Inflamação

Sinais cardinais da inflamação

A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do
organismo de desencadear uma resposta inflamatória, é fundamental à sobrevivência, em vista
dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta
inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente
Resposta imune inata
Produção de eicosanoides
Produção de eicosanóides
Eicosanóides
Isoformas da cicloxigenase
Função das cicloