Antiinflamatrios hormonais e no hormonais

Antiinflamatrios no-esteroidais e sua farmacologia local

RESUMO
Os antiinflamatrios no-esteroidais (AINES) so geralmente usados para reduzir a dor
e inflamao resultantes de diversos tipos de leses. Apesar de normalmente serem
administrados por via oral, seu uso local tem atrado a ateno de profissionais da rea mdica
e de pesquisadores interessados em comprovar a disponibilidade aumentada desses
medicamentos em locais prximos a rea lesionada. A presente reviso enfatiza a terapia
local, principalmente a via intradrmica, como uma alternativa altamente promissora para a
administrao de AINES.
INTRODUO
O processo inflamatrio corresponde a uma resposta a uma leso, a qual pode ser
provocada por diferentes agentes (ex. infeces, ao de anticorpos ou traumas). O processo
inflamatrio pode ser dividido em 3 etapas: 1) Uma fase aguda, caracterizada por uma
vasodilatao local e uma permeabilidade capilar aumentada; 2) Uma fase subaguda
caracterizada pela infiltrao de leuccitos e clulas fagocitrias; 3) E uma fase crnica
proliferativa onde ocorre a degenerao do tecido e fibrose.
Uma leso tissular perifrica leva liberao de mediadores qumicos (ex. citocinas,
histamina, bradicininas, serotonina, eicosanides e radicais livres). Estes promovem e
facilitam a transmisso dolorosa levando hiperalgesia. Ocorrem, tambm, alteraes
inflamatrias com os sintomas de calor, rubor, dor e edema, alm da liberao de
neurotransmissores excitatrios (ex. aspartato, glutamato e substncia P).
Em nvel central, os neurotransmissores citados so liberados na medula espinhal e ativam os
receptores NMDA, provocam a atuao de 2 mensageiros (tais como, fosfolipase C, AMP
cclico, fosfatidilinositol (IP-3)), promovem a abertura dos canais de clcio aumentando o
influxo destes ons para o interior das membranas celulares, alm de estimular a formao de
oncogenes.

Os eicosanides, um dos mais importantes mediadores do processo inflamatrio, so

formados a partir do cido araquidnico (AA), liberado dos fosfolipdios de membranas
celulares pela ao da enzima fosfolipase A2 (PLA2). O AA serve de substrato para quatro
grupos de enzimas: ciclooxigenase (COX), 5-lipoxigenase (5-LO), 12-lipoxigenase (12-LO) e
15-lipoxigenase (15-LO). Atravs de uma srie de reaes em cascata so formados os
mediadores pr-inflamatrios: prostaglandinas (PG), tromboxanas (TX) e leucotrienos (LT) .

Em 1990, foi descoberto que a COX existe em duas isoformas, COX-1 e COX-2. A
COX-1 uma enzima presente constitutivamente na maioria das clulas e est relacionada
homeostase normal e citoproteo gstrica. A COX-2 uma enzima induzida nas clulas
inflamatrias por algum estmulo inflamatrio. Recentemente foi proposta a existncia de
uma terceira isoforma da COX, denominada COX-3, a qual, ao contrrio da COX-1 e COX-2,
no produziria prostanides pr-inflamatrios, mas sim substncias antiinflamatrias.
Este texto tem por objetivo apresentar de forma concisa e completa o conhecimento
atualizado sobre os efeitos e usos da aplicao local de antiinflamatrios no-esteroidais
(AINES) como alternativa teraputica para as condies musculoesquelticas.
 MTODO

A estratgia de busca bibliogrfica foi realizada utilizando as seguintes bases de dados:

Pubmed, Medline, base Bireme (Biblioteca Virtual em sade), Scorpus, Science Finder e
Cochrane Library, alm de livros didticos.

Agentes antiinflamatrios no-esteroidais (AINES)

Mecanismo de ao

Os efeitos teraputicos e colaterais dos AINES resultam principalmente da inibio da

enzima COX, reduzindo assim, a sntese das PG e diminuindo a intensidade do processo
inflamatrio. De acordo com as funes fisiolgicas das isoformas da COX, postulou-se que
AINES inibidores especficos da COX-2 impediriam o processo inflamatrio sem causar os
efeitos colaterais gstricos resultantes da inibio da COX-1. Em geral, os AINES inibem de
forma varivel as duas isoformas da COX em suas dosagens teraputicas. Eles tambm
antagonizam os receptores de PG, reduzem a permeabilidade capilar, diminuindo o edema e
vermelhido, e inibem a liberao de PGE1 o que leva a reduo do estado febril.9

Indicaes teraputicas
Os AINES apresentam propriedades antiinflamatrias, analgsicas e antipirticas. So as
drogas de primeira escolha no tratamento de doenas reumticas e no-reumticas como,
artrite reumatide, osteoartrite e artrite psoritica, assim como nas seqelas de traumas e
contuses e ainda nos ps-operatrios. o principal tratamento para a dor leve e moderada
devido as suas propriedades analgsicas prolongadas e diminuem a temperatura corporal
elevada sem provocar dependncia qumica.1,10

Efeitos adversos
A principal limitao no uso dos AINES so os seus efeitos gastrointestinais que esto entre
os mais graves, incluindo nuseas, dor abdominal e lcera gstrica.8 Os AINES inibidores
seletivos de COX-2 parecem minimizar esses efeitos.11 Os AINES no oferecem efeitos
cardioprotetores, e podem agravar problemas renais em paciente idosos, com insuficincia
cardaca, diabticos, cirrticos, dentre outros. Alguns AINES tm sido associados a efeitos de
hepatotoxicidade.1,12 O uso dos AINES est relacionado a uma elevao da presso sangunea,
sendo esse efeito mais evidenciado em pacientes que fazem uso de drogas anti-
hipertensivas.13,14
Farmacocintica
A maioria dos AINES so cidos fracos facilmente absorvidos no trato gastrointestinal, com
picos de concentrao entre 1-4h. Ligam-se extensivamente s protenas plasmticas (95-
99%) e sofrem metabolismo heptico e excreo renal.
Classificao
Os AINES podem ser classificados de acordo com a estrutura qumica ou mecanismo de ao.
Na tabela 1 observamos os principais frmacos de acordo com estas classificaes.
 Antiinflamatrios hormonais: Glicocorticides

RESUMO
Os gicocorticides so drogas amplamente usadas em funo de seus efeitos
imunossupressivos e antiinfamatrios no tratamento de muitas doenas reumticas, alm de
outras doenas inflamatrias. Contudo, seu uso muitas vezes limitado por numerosas
reaes adversas que provoca. No trabalho , so abordados aspectos fisiolgicos e
farmacolgicos, mecanismo de ao dos glicocorticides, bem como suas formas de
administrao e, em especial, as indicaes para o uso de glicocorticosterides em doenas
reumticas do idoso. As interaes medicamentosas e os efeitos adversos so discutidos.
INTRODUO
A histria dos glicocorticides (GC) inseparvel da histria da prpria Medicina e, em
especial, de especialidades mdicas como a Reumatologia. Sua importncia est ligada no s
melhora da qualidade de vida, como tambm sobrevida de pacientes com doenas que
apresentam caractersticas imunolgicas em sua etiopatognese. Desde os primeiros estudos
que demonstraram excelente resposta antiinflamatria da cortisona em pacientes com artrite
reumatide, j havia sido observado que seu uso no era isento de importantes efeitos
adversos, principalmente, quando utilizados indiscriminadamente em doses altas e por longos
perodos. Apesar das mltiplas controvrsias ainda existentes em relao a indicaes, tempo
de uso, dose e tipo de corticosteride a ser empregado, no h dvida de que so frmacos de
extrema importncia na prtica clnica e que o conhecimento de sua farmacologia clnica, de
suas indicaes e de seus efeitos indesejveis pode nortear seu uso racional correto .

