da mitofagia
de maneira dependente de SIR2.1-DAF16-
DCT-1 [ 39 ]. Os ortólogos de mamíferos de
DAF16 e DCT-1 são FOXO3 e NIX
(BNIP3L), e esta via é conservada em
células de mamíferos, pois a mitofagia
dependente de SIRT1-FOXO3-BNIP3L é
necessária para proteger contra danos
mitocondriais induzidos por hipóxia
(revelado em camundongos) [ 64 ]. Como
mencionado acima, a reposição de NAD +
também pode melhorar o reparo do DNA e,
portanto, sugerimos que o NAD +
provavelmente serve para ligar o reparo do
DNA nuclear e a manutenção mitocondrial [
35 , 108 ]. Além disso, o NAD + pode
estimular a autofagia/mitofagia, que em
certos modelos e entre espécies, pode ajudar
a retardar o envelhecimento e prolongar a
longevidade.
Tradução Clínica Vá para: ▸
Os precursores do NAD + podem retardar o

envelhecimento e neutralizar um amplo
espectro de doenças relacionadas à idade; no
entanto, a questão mais importante sem
resposta é se os seus efeitos benéficos se
traduzirão nos seres humanos. Avaliações de
segurança pré-clínica e clínica de alguns
precursores de NAD + em camundongos,
ratos e humanos foram ou estão sendo
realizadas. Em camundongos, não há
toxicidade detectável de tratamento de NR de
curto prazo (500 mg / kg de peso corporal /
dia por 14 dias) [ 14 ] ou de longo prazo
(tratamento de ~ 400 mg / kg / dia de NR na
água potável por 6 semanas , ou 570–590
mg/kg/dia por mais de 10 meses) [ 28 , 39 ].
A dose de 570–590 mg/kg/dia em
camundongos é equivalente a 3,19–3,30 g
em humanos com base no peso [ 114 ].
Estudos em ratos mostram que não há efeitos
adversos observados de 300 mg/kg/dia, e a
dose mais baixa de NR que pode induzir
efeitos adversos observados foi de 1000
mg/kg/dia com órgãos-alvo para avaliação de
toxicidade sendo o fígado, rim, ovários e
testículos [ 115 ]. Da mesma forma, não há
toxicidade detectável de tratamento NMN de
curto prazo (500 mg / kg / dia, injeção ip por
7 dias consecutivos) [ 50 ] ou de 12 meses
em camundongos C57BL / 6N de tipo
selvagem (100 mg / kg / dia ou 300
mg/kg/dia) [ 44 ]. Consequentemente, a
baixa toxicidade dos precursores NAD + em
mamíferos pode tornar estes bons candidatos
para intervenção clínica.
Acipimox é um análogo do ácido nicotínico

e um relatório de 2015 mostrou que
melhorou a função mitocondrial do músculo
esquelético em pacientes com diabetes tipo 2
[ 116 ]. No primeiro ensaio clínico
controlado de NR, os pesquisadores
demonstraram que o composto é seguro para
humanos e níveis aumentados de NAD + no
sangue foram detectados em relação aos
indivíduos controle [ 117 ]. Este ensaio
envolveu seis homens saudáveis e seis
mulheres saudáveis. Cada participante
recebeu uma dose oral única de 100 mg, 300
mg ou 1.000 mg de NR com intervalo de sete
dias entre as doses. Os dados indicam que a
administração de NR aumentou o NAD + de
maneira dependente da dose, sem efeitos
colaterais graves em qualquer dose testada [
117 , 118 ]. 1000 mg/dia de NR tomado por
via oral resultou em um aumento de 2,7
vezes do NAD + e de 45 vezes do
intermediário NAD + , NAAD [ 118 ].
Estudos em camundongos também sugerem
que o NR é mais eficaz no aumento do NAD
+
intracelular do que outros precursores do
NAD + , como NAM e NA [ 118 ]. Em 2016,
um ensaio clínico de acompanhamento foi
iniciado com 140 adultos saudáveis (40-60
anos de idade), examinando os benefícios do
tratamento de NR de 8 semanas [118 ] . No
entanto, os resultados ainda não estão
disponíveis. Alguns ensaios clínicos recentes
foram concebidos para avaliar a eficácia da
suplementação de NAD + para o tratamento
de doenças metabólicas e relacionadas com a
idade. Mais de 10 estudos clínicos avaliaram
ou estão atualmente avaliando a segurança e
eficácia da NR ( Quadro 3 ). Será
emocionante ver se a suplementação de NAD
+
terá algum efeito em algumas destas
condições humanas no futuro.
Caixa 3.
Canto do Médico
A depleção de NAD + pode contribuir

para um amplo espectro de doenças
predispostas à idade, incluindo
doenças neurodegenerativas, atrofia
muscular e progéria. Progressos
recentes em estudos em animais
apoiam a hipótese de que a reposição
de NAD + pode inibir doenças
metabólicas, doença de Alzheimer,
perda auditiva e atrofia muscular,
entre outras. No entanto, são
necessárias mais pesquisas que
elucidem os mecanismos moleculares
das funções do precursor NAD + no
retardamento do envelhecimento.
Mais de 10 estudos clínicos avaliaram

ou estão atualmente avaliando a
segurança e eficácia da NR em
humanos. Além disso, para focar na
segurança ( número identificador
ClinicalTrials.gov : NCT02678611 ),
farmacocinética ( NCT02300740 ,
NCT02191462 ), biodisponibilidade (
NCT02712593 ), existem ensaios com
foco em distúrbios metabólicos (
NCT02689882 ), envelhecimento (
NCT02921659 , NCT02950441 ),
obesidade, diabetes ou doença arterial
coronariana ( NCT02835664 ,
NCT02812238 , NCT02303483 ),
concussão ( NCT02721537 ) e
comprometimento cognitivo leve (
NCT02942888 ). Alguns desses
ensaios clínicos foram concluídos,
mas ainda não foram publicados. O
primeiro ensaio clínico de NMN foi
lançado no Japão em 2016, com foco
na segurança e biodisponibilidade de
NMN em 10 humanos saudáveis [ 126
]. Além de NR e NMN, existem
alguns estudos clínicos sobre NAM.
Com base nos benefícios do NAM em
camundongos com DA [ 63 ], um
estudo de segurança do NAM para
tratar a DA humana, com 50
participantes com idades entre 50 e 95
anos, acaba de terminar (
NCT00580931 ). Embora alguns
precursores do NAD + (NR, NMN,
niacina/vitamina B3) estejam
disponíveis no mercado como
suplementos dietéticos, os resultados
destes estudos clínicos determinarão
as amplas aplicações do NAD+ no
campo do envelhecimento.
No entanto, muitas questões

permanecem. Quais são as doses
terapêuticas de NR/NMN necessárias
para diferentes doenças em ensaios
clínicos? A suplementação de longo
prazo com NR/NMN tem algum
efeito colateral em humanos? Se
NR/NMN demonstrar benefício
clínico, que outros estudos clínicos ou
medicamentos combinados devem ser
realizados.
Observações Finais Vá para: ▸
A crescente população de idosos representa

um sério fardo socioeconómico para as
famílias, as sociedades e o sistema de saúde.
Intervenções no estilo de vida, como dieta
saudável, jejum e exercícios, são formas de
melhorar a saúde e a qualidade de vida [ 35 ,
59 , 119 ]. No entanto, nem todos os
indivíduos em risco de desenvolver uma
doença associada à idade podem estar
dispostos ou ser capazes de seguir estas
intervenções no estilo de vida. Portanto, os
efeitos benéficos dos precursores NAD +
discutidos nesta revisão podem
potencialmente promover um
envelhecimento saudável e retardar várias
doenças relacionadas com a idade.
Especialmente encorajadoras são as
evidências que demonstram que a reposição
de NAD + é benéfica em múltiplos órgãos
com diversas condições de doença. As
observações de que a reposição de NAD +
atrasa ou previne a atrofia muscular, a perda
auditiva e o declínio cognitivo são notáveis.
Além disso, dados pré-clínicos sugerem que
o tratamento com precursores NAD + pode
ser uma estratégia terapêutica promissora
para melhorar as características clínicas do
fenótipo da DA. Além disso, os precursores
do NAD + , como NR e NMN, são
relativamente seguros e biodisponíveis por
via oral. Assim, os precursores do NAD +
podem servir como candidatos promissores
para combater o envelhecimento normal e as
doenças relacionadas com a idade. No
entanto, é necessária uma extensa
investigação para validar o seu potencial,
particularmente em humanos.
Embora muitos estudos sobre precursores de

NAD + estejam em andamento, ainda há
questões importantes a serem abordadas (ver
Perguntas pendentes e Caixa 3 ). Qual o
valor preditivo que a alteração nos níveis de
NAD + tem no envelhecimento normal e nos
distúrbios relacionados à idade? Mais
estudos avaliando alterações no NAD +
celular como marca do envelhecimento são
necessários. Esta tarefa requer o
desenvolvimento de novas tecnologias para
detectar simultaneamente o NAD + e seus
metabólitos em humanos. Além disso, o
papel pleotrópico do NAD + na fisiologia
humana é complexo e requer uma visão
mecanicista adicional. Por exemplo, a
especificidade tecidual e subcelular dos
precursores NAD + precisa ser
cuidadosamente avaliada. Também é possível
que alguns efeitos secundários imprevistos
possam ocorrer em certas populações
humanas. Assim, ensaios clínicos altamente
rigorosos e cuidadosamente concebidos são
necessários para garantir a segurança. Na
verdade, um declínio nas concentrações de
NAD + pode ter vários papéis na fisiologia
humana, alguns dos quais apenas
começamos a compreender. Alguns destes
papéis parecem ser importantes no processo
de envelhecimento e são provavelmente
importantes impulsionadores do
envelhecimento e das disfunções
relacionadas com a idade. Com uma
avaliação científica cuidadosa, as estratégias
de reposição de NAD + podem servir como
uma abordagem multifuncional promissora
para melhorar a qualidade de vida de uma
população cada vez mais envelhecida.
Perguntas pendentes
Quais são os mecanismos moleculares

precisos pelos quais o NAD + atua na
homeostase mitocondrial?
Que mecanismos moleculares estão

subjacentes à atividade indutora de
autofagia/mitofagia do NAD + ?
Além da desacetilação das principais

proteínas autofágicas (como Atg-5,
Atg-7 e Atg-8) e da regulação positiva
de certas proteínas autofágicas (por
exemplo, DCT-1), existem outros
mecanismos moleculares pelos quais
o NAD + modula a autofagia /
mitofagia ?
Como o NA e o NR são transportados

do meio extracelular para o citosol?
Qual transporte de membrana celular

o NR usa para entrar nas células?
Quais são os transportadores

intracelulares dos diferentes
precursores do NAD + ,
especialmente do NR e do NMN?
Tendências
Descobertas recentes demonstraram

uma diminuição dependente da idade
dos níveis de NAD + celular/tecido
em modelos animais de laboratório.
Além disso, a depleção de NAD + tem
sido associada a múltiplas
características do envelhecimento.
Em modelos animais de
envelhecimento prematuro, os níveis
de NAD + diminuem, enquanto a
reposição de NAD + pode melhorar a
expectativa de vida e a saúde por
meio do reparo do DNA e da
manutenção mitocondrial.
Mitochondrial autophagy (mitophagy)

plays a major role in clearance of
damaged/dysfunctional mitochondria,
and compromised mitophagy has been
linked to metabolic disorders,
neurodegeneration (including
Alzheimer’s disease (AD) and
Parkinson’s disease (PD)) in addition
to aging, and other age-related
diseases.
New evidence suggests that NAD+

precursors, such as nicotinamide and
nicotinamide riboside, may forestall
pathology and cognitive decline in
mouse models of AD.
NAD+ supplementation can inhibit

multiple aging features in animal
models. This highlights essential roles
for NAD+ in maintaining healthy
aging, and suggest that NAD+
repletion may have broad benefits in
humans.
Supplementary Material Go to: ▸
dummy_label
Click here to view.(25K, docx)
Acknowledgements Go to: ▸
We acknowledge the valuable work of the

many investigators whose published articles
we were unable to cite owing to space
limitations. We appreciate personal
communications of NAD+ consumption with
Dr. Charles M. Brenner. We thank Drs.
Rachel Abbotts and Beverly Baptiste for
critical reading of the manuscript, and Marc
Raley for generation of the figures. This
research was supported by the Intramural
Research Program of the National Institute
on Aging, including a 2015-2016, 2016-2017
NIA intra-laboratory grant (EFF/VAB). EFF
was supported by HELSE SOR-OST RHF
(Project No: 2017056) and the Research
Council of Norway (Project No: 262175). SL
was sponsored by The Oticon Foundation, Ib
Henriksen’s Foundation, Her Majesty Queen
Margrethe II’s Travel Grant and The Velux
Foundation.
Glossary Go to: ▸
(NAD), major
coenzyme/compound in all
human cells, exists in
oxidized (NAD+) and
Nicotinamide reduced (NADH) forms.
adenine NAD+ plays major roles in
dinucleotide cellular energy
metabolism, adaptive
responses of cells to
bioenergetic and oxidative
stress, and aging.
evolutionarily conserved
process where cytoplasmic
substrates are engulfed in
an autophagic vesicle,
fused to lysosomes,
followed by degradation
and recycling. Autophagy
Autophagy
is necessary for cellular
homeostasis through a
balance with apoptosis and
inflammation.
Compromised autophagy
occurs in many age-related
diseases.
Premature aging
are rare diseases in which
syndromes
patients show aspects of
(accelerated
aging at a very early age.
aging/progeria)
rare premature aging

disease with progressive
neurodegeneration caused
predominantly by
Cockayne mutations in genes
syndrome encoding two DNA repair
proteins, Cockayne
syndrome group A (CSA)
or Cockayne syndrome
group B (CSB).
rare autosomal-recessive
disorder characterized by
severe sun sensitivity and
Xeroderma skin cancer. The etiology
pigmentosum (XP) of XP is caused by
mutation of genes
encoding a group of DNA
repair proteins, XP genes.
(A-T) rare, untreatable,

recessive inherited human
disease characterized by
severe neuromotor
dysfunction, telangiectasia,
sterility, cancer, and
hypersensitivity to ionizing
Ataxia radiation. It is caused by
telangiectasia mutations in the ATM
gene, encoding ATM
kinase, a regulator of the
DNA damage response
that is critical for genomic
stability, telomere
maintenance, and DNA
double strand break repair
concepts or
cellular/organismal
Hallmarks of aging processes all influencing
and contributing to the
process of aging.
specialized form of
autophagy which regulates
Mitophagy the turnover of damaged
and dysfunctional
mitochondria.
diet where the organism

(e.g. mice) are not fed ad
Caloric restriction libitum. This restriction of
food intake has been
shown to increase lifespan.
De novo
pathway from where
biosynthesis
NAD+ is produced from
pathway/kynurenine
Tryptophan.
pathway
pathway from where

Preiss-Handler
NAD+ is produced from
pathway
nicotinic acid.
primary pathway from

Salvage pathway where NAD+ is produced
from NR, NMN or NAM.
AD model; mice express

human Aayloid precursor
protein (APP) and human
Presilin 1 (PS1). The mice
APP/PS1 mice
show severe Aβ plaque
formation and
neurodengeration/cognitive
impairments.
a group of risk factors and

Metabolic pathologies, including
syndrome heart disease Diabetes,
obesity, stroke, and other.
posttranslational
modification performed by
PARPs, mainly PARP1 in
PARylation mammalian cells, via use
of NAD+. PARylation is
also named Poly(ADP-
ribosylation)
(NER) DNA repair

pathway repairing bulky
Nucleotide Excision DNA adducts introduced
Repair in DNA by UV irradiation,
environmental toxins and
certain antitumor agents.
cell’s response to DNA

damage. DNA damage
DNA damage activates a wide range of
response cellular processes enabling
the cell to survive and
maintain genome integrity.
are formed from cleaved

APP, called Amyloid beta
Aβ plaques (Aβ), aggregating to large
rafts of proteins, and being
toxic to the neurons.
are rafts or aggregates of

Tau proteins, often
hyperphosphorylated,
Tau tangles
causing dysfunction and
cell death of affected
neurons.
AD model. The mice

express the human genes
APP and PS1 as the
APP/PS1 mouse, and also
3xTg AD mice human Tau. The mice
show AD-like phenotypes,
similar to APP/PS1 mice,
including tau tangles and
fibrils in the brain.
E3 ubiquitin ligase;
mutations in PARKIN,
together with PINK1, (a
serine/threonine kinase),
Parkin
are a leading cause of PD.
PARKIN and PINK1 are
also involved in the
process of mitophagy.
genetic disorder caused by

the lack of dystrophin,
Duchenne’s
which results in muscle
muscular dystrophy
weakness and
degeneration.
do not express NAMPT, a

key protein in the NAD+
Nampt−/− mice
salvage pathway. They
show embryonic lethality.
occur when the histone

H2A variant H2AX is
being phosphorylated
rapidly after a double
strand break induction in
DNA. Because the
γ-H2AX foci
phosphorylation of H2AX
occurs rapidly after
induction of DSBs and
correlates well with DSBs,
it is often used as a DSB
marker.
repair process of double

Homologous strand breaks by the repair
recombination pathway HR. HR is
(HR)-based DSBR dependent on the cell
cycle.
Non-homologous
is the only DSBR pathway
end joining
in post replicative cells,
(NHEJ)-based
including neurons.
DSBR
model of Duchenne’s
muscle dystrophy with a
phenotype resembling that
Mdx mouse model
of human patients,
including muscle weakness
and degeneration.
often used to study

metabolic syndromes
because it presents
inherited glucose
intolerance and insulin
resistance, which result in
KK/H1J mouse
hyperglycemia. KK/HlJ
model
mice have a strong
tendency to develop type 2
diabetes (T2D) in response
to certain dietary regimens
(eg, high-fat diet) and
aging.
Footnotes Go to: ▸
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providing this early version of the manuscript. The
manuscript will undergo copyediting, typesetting,
and review of the resulting proof before it is
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Disclaimer
The Bohr laboratory has CRADA arrangements

with ChromaDex and GlaxoSmithKline.
REFERENCES Go to: ▸
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A coenzima NAD + é crítica na

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NAD + desempenha um papel Vá para: ▸

O dinucleotídeo de nicotinamida adenina

Evidências crescentes vinculam o status

Examinamos também como a suplementação

NAD + Biossíntese e Consumo Vá para: ▸

Níveis NAD + celulares

NAD + é produzido em todas as células

Medição de NAD + , concentrações

Diferentes ensaios são usados para

Os precursores de NAD + incluem

Nos mamíferos, o NAD +celular é sintetizado a

NAD + Vias Biossintéticas.

O NAD + é sintetizado através de três vias

Abreviaturas: ACMS: semialdeído 2-amino-3-

A via de biossíntese de novo e a via Preiss-

O caminho de salvamento NAD + e

A via de resgate descreve a formação

NAMPT (intracelular) primeiro

O NAM não é apenas um precursor

Embora exista uma redundância inerente

Enzimas que consomem NAD +

NAD + é uma coenzima para três grupos de

Conversa cruzada entre enzimas que

As diferentes classes de enzimas

CD38 é outra NADase importante nos

NAD + no envelhecimento e Vá para: ▸

Diminuição de NAD + dependente da idade em

Os ratos apresentam uma diminuição de NAD +

dependente da idade em vários órgãos,

A reposição de NAD + pode melhorar a

Os efeitos de diferentes precursores de NAD

vida e saúde de leveduras, C. elegans ,

49 ]. D-NAAM, um ortólogo da levedura

Drosophila , a superexpressão de D-NAAM

O NAD + também pode retardar o início do

elegans ) [ 39 ]. O mecanismo DCT-1 de

A idade é o maior fator de risco para doenças

autofagia através da desacetilação das

A DP parece envolver comprometimento do

A perda auditiva é uma característica comum

NAD + pode mitigar a atrofia muscular

Estudos em C. elegans e ratos sugerem que a

(A). Humanos/vermes. (B) Ratos

Tecido Dose de Benefícios

Humano NR 500 Diminuição da

Músculo Acipimox Melhor função

Abrir em uma janela separada

Abreviaturas: mt: mitocondrial; ↑ aumentar; ↓

A massa e a força muscular esquelética são

A reposição de NAD + também demonstrou

Potenciais mecanismos Vá para: ▸

Embora os estudos fenotípicos da reposição

Marcas do Caminhos e Referência

Abreviaturas: mt: mitocondrial; ↑ aumentar; ↓