Ácidos Graxos Ômega-3 e Processos Inflamatórios - PMC

04/09/2022 21:10 Ácidos graxos ômega-3 e processos inflamatórios - PMC
Nutrientes. 2010 março; 2(3): 355-374. PMCID: PMC3257651

Publicado online em 18 de março de 2010. doi: 10.3390/nu2030355 PMID: 22254027
Á cidos graxos ô mega-3 e processos inflamató rios

Philip C. Calder
Abstrato
Os á cidos graxos de cadeia longa influenciam a inflamaçã o atravé s de uma variedade de

mecanismos; muitos deles sã o mediados por, ou pelo menos associados a, mudanças na
composiçã o de á cidos graxos das membranas celulares. Mudanças nessas composiçõ es podem
modificar a fluidez da membrana, a sinalizaçã o celular levando à expressã o gê nica alterada e o
padrã o de produçã o de mediadores lipídicos. As cé lulas envolvidas na resposta inflamató ria
sã o tipicamente ricas em á cido graxo n-6 á cido araquidô nico, mas os conteú dos de á cido
araquidô nico e dos á cidos graxos n-3 á cido eicosapentaenó ico (EPA) e á cido
docosahexaenó ico (DHA) podem ser alterados atravé s da administraçã o oral de EPA e DHA. Os
eicosanó ides produzidos a partir do á cido araquidô nico tê m papé is na inflamaçã o. O EPA
també m dá origem aos eicosanó ides e estes muitas vezes tê m propriedades diferentes das dos
eicosanó ides derivados do á cido araquidô nico. EPA e DHA dã o origem a resolvinas recente‐
mente descobertas que sã o anti-inflamató rias e resolventes de inflamaçã o. O aumento do
conteú do de membrana de EPA e DHA (e diminuiçã o do conteú do de á cido araquidô nico) re‐
sulta em um padrã o alterado de produçã o de eicosanó ides e resolvinas. A alteraçã o da
composiçã o de á cidos graxos das cé lulas envolvidas na resposta inflamató ria també m afeta a
produçã o de peptídeos mediadores da inflamaçã o (molé culas de adesã o, citocinasetc ). Assim,
a composiçã o de á cidos graxos das cé lulas envolvidas na resposta inflamató ria influencia sua
funçã o; os conteú dos de á cido araquidô nico, EPA e DHA parecem ser especialmente impor‐
tantes. Os efeitos anti-inflamató rios dos PUFAs n-3 marinhos sugerem que eles podem ser
ú teis como agentes terapê uticos em distú rbios com componente inflamató rio.
Palavras-chave: leucó cito, neutró filo, macró fago, monó cito, eicosanó ide, citocina, interleucina,
ó leo de peixe
1. Introduçã o
A inflamaçã o é um mecanismo de defesa normal que protege o hospedeiro de infecçõ es e ou‐

tros insultos; ele inicia a morte de pató genos, bem como os processos de reparo tecidual e
ajuda a restaurar a homeostase em locais infectados ou danificados. É caracterizada por ver‐
melhidã o, inchaço, calor, dor e perda de funçã o, e envolve interaçõ es entre muitos tipos de cé ‐
lulas e a produçã o e respostas a vá rios mediadores químicos. Quando ocorre uma resposta in‐
flamató ria, ela normalmente é bem regulada para nã o causar danos excessivos ao hospedeiro,
é autolimitada e se resolve rapidamente. Essa autorregulaçã o envolve a ativaçã o de mecanis‐
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3257651/ 1/21
mos de feedback negativo, como a secreçã o de mediadores anti-inflamató rios, inibiçã o de cas‐
catas de sinalizaçã o pró -inflamató ria, desprendimento de receptores para mediadores inflama‐
tó rios, e ativaçã o de cé lulas reguladoras. Como tal, quando controladas adequadamente, as
respostas inflamató rias reguladas sã o essenciais para se manter saudável e manter a homeos‐
tase. A inflamaçã o patoló gica envolve uma perda de tolerâ ncia e/ou de processos
regulató rios.1 ]. Quando isso se torna excessivo, podem ocorrer danos irreparáveis aos teci‐
dos do hospedeiro e doenças. Independentemente da causa da inflamaçã o, a resposta envolve
quatro eventos principais:
Um aumento do suprimento de sangue para o local da inflamaçã o;

Aumento da permeabilidade capilar causada pela retraçã o das cé lulas endoteliais. Isso
permite que molé culas maiores, normalmente nã o capazes de atravessar o endoté lio, o
façam e, assim, forneçam mediadores solú veis ao local da inflamaçã o;
Migraçã o de leucó citos dos capilares para o tecido circundante. Isso é promovido pela
liberaçã o de quimioatraentes do local da inflamaçã o e pela regulaçã o positiva das molé culas
de adesã o no endoté lio. Uma vez no tecido, os leucó citos se movem para o local da
inflamaçã o;
Liberaçã o de mediadores de leucó citos no local da inflamaçã o. Estes podem incluir
mediadores lipídicos (por exemplo, prostaglandinas (PGs), leucotrienos (LTs)), mediadores
peptídicos (por exemplo, citocinas), espé cies reativas de oxigê nio (por exemplo,
superó xido), derivados de aminoá cidos (por exemplo, histamina) e enzimas (por exemplo,
proteases de matriz) dependendo do tipo de cé lula envolvida, da natureza do estímulo
inflamató rio, do local anatô mico envolvido e do está gio durante a resposta inflamató ria.
Esses mediadores normalmente desempenhariam um papel na defesa do hospedeiro, mas
quando produzidos de forma inadequada ou desregulada podem causar danos aos tecidos
do hospedeiro, levando à doença. Vá rios desses mediadores podem atuar na amplificaçã o
do processo inflamató rio atuando, por exemplo, como quimioatraentes. Alguns dos
mediadores inflamató rios podem escapar do sítio inflamató rio para a circulaçã o e a partir
daí podem exercer efeitos sistê micos. Por exemplo, a citocina interleucina (IL)-6 induz a
síntese hepá tica da proteína C reativa de fase aguda, enquanto a citocina fator de necrose
tumoral (TNF)-α provoca efeitos metabó licos no mú sculo esquelé tico, tecido adiposo e
osso.
2. Composiçã o de Á cidos Graxos de Células Envolvidas na Inflamaçã o e sua

Modificaçã o por Á cidos Graxos Marinhos n-3
Os á cidos graxos poliinsaturados (PUFAs) sã o constituintes importantes dos fosfolipídios de

todas as membranas celulares. Animais de laborató rio que foram mantidos em raçã o padrã o
tê m alto teor de á cido araquidô nico (20:4n-6) e baixo teor de á cido eicosapentaenó ico (20:5n-
3; EPA) e á cido docosahexaenó ico (22:6n-3; DHA) nos fosfolipídios em massa de linfó citos teci‐
duais [ 2 , 3 ], macró fagos peritoneais [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ], macró fagos alveolares [ 9 , 10 ], cé lulas
de Kupffer [ 10 ] e neutró filos alveolares [ 11 , 12 , 13]. Alimentar animais de laborató rio com
uma dieta contendo ó leo de peixe, que fornece EPA e DHA, resulta em maior teor desses á ci‐
dos graxos nos linfó citos [ 3 ], macró fagos [ 4 , 5 , 6 , 7 , 9 , 10 ], cé lulas de Kupffer [ 10 ] e neu‐
tró filos [ 11 , 12 , 13]; tipicamente o enriquecimento em PUFAs n-3 marinhos é acompanhado
por uma diminuiçã o no teor de á cido araquidô nico. A massa de fosfolipídios das cé lulas san‐
guíneas representando aqueles que se envolvem em respostas inflamató rias (por exemplo,
neutró filos, linfó citos, monó citos) e coletados de humanos que consomem dietas típicas oci‐
dentais contê m cerca de 10 a 20% de á cidos graxos como á cido araquidô nico, com cerca de
0,5 a 1% EPA e cerca de 2 a 4% de DHA [ 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25],
embora existam diferenças entre as diferentes classes de fosfolipídios em termos do conteú do
desses á cidos graxos [ 16 ]. A composiçã o de á cidos graxos dessas cé lulas pode ser modificada
aumentando a ingestã o de á cidos graxos n-3 marinhos [ 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 23 ,
24 , 25 , 21 , 23 ]. Isso ocorre de forma dose-resposta [ 25 ] e ao longo de um período de dias
a semanas, com uma nova composiçã o em estado de equilíbrio alcançada em cerca de 4 sema‐
nas (figura 1). Normalmente, o aumento no teor de n-3 PUFAs ocorre à s custas de n-6 PUFAs,
especialmente á cido araquidô nico.
figura 1
Curso de tempo de incorporação de EPA e DHA em células mononucleares do sangue humano. Indivíduos
saudáveis s uplementaram sua dieta com cápsulas de ó leo de peixe fornecendo 2,1 g de EPA mais 1,1 g de
DHA por dia por um período de 12 semanas. Fosfolipídios de células mononucleares do sangue foram isola‐
dos em 0, 4, 8 e 12 semanas e sua composição de ácidos graxos determinada por cromatografia gasosa. Os
dados são média ± SEM de 8 indivíduos e são de Yaqoob et al. [ 19 ].
3. Mecanismos pelos quais os á cidos graxos poliinsaturados podem influenciar a

funçã o das células inflamató rias
Os PUFAs podem influenciar a funçã o das cé lulas inflamató rias e, portanto, os processos infla‐
mató rios, por uma variedade de mecanismos, como segue:
A ingestã o de PUFA pode influenciar as concentraçõ es complexas de lipídios, lipoproteínas,

metabó litos e hormô nios que, por sua vez, influenciam a inflamaçã o;
Os PUFAs nã o esterificados podem agir diretamente nas cé lulas inflamató rias por meio de
“receptores de á cidos graxos” de superfície ou intracelulares – estes ú ltimos podem incluir
fatores de transcriçã o como receptores ativados por proliferadores de peroxissomo
(PPARs);
Os PUFAs podem ser oxidados (enzimaticamente ou nã o enzimaticamente) e os derivados

oxidados podem agir diretamente nas cé lulas inflamató rias via receptores de superfície ou
intracelulares – a oxidaçã o pode ocorrer na forma nã o esterificada do PUFA ou em PUFAs
esterificados em lipídios mais complexos, incluindo circulantes ou fosfolípidos da
membrana celular e lipoproteínas intactas tais como lipoproteína de baixa densidade (LDL);
Os PUFAs podem ser incorporados nos fosfolipídios das membranas das cé lulas
inflamató rias (como descrito acima). Aqui eles desempenham papé is importantes
garantindo o ambiente correto para a funçã o da proteína da membrana, mantendo a ordem
da membrana (“fluidez”) e influenciando a formaçã o de jangadas lipídicas [ 26 ]. Os
fosfolipídios de membrana sã o substratos para a geraçã o de segundos mensageiros como o
diacilglicerol e foi demonstrado que a composiçã o de á cidos graxos desses segundos
mensageiros, que é determinada pela do precursor fosfolipídio, pode influenciar sua
atividade .]. Alé m disso, os fosfolipídios de membrana sã o substratos para a liberaçã o de
PUFAs (nã o esterificados) intracelularmente – os PUFAs liberados podem atuar como
molé culas sinalizadoras, ligantes (ou precursores de ligantes) para fatores de transcriçã o,
ou precursores para a biossíntese de mediadores lipídicos que estã o envolvidos em
regulaçã o de muitas respostas de cé lulas e tecidos, incluindo aspectos de inflamaçã o e
imunidade (veja abaixo). Assim, alteraçõ es na composiçã o de á cidos graxos fosfolipídicos da
membrana, conforme descrito acima, podem influenciar a funçã o das cé lulas envolvidas na
inflamaçã o por meio de:
○ alteraçõ es nas propriedades físicas da membrana, como ordem da membrana e

estrutura da jangada;
○ efeitos nas vias de sinalizaçã o celular, seja pela modificaçã o da expressã o, atividade ou
avidez dos receptores de membrana ou pela modificaçã o dos mecanismos de transduçã o
de sinal intracelular que levam à alteraçã o da atividade do fator de transcriçã o e
alteraçõ es na expressã o gê nica;
○ alteraçõ es no padrã o de mediadores lipídicos produzidos, com os diferentes
mediadores tendo diferentes atividades e potê ncias bioló gicas (veja abaixo).
A multiplicidade de mecanismos potenciais envolvidos e sua complexidade dificultam a com‐

preensã o completa das açõ es dos PUFAs nos processos inflamató rios. Essa dificuldade foi
agravada ainda mais pela variedade de abordagens experimentais que tê m sido utilizadas, in‐
cluindo o mé todo de apresentaçã o de PUFAs de interesse para cé lulas inflamató rias para estu‐
dar seus efeitos. Por exemplo, muitos estudos in vitro expuseram cé lulas a á cidos graxos nã o
esterificados, muitas vezes em concentraçõ es que podem nã o ser alcançadas fisiologicamente.
Assim, os efeitos de PUFAs nã o esterificados nas respostas de linfó citos [ 2 ], monó citos [ 28 ],
macró fagos [ 8 , 29 , 30 , 31 , 32, 33 ], neutró filos [ 34 , 35 , 36 ] e cé lulas endoteliais [ 37 , 38 ,
39 ] foram demonstrados. Esses efeitos podem envolver um efeito direto do PUFA nã o esterifi‐
cado ou de um derivado oxidado do PUFA [ 40 , 41 , 42] ou podem ser secundá rias à incorpo‐
raçã o do PUFA em fosfolipídios da membrana celular. Fisiologicamente, a concentraçã o de PU‐
FAs n-3 nã o esterificados (e també m á cido araquidô nico) é bastante baixa. Esses á cidos graxos
sã o transportados na corrente sanguínea em concentraçõ es muito mais altas em lipídios mais
complexos (triglicerídeos, fosfolipídios, é steres de colesterol) dentro das lipoproteínas. Muitos
dos tipos celulares envolvidos nas respostas inflamató rias expressam receptores de lipopro‐
teínas (p. Assim, as lipoproteínas podem afetar a funçã o das cé lulas inflamató rias [ 43 , 44], tal‐
vez devido aos seus componentes á cidos graxos. As cé lulas inflamató rias també m podem aces‐
sar os á cidos graxos das lipoproteínas hidrolisando-os extracelularmente, como foi demons‐
trado para macró fagos [ 45 ] e linfó citos [ 46 ]. Assim, as cé lulas envolvidas em processos in‐
flamató rios sã o expostas a á cidos graxos, incluindo PUFAs, em muitas formas diferentes, e po‐
dem acessar á cidos graxos de seu ambiente por uma variedade de mecanismos. O efeito da
forma de apresentaçã o de PUFAs para cé lulas inflamató rias pode ser examinado no cená rio de
cultura de cé lulas e estudos até o momento indicam que á cidos graxos nã o esterificados [ 28 ,
29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 ,35 , 36 , 37 , 38 , 39 ], lipídios complexos como triglicerídeos [ 46 ],
lipoproteínas intactas [ 44 ] e formas oxidadas de á cidos graxos e outros lipídios [ 40 , 41 , 42
] influenciam as respostas das cé lulas inflamató rias, frequentemente com diferentes efeitos ou
diferentes potê ncias de n-6 e n-3 PUFAs.
Apó s o aumento da ingestã o alimentar de PUFAs n-3 marinhos, suas concentraçõ es aumentam
em lipídios complexos na corrente sanguínea (triglicerídeos, fosfolipídios, é steres de coleste‐
rol), bem como nos fosfolipídios da membrana de cé lulas e tecidos, incluindo aqueles envolvi‐
dos em respostas inflamató rias (ver acima), e há um pequeno aumento em sua concentraçã o
dentro do pool de á cidos graxos nã o esterificados circulantes; o ú ltimo aumento é pequeno
porque os á cidos graxos nã o esterificados circulantes derivam principalmente da quebra de
triglicerídeos do tecido adiposo e os triglicerídeos do tecido adiposo contê m muito pouco EPA
e DHA. Assim, apó s o aumento da ingestã o de EPA e DHA, tanto as cé lulas envolvidas na infla‐
maçã o quanto seu ambiente extracelular (por exemplo, plasma sanguíneo) sã o enriquecidos
nesses á cidos graxos, de modo que as cé lulas inflamató rias enriquecidas com n-3 PUFA esta‐
rã o em contato com lipídios e lipoproteínas do complexo rico em n-3 PUFA. Muitos estudos
examinaram o efeito do aumento da ingestã o de PUFAs n-3 marinhos na funçã o das cé lulas ti‐
picamente envolvidas na inflamaçã o retiradas da corrente sanguínea (neutró filos, eosinó filos,
monó citos, linfó citos) ou, no caso de estudos animais, tecidos e subsequentemente cultivados.
Em muitos, provavelmente na maioria dos casos, oa situação in vivo nã o é mantida durante o
período de cultura ex vivo , em que as cé lulas enriquecidas com n-3 PUFA sã o mantidas em um
ambiente diferente daquele ao qual foram expostas in vivo, ou seja, em um ambiente pobre em
n-3 PUFA. Assim, a situaçã o in vivo nã o é replicada no cená rio ex vivo . Isso dificulta a interpre‐
taçã o completa dos achados dessa pesquisa.
4. Mediadores lipídicos: biossíntese, papéis na inflamaçã o e o impacto dos á cidos

graxos n-3 marinhos
4.1. Eicosanó ides gerados a partir do ácido araquidô nico
Os eicosanó ides sã o os principais mediadores e reguladores da inflamaçã o e da imunidade e

sã o gerados a partir de 20 PUFAs de carbono. Os eicosanó ides, que incluem PGs, tromboxanos,
LTs e outros derivados oxidados, sã o gerados a partir do á cido araquidô nico pelos processos
metabó licos resumidos emFigura 2. Os eicosanó ides estã o envolvidos na modulaçã o da inten‐
sidade e duraçã o das respostas inflamató rias [ 47 , 48], tê m fontes específicas de cé lulas e estí‐
mulos e frequentemente tê m efeitos opostos. Assim, o resultado fisioló gico geral (ou fisiopato‐
ló gico) dependerá das cé lulas presentes, da natureza do estímulo, do momento da geraçã o de
eicosanó ides, das concentraçõ es de diferentes eicosanó ides gerados e da sensibilidade das cé ‐
lulas e tecidos alvo aos eicosanó ides gerados. Devido à quantidade relativamente alta de á cido
araquidô nico nos fosfolipídios da membrana das cé lulas envolvidas na inflamaçã o, esse á cido
graxo é tipicamente o principal precursor dos mediadores eicosanó ides, que sã o produzidos
em quantidades muito maiores por estimulaçã o celular. Assim, dentre o mix de eicosanó ides
produzidos, aqueles sintetizados a partir do á cido araquidô nico (por exemplo, PGE 2 e LTB 4)
predominam, embora o perfil exato de eicosanó ides dependa do tipo de cé lula em questã o
(por exemplo, neutró filos e mastó citos produzem muito PGD 2 enquanto os monó citos produ‐
zem muito PGE 2 ) e a natureza do estímulo; o perfil també m mudará ao longo do tempo à me‐
dida que a natureza da resposta ao estímulo se altera. Em geral, os eicosanó ides derivados do
á cido araquidô nico agem de maneira pró -inflamató ria, embora isso seja uma simplificaçã o ex‐
cessiva, já que agora se reconhece que a PGE 2 , por exemplo, tem efeitos pró e antiinflamató ‐
rios, e que outro eicosanó ide derivado da o á cido araquidô nico, lipoxina A 4 , é anti-inflamató ‐
rio [ 49 , 50 , 51 , 52 ].
Figura 2
Esboço da via de biossíntese de eicosanó ides a partir do ácido araquidô nico. COX, ciclooxigenase; HETE,
ácido hidroxieicosatetraenó ico; HpETE, ácido hidroperoxieicosatetraenó ico; LOX, lipoxigenase; LT, leucotri‐
eno; LX, lipoxina; oxoETE, ácido oxoeicosatetraenó ico; PG, prostaglandina; TX, tromboxano.
4.2. Modificação de ácidos graxos de perfis de eicosanó ides
Estudos em animais mostraram uma relaçã o direta entre o conteú do de á cido araquidô nico de
fosfolipídios de cé lulas inflamató rias e a capacidade dessas cé lulas de produzir PGE 2 [ 53 ], de
modo que a produçã o de PGE 2 é aumentada pela alimentaçã o de á cido araquidô nico [ 53 ] e
diminuída pela alimentaçã o de EPA ou DHA [ 53 ] 53 , 54 , 55 ]. Está bem documentado que a
produçã o de PGE 2 e 4 series-LT por cé lulas inflamató rias humanas pode ser significativa‐
mente diminuída pela suplementaçã o de ó leo de peixe da dieta por um período de semanas a
meses [ 14 , 15 , 16 , 18 , 56 , 57].
O EPA també m é um substrato para as enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase que produzem

eicosanó ides, mas os mediadores produzidos tê m uma estrutura diferente dos mediadores de‐
rivados do á cido araquidô nico, e isso influencia sua potê ncia. A geraçã o aumentada de LTs da
sé rie 5 foi demonstrada usando macró fagos de camundongos alimentados com ó leo de peixe [
55 ] e neutró filos de humanos suplementados com ó leo de peixe oral por vá rias semanas [ 14
, 15 , 16 ]. O significado funcional da geraçã o de eicosanó ides a partir do EPA é que os media‐
dores derivados do EPA sã o frequentemente muito menos biologicamente ativos do que aque‐
les produzidos a partir do á cido araquidô nico.Figura 3). Por exemplo, o LTB 5 derivado de EPA é 10
a 100 vezes menos potente como quimioatraente de neutró filos em comparaçã o com o LTB 4 [
58 , 59 ]. Alé m disso, os eicosanó ides derivados do EPA podem antagonizar a açã o daqueles
produzidos a partir do á cido araquidô nico, como foi recentemente demonstrado para PGD 3
vs. PGD 2 [ 60 ]. No entanto, em alguns casos, eicosanó ides derivados de á cido araquidô nico e
derivados de EPA parecem se comportar com potê ncia semelhante (por exemplo, inibiçã o da
produçã o de TNF-α por monó citos [ 61 , 62 ]).
Figura 3
Visão geral da síntese e açõ es de mediadores lipídicos produzidos a partir de ácido araquidô nico, EPA e DHA.
COX, ciclooxigenase; LOX, lipoxigenase; LT, leucotrieno; PG, prostaglandina.
4.3. Resolvins: Novos mediadores anti-inflamató rios e de resolução de inflamação produzidos

a partir de EPA e DHA
EPA e DHA també m dã o origem a resolvinas e compostos relacionados (por exemplo, protecti‐
nas) atravé s de vias envolvendo enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase.Figura 4) [ 63 , 64 , 65
]. Esses mediadores foram demonstrados em estudos de cultura de cé lulas e alimentaçã o ani‐
mal como anti-inflamató rios e resolutivos de inflamaçã o.Figura 3). Por exemplo, resolvina E1,
resolvina D1 e protectina D1 inibem a migraçã o transendotelial de neutró filos, prevenindo as‐
sim a infiltraçã o neutrofílica em locais de inflamaçã o, a resolvina D1 inibe a produçã o de IL-1β
e a protectina D1 inibe a produçã o de TNF e IL-1β (ver [ 65 ] para referê ncias). O papel das
resolvinas e compostos relacionados pode ser muito importante porque a resoluçã o da infla‐
maçã o é importante para interromper o processo inflamató rio em andamento e limitar o dano
tecidual.
5. Influência dos á cidos graxos n-3 marinhos na quimiotaxia de leucó citos
Vá rios estudos de suplementaçã o dieté tica com ó leo de peixe demonstraram uma diminuiçã o
dependente do tempo na quimiotaxia de neutró filos e monó citos humanos para vá rios quimio‐
atraentes, incluindo LTB 4 , peptídeos bacterianos e soro humano [ 14 , 15 , 16 , 66 , 67 , 68 ,
16 , 66 ]. Tanto a distâ ncia de migraçã o celular quanto o nú mero de cé lulas migrando foram
reduzidos. Apesar da alta dose de PUFAs n-3 marinhos usada em muitos desses estudos (3,1 a
14,4 g EPA+DHA/dia), um estudo de dose-resposta de Schmidt et al. [ 69] sugere que a inibi‐
çã o quase má xima da quimiotaxia ocorre com uma ingestã o de 1,3 g EPA+DHA/dia. Alguns es‐
tudos relatam nenhum efeito de n-3 PUFAs na quimiotaxia de neutró filos [ 20 , 70 , 71 ]. Uma
explicaçã o para esta falta de efeito em relaçã o a um desses estudos [ 70 ] pode ser que a dose
de EPA+DHA utilizada era muito baixa para ser ativa (0,55 g EPA+DHA/dia). No entanto, os ou‐
tros dois estudos [ 20 , 71] usaram doses mais altas de EPA+DHA, mas em ambos os casos esta
foi uma preparaçã o rica em DHA com pouco EPA sendo fornecido. Se esta é a explicaçã o para
a falta de efeito, isso sugere que os efeitos antiquimiotá ticos do ó leo de peixe podem ser devi‐
dos ao EPA em vez do DHA. Nã o houve estudos tentando discriminar os efeitos de EPA e DHA
na quimiotaxia. O mecanismo pelo qual os n-3 PUFAs inibem a quimiotaxia nã o está claro, mas
pode estar relacionado à expressã o reduzida ou antagonismo de receptores para
quimioatraentes.
Figura 4
Esboço da via de síntese de resolvinas e mediadores relacionados de EPA e DHA. COX, ciclooxigenase;
HpDHA, ácido hidroperoxidocosahexaenó ico; HpEPE, ácido hidroperoxieicosapentaenó ico; LOX, lipoxigenase;
LT, leucotrieno; PG, prostaglandina; Rv, resolvina; TX, tromboxano
6. Influência de á cidos graxos n-3 marinhos em moléculas de adesã o e interaçõ es

adesivas
Cultura de cé lulas [ 28 , 37 , 38 , 39 ] e estudos de alimentaçã o animal [ 72 , 73 ] relatam dimi‐

nuiçã o da expressã o de algumas molé culas de adesã o na superfície de monó citos [ 28 ], ma‐
cró fagos [ 72 ], linfó citos [ 73 ] ou cé lulas endoteliais [ 37 ] , 38 , 39] apó s exposiçã o a PUFAs
n-3 marinhos. Em alguns casos, isso mostrou resultar em adesã o diminuída entre leucó citos e
cé lulas endoteliais. Suplementar a dieta de humanos saudáveis com ó leo de peixe fornecendo
cerca de 1,5 g EPA+DHA/dia resultou em um menor nível de expressã o de ICAM-1 na superfí‐
cie de monó citos sanguíneos estimulados ex vivo com interferon-γ [ 74 ]. Ó leo de peixe dieté ‐
tico fornecendo 1,1 g EPA+DHA/dia foi encontrado para diminuir os níveis circulantes de
VCAM-1 solú vel em indivíduos idosos [ 75 ], mas nã o está claro se isso representa uma dimi‐
nuiçã o da expressã o superficial de VCAM-1.
7. Influência dos á cidos graxos n-3 marinhos nas citocinas inflamató rias
7.1. Fatores de transcrição envolvidos na regulação da expressão gênica inflamató ria
Alé m dos efeitos na inflamaçã o mediados por alteraçõ es no padrã o de eicosanó ides e outros
mediadores lipídicos produzidos, os PUFAs n-3 marinhos també m demonstraram alterar a
produçã o de proteínas inflamató rias, incluindo quimiocinas, citocinas, fatores de crescimento e
proteases de matriz. Este efeito pode ser mediado pela ativaçã o alterada de fatores de trans‐
criçã o chave envolvidos na regulaçã o da expressã o gê nica inflamató ria. Dois fatores de trans‐
criçã o que provavelmente desempenham um papel na inflamaçã o sã o o fator nuclear κ B
(NFκB) e o PPAR-γ. O NFκB é o principal fator de transcriçã o envolvido na regulaçã o positiva
da citocina inflamató ria, molé cula de adesã o e genes da ciclooxigenase-2 [ 76 , 77]. O NFκB é
ativado como resultado de uma cascata de sinalizaçã o desencadeada por estímulos inflamató ‐
rios extracelulares e envolvendo a fosforilaçã o de uma subunidade inibitó ria (subunidade ini‐
bitó ria de NFκB (IκB)) que permite a translocaçã o do dímero de NFκB remanescente para o
nú cleo [ 78 ]. Acredita-se que o segundo fator de transcriçã o, PPAR-γ, atue de maneira anti-in‐
flamató ria. Enquanto o PPAR-γ regula diretamente a expressã o do gene inflamató rio, ele tam‐
bé m interfere na ativaçã o do NFκB criando uma intrigante interaçã o entre esses dois fatores
de transcriçã o [ 79 ]. Tanto o NFκB quanto o PPAR-γ podem ser regulados por n-3 PUFAs.
7.2. Modulação de ácidos graxos da produção de citocinas inflamató rias e da ativação do fator
de transcrição
EPA e DHA inibiram a produçã o de IL-6 e IL-8 estimulada por endotoxina por cé lulas endoteli‐
ais humanas cultivadas [ 38 , 80 ] e EPA ou ó leo de peixe inibiram a produçã o de TNF-α indu‐
zida por endotoxina por monó citos cultivados [ 29 , 30 ]. EPA ou ó leo de peixe diminuíram a
ativaçã o de NFκB induzida por endotoxina em monó citos humanos e isso foi associado à dimi‐
nuiçã o da fosforilaçã o de IκB [ 31 ], talvez devido à diminuiçã o da ativaçã o de proteínas quina‐
ses ativadas por mitó geno [ 32 ]. Essas observaçõ es sugerem efeitos de PUFAs n-3 marinhos
na expressã o de genes inflamató rios via inibiçã o da ativaçã o do fator de transcriçã o NFκB.
Estudos de alimentaçã o animal com ó leo de peixe corroboram as observaçõ es feitas em cul‐
tura de cé lulas com relaçã o aos efeitos de PUFAs n-3 marinhos na ativaçã o de NFκB e na pro‐
duçã o de citocinas inflamató rias. Comparado com a alimentaçã o com ó leo de milho, o ó leo de
peixe diminuiu a ativaçã o de NFκB em linfó citos de baço murinos ativados por endotoxina [ 81
]. A alimentaçã o de ó leo de peixe para camundongos diminuiu a produçã o ex vivo de TNF-α, IL-
1β e IL-6 por macró fagos estimulados por endotoxina [ 54 , 82 , 83 ]. Vá rios estudos em volun‐
tá rios humanos saudáveis envolvendo a suplementaçã o da dieta com ó leo de peixe demonstra‐
ram diminuiçã o da produçã o de TNF-α, IL-1β, IL-6 e vá rios fatores de crescimento por monó ci‐
tos ou cé lulas mononucleares estimuladas por endotoxina (uma mistura de linfó citos e monó ‐
citos) [15 , 18 , 56 , 84 , 85 , 86 ], embora nem todos os estudos confirmem esse efeito. Alguns
dos estudos que falharam em mostrar um efeito de n-3 PUFAs na produçã o de citocinas forne‐
ceram < 2 g EPA+DHA/dia [ 70 , 87 , 88 , 89 , 90 ], o que pode ser uma dose insuficiente, em‐
bora outros tenham forneceram doses mais altas [ 19 , 24 , 91 , 92 , 93 , 94]. Nã o está claro
qual é a razã o para essas discrepâ ncias na literatura, mas os fatores té cnicos provavelmente
sã o fatores contribuintes, conforme discutido em detalhes em outro lugar [ 95 ]. As contribui‐
çõ es relativas de EPA e DHA també m podem ser importantes na determinaçã o do efeito do
ó leo de peixe. Um outro fator que foi recentemente identificado sã o os polimorfismos em ge‐
nes que afetam a produçã o de citocinas [ 96 ]. Neste estudo verificou-se que o efeito do ó leo
de peixe na dieta sobre a produçã o de citocinas por cé lulas mononucleares humanas era de‐
pendente da natureza dos polimorfismos -308 TNF-α e +252 TNF-β.
8. Os efeitos anti-inflamató rios dos á cidos graxos n-3 marinhos sugerem um valor
terapêutico
A inflamaçã o é um componente aberto ou encoberto de inú meras condiçõ es e doenças huma‐

nas.tabela 1) [ 1 ]. Embora a inflamaçã o possa afetar diferentes compartimentos do corpo,
uma característica comum dessas condiçõ es e doenças é a produçã o excessiva ou inadequada
de mediadores inflamató rios, incluindo eicosanó ides e citocinas . A discussã o anterior desta‐
cou que os PUFAs n-3 marinhos podem atuar de vá rias maneiras para reduzir a inflamaçã o.
Elas:
diminuir a produçã o de mediadores eicosanó ides a partir do á cido araquidô nico, muitos
dos quais tê m funçõ es pró -inflamató rias;
aumentar a produçã o de eicosanó ides fracamente inflamató rios ou antiinflamató rios do
EPA;
aumentar a produçã o de resolvinas anti-inflamató rias e inflamató rias a partir de EPA e
DHA;
diminuir as respostas quimiotá ticas dos leucó citos;
diminuir a expressã o de molé culas de adesã o em leucó citos e cé lulas endoteliais e diminuir
as interaçõ es adesivas intercelulares;
diminuir a produçã o de citocinas pró -inflamató rias e outras proteínas pró -inflamató rias
induzidas pelo sistema NFκB.
Os papé is dos PUFAs n-3 marinhos na formaçã o e regulaçã o de processos e respostas inflama‐
tó rias sugerem que o nível de exposiçã o a esses á cidos graxos pode ser importante na deter‐
minaçã o do desenvolvimento e gravidade de doenças inflamató rias. O reconhecimento de que
os PUFAs n-3 marinhos tê m açõ es anti-inflamató rias levou à ideia de que a suplementaçã o da
dieta de pacientes com doenças inflamató rias pode trazer benefícios clínicos. Cada uma das
doenças ou condiçõ es listadastabela 1é um possível alvo terapê utico para PUFAs n-3 marinhos.
Talvez sem surpresa, os ensaios de suplementaçã o foram realizados na maioria dessas doen‐
ças. Aqueles conduzidos em pacientes com artrite reumató ide parecem ser os mais bem suce‐
didos com a maioria dos ensaios relatando vá rios benefícios clínicos [ 97 ]; esses benefícios
sã o apoiados por meta-aná lises dos dados disponíveis [ 98 , 99 ]. Estudos em pacientes com
doenças inflamató rias intestinais (doença de Crohn e colite ulcerativa) fornecem achados am‐
bíguos com alguns mostrando alguns benefícios e outros nã o [ 100 , 101]. Da mesma forma,
estudos realizados em pacientes com asma nã o fornecem um quadro claro; a maioria dos estu‐
dos realizados em adultos nã o mostra benefício clínico, embora existam indicaçõ es de benefí‐
cios de PUFAs n-3 marinhos em crianças e adolescentes, embora existam poucos estudos nes‐
ses grupos [ 102 ]. Uma extensã o destes ú ltimos estudos é o trabalho recente na gravidez que
mostra um impacto de PUFAs n-3 marinhos no sistema imunoló gico materno e fetal [ 103 , 104
, 105 ], que pode reduzir o risco de desenvolvimento de doenças do tipo alé rgicas na infâ ncia [
104 ] e infâ ncia [ 106]. Embora esta seja uma á rea emergente com poucos estudos publicados
no momento, a possibilidade de um efeito precoce de PUFAs n-3 marinhos na maturaçã o imu‐
noló gica sugere um papel importante e novo para esses á cidos graxos no desenvolvimento ini‐
cial [ 102 , 107 , 108 ]. Na maioria das outras doenças e condiçõ es inflamató rias, há muito pou‐
cos estudos para tirar uma conclusã o clara da possível eficá cia dos PUFAs n-3 marinhos como
tratamento. Uma exceçã o a isso pode estar relacionada à morbidade e mortalidade por doen‐
ças cardiovasculares. Há evidê ncias de que os PUFAs n-3 marinhos retardam o progresso da
aterosclerose [ 109 , 110 ], que tem um componente inflamató rio [ 111 , 112]. Alé m disso, os
PUFAs n-3 marinhos diminuem a mortalidade devido a doenças cardiovasculares [ 113 , 114 ];
isso pode ser, em parte, devido à estabilizaçã o das placas ateroscleró ticas contra a ruptura [
115 ], que novamente tem um componente inflamató rio [ 112 , 116 ]. Assim, os efeitos anti-in‐
flamató rios dos PUFAs n-3 marinhos podem contribuir para suas açõ es protetoras contra ate‐
rosclerose, ruptura da placa e mortalidade cardiovascular.
tabela 1
Lista de doenças e condiçõ es com um componente inflamató rio em que os ácidos graxos n-3 marinhos po‐
dem ser benéficos. Nota: esta lista não é exaustiva.
Doença/condição
Artrite reumatoide
doença de Crohn
Colite ulcerativa
Lú pus
Diabetes tipo 1
Fibrose cística
Asma infantil
Asma adulta
Doença alérgica
Doença de obstrução pulmonar crô nica
Psoríase
Esclerose mú ltipla
Aterosclerose
Eventos cardiovasculares agudos
Obesidade
Doenças neurodegenerativas do envelhecimento
Resposta inflamató ria sistêmica à cirurgia, trauma e doença crítica
A dose de PUFAs n-3 marinhos necessá ria para prevenir ou tratar diferentes condiçõ es infla‐
mató rias nã o é clara, embora seja evidente que os efeitos anti-inflamató rios desses á cidos gra‐
xos sã o dose-dependentes [ 25 ]. Como mencionado acima, estudos em voluntá rios humanos
saudáveis sugerem que uma ingestã o de >2 g EPA+DHA/dia é necessá ria para afetar os pro‐
cessos inflamató rios. Existem poucos estudos de dose-resposta investigando o efeito de PUFAs
n-3 marinhos em pacientes com condiçõ es inflamató rias. Estudos em artrite reumató ide usa‐
ram 1,5 a 7 g de EPA+DHA/dia (mé dia de cerca de 3,5 g/dia) e foram de longa duraçã o (3 a 12
meses), com efeitos se tornando aparentes apó s alguns meses [ 97 ]. Um estudo que utilizou
duas doses de n-3 PUFAS [ 117] relataram que ambas as doses induziram benefício, mas que o
efeito foi visto mais cedo com a dose mais alta. Se forem necessá rias doses de 2 g ou mais de
EPA+DHA por dia antes que se observe um efeito anti-inflamató rio, é possível que alguns estu‐
dos em pacientes nã o demonstrem benefício porque usaram uma dose insuficiente ou foram
de duraçã o insuficiente. Nã o se sabe se diferentes doses de PUFAs n-3 marinhos sã o necessá ‐

rias para tratar diferentes condiçõ es inflamató rias, mas esta é uma possibilidade porque a na‐
tureza precisa da inflamaçã o ( ou seja, as cé lulas, mediadores e sistemas de sinalizaçã o envolvi‐
dos) difere de condiçã o para condiçã o. condiçã o [ 1 ] e pode ser que esses diferentes compo‐
nentes da inflamaçã o mostrem diferentes sensibilidades aos n-3 PUFAs.
9. Conclusõ es
Os á cidos graxos influenciam a inflamaçã o por meio de vá rios mecanismos; muitos deles sã o
mediados por, ou pelo menos associados a, mudanças na composiçã o de á cidos graxos das
membranas celulares. Mudanças nessas composiçõ es podem modificar a fluidez da membrana,
a sinalizaçã o celular levando à expressã o gê nica alterada e o padrã o de produçã o de mediado‐
res lipídicos. As cé lulas envolvidas na resposta inflamató ria sã o tipicamente ricas no á cido
graxo n-6 á cido araquidô nico, mas o conteú do de á cido araquidô nico e dos á cidos graxos n-3
EPA e DHA pode ser alterado atravé s da administraçã o oral de EPA e DHA. Os eicosanó ides
produzidos a partir do á cido araquidô nico tê m papé is na inflamaçã o. O EPA també m dá origem
aos eicosanó ides e estes podem ter propriedades diferentes das dos eicosanó ides derivados
do á cido araquidô nico. EPA e DHA dã o origem a resolvinas recentemente descobertas que sã o
anti-inflamató rias e resolventes de inflamaçã o. O aumento do conteú do de membrana de EPA e
DHA (e diminuiçã o do conteú do de á cido araquidô nico) resulta em um padrã o alterado de
produçã o de eicosanó ides e provavelmente també m de resolvinas. A alteraçã o da composiçã o
de á cidos graxos das cé lulas inflamató rias també m afeta a produçã o de mediadores peptídicos
da inflamaçã o (molé culas de adesã o, citocinasetc ). Assim, a composiçã o de á cidos graxos das
cé lulas inflamató rias humanas influencia sua funçã o; os conteú dos de á cido araquidô nico, EPA
e DHA parecem ser especialmente importantes. Como resultado de suas açõ es anti-inflamató ‐
rias, os PUFAs n-3 marinhos tê m eficá cia terapê utica na artrite reumató ide, embora os benefí‐
cios em outras doenças e condiçõ es inflamató rias nã o tenham sido demonstrados inequivoca‐
mente. Os efeitos anti-inflamató rios dos PUFAs n-3 marinhos podem contribuir para suas
açõ es protetoras contra aterosclerose, ruptura da placa e mortalidade cardiovascular.
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Á cidos graxos ô mega-3 e processos inflamató rios

Os á cidos graxos de cadeia longa influenciam a inflamaçã o atravé s de uma variedade de

A inflamaçã o é um mecanismo de defesa normal que protege o hospedeiro de infecçõ es e ou‐

Um aumento do suprimento de sangue para o local da inflamaçã o;

2. Composiçã o de Á cidos Graxos de Células Envolvidas na Inflamaçã o e sua

Os á cidos graxos poliinsaturados (PUFAs) sã o constituintes importantes dos fosfolipídios de

3. Mecanismos pelos quais os á cidos graxos poliinsaturados podem influenciar a

A ingestã o de PUFA pode influenciar as concentraçõ es complexas de lipídios, lipoproteínas,

Os PUFAs podem ser oxidados (enzimaticamente ou nã o enzimaticamente) e os derivados

○ alteraçõ es nas propriedades físicas da membrana, como ordem da membrana e

A multiplicidade de mecanismos potenciais envolvidos e sua complexidade dificultam a com‐

4. Mediadores lipídicos: biossíntese, papéis na inflamaçã o e o impacto dos á cidos

4.1. Eicosanó ides gerados a partir do ácido araquidô nico

Os eicosanó ides sã o os principais mediadores e reguladores da inflamaçã o e da imunidade e

4.2. Modificação de ácidos graxos de perfis de eicosanó ides

O EPA també m é um substrato para as enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase que produzem

4.3. Resolvins: Novos mediadores anti-inflamató rios e de resolução de inflamação produzidos

5. Influência dos á cidos graxos n-3 marinhos na quimiotaxia de leucó citos

6. Influência de á cidos graxos n-3 marinhos em moléculas de adesã o e interaçõ es

Cultura de cé lulas [ 28 , 37 , 38 , 39 ] e estudos de alimentaçã o animal [ 72 , 73 ] relatam dimi‐

7.1. Fatores de transcrição envolvidos na regulação da expressão gênica inflamató ria

A inflamaçã o é um componente aberto ou encoberto de inú meras condiçõ es e doenças huma‐

Doença de obstrução pulmonar crô nica

Eventos cardiovasculares agudos

Doenças neurodegenerativas do envelhecimento

Resposta inflamató ria sistêmica à cirurgia, trauma e doença crítica

de duraçã o insuficiente. Nã o se sabe se diferentes doses de PUFAs n-3 marinhos sã o necessá ‐

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