Aspectos fisiolgicos e farmacolgicos

Os corticosterides so hormnios secretados pela regio cortical das glndulas supra-
renais. Os GC, que so os esterides-alvo desta reviso, so produzidos pela zona fasciculada,
esto envolvidos em diversas funes fisiolgicas e tambm na adaptao a situaes de
estresse. O cortisol ou hidrocortisona o principal GC natural circulante no ser humano. Sua
sntese regulada pelo hormnio adrenocorticotrfico (ACTH), secretado pela hipfise
anterior em resposta liberao, pelo hipotlamo, do neuropeptdeo denominado fator
liberador de corticotrofina (CRH). O hormnio antidiurtico (ADH), a ocitocina e as
catecolaminas podem influenciar o ritmo circadiano da secreo de ACTH, assim como
estados de febre, hipoglicemia, estresse e alterao do ciclo de sono-viglia.O prprio cortisol
atua sobre os receptores de GC presentes no hipotlamo e na hipfise por meio de mecanismo
de feedback, inibindo a liberao de CRH e ACTH. Em situaes de ansiedade, de cirurgia, de
dor excessiva, de infeces, de traumatismos graves, de queimaduras, de hipovolemia e de
choque h aumento na liberao de ACTH e CRH e, conseqentemente, do nvel plasmtico
de cortisol em 15 a 20 vezes os valores basais (5 a 25 mg/100 ml de plasma). Nesses casos, o
mecanismo de feedback no efetivo. O cortisol produzido de forma rtmica, cclica, com
pico s 8 horas e mnima liberao entre as 18 e as 24 horas, para pessoas com hbito de
dormir noite. O ritmo circadiano obedece funo reguladora do eixo hipotalmico-hipofi
srio. Indivduos que dormem durante o dia e trabalham noite apresentam o pico de cortisol
entre as 18 e as 24 horas.
Farmacocintica e Farmacodinmica
Os GC podem ser classificados de acordo com sua meia vida, sua potncia e sua
durao de ao. A caracterizao de durao de ao, como curta, intermediria e longa, tem
como base a durao da supresso do ACTH aps dose nica, com atividade antiinflamatria
equivalente a 50 mg de prednisona. So considerados GC de ao curta a cortisona e a
hidrocortisona, pois suprimem o ACTH por oito a 12 horas; GC de ao intermediria so a
prednisona, a prednisolona, a metilprednisolona , e a triamcinolona, estas suprimem o ACTH
por 12 a 36 horas; e temos os GC de ao longa, que so a dexametasona e a betametasona,
promovem supresso do ACTH por 36 a 72 horas. A potncia dos GC avaliada pela sua
afinidade aos receptores citoplasmticos e pela durao de sua ao.

Mecanismo de ao dos glicocorticides

Embora sua denominao tenha origem em seu efeito caracterstico sobre o

metabolismo dos carboidratos, os GC atuam praticamente sobre todos os rgos e
tecidos. O mecanismo fundamental que promove a transativao ou a transrepresso gnica
inicia-se com o hormnio, que lipoflico, cruzando a membrana citoplasmtica da clula-
alvo por difuso passiva. No citoplasma os GC ligam-se a receptores proticos
especficos os receptores de GC (RGC) que so protenas citoplasmticas com estrutura
contendo domnios comuns a outros membros da superfamlia de receptores nucleares(5).
Atuam como fatores de transcrio, alterando a expresso dos genes alvo em resposta a um
sinal hormonal especfico. O complexo glicocorticide-receptor sofre transformao estrutural
e se torna capaz de penetrar no ncleo celular no qual se liga a regies promotoras de certos
genes, denominadas elementos responsivos aos GC, induzindo a sntese, no somente de
protenas antiinflamatrias, como a lipocortina-1 e IkB, mas tambm de protenas que atuam
no metabolismo sistmico (por exemplo, protenas que promovem gliconeognese ).
Efeitos Adversos
Como citado previamente, os GC no so isentos de efeitos adversos, especialmente
quando utilizados em altas doses e por perodos prolongados. O perfil individual de
sensibilidade est relacionado freqncia e gravidade destes efeitos. Nos exemplos abaixo
apresentamos os principais eventos adversos com o uso teraputico dos GC. recomendada a
monitorizao anual da densidade mineral ssea por meio da densitometria ssea bem como a
administrao de suplementao de clcio e vitamina D. O uso de bifosfonatos est indicado
para pacientes com diagnstico de osteoporose e que precisam manter a corticoterapia. Nesse
grupo de pacientes, devemos sempre encorajar a prtica de atividade fsica e de exposio
solar (quando esta no for contra-indicada). Em crianas pode ocorrer retardo do crescimento.
Devemos, na medida do possvel, utilizar recursos para minimiz-lo, como dose nica
matinal; menor tempo de tratamento, associao de frmacos modificadores da doena de
base ou, mesmo, uso de pulsoterapia (para o controle da doena de base e no sentido de
reduzir ou retirar o GC oral). O uso do deflazacort tambm pode ser uma opo. Nessa faixa
etria, a prtica de atividade fsica e a suplementao de clcio e vitamina D so essenciais.

Glndula adrenal : Atrofia adrenal, sndrome de Cushing

Sistema msculo esqueltico : Miopatia, osteoporose, osteonecrose, retardo do crescimento
Sistema cardiovascular : Dislipidemia, hipertenso arterial, trombose, vasculite
Sistema nervoso central : Mudanas de comportamento, cognio, memria, humor, (psicose
CEs induzida), atrofia cerebral
Sistema digestrio : Sangramento gastrointestinal, lcera pptica, pancreatite
Sistema imune : Imunossupresso, ativao de viroses latentes
Tegumento : Atrofia cutnea, eriema, hiperticose, dermatite perioral, retardo na cicatrizao,
petquias, acne, estrias violceas, telangectasias
Olhos : Catarata, glaucoma
Rins : Aumento da reteno de sdio e na excreo de potssio
Outros : Hiperglicemia, aumento do risco de infeces srias

Concluso
Enquanto aguardamos o desenvolvimento de novos GC com mximo efeito
antiinflamatrio e imunossupressor, alm de baixos riscos, devemos continuar a usar os GC
tradicionais com a certeza de que, utilizados de maneira racional, seus benefcios sero
maiores que seus possveis efeitos adversos .
REFERNCIAS

HILRIO, M. O. E.; TERRERI, M. T.; LEN, C. A. Anti-inflamatrios no-hormonais:

inibidores da cicloxigenase 2. Jornal de Pediatria, Rio de Janeiro, v. 82, n. 5, nov.2006.
Disponvel em: <http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0021-
75572006000700011&script=sci_arttext#fig1>. Acesso em: 23 set. 2015 .
AVILS, C.R.; CALERO, M.J.M.; SNCHEZ, V.; M.; ROMERO, C. A. L. Uso racionalde
anti-inflamatorios no esteroides en atencin primaria. Atencin Primaria Journal1998.
Disponvel em: < http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?
IsisScript=iah/iah.xis&nextAction=lnk&base=MEDLINE&exprSearch=9741172&indexSearc
h=UI&lang=i>. Acesso em: 23 set. 2015 .

ROZENFELD, S.; LOPES, C. S.; FAERSTEIN, E. Fatores associados ao uso de

antiinflamatrios no esterides. Revista Brasileira de Epidemiologia,v. 9 n. 4, p. 514 526,
2006. Disponvel em:<http://www.scielo.br/pdf/rbepid/v9n4/11.pdf>. Acesso em nov. 2011.

VON MHLEN, C. A. Anti-inflamatrios esterides. Disponvel em: <http://

www.drgate.com.br/.../atlas/reprodutor/index.php?option=com_content&task=vi
ew&id=172&Itemid=67>. Acesso em : 27 set. 2015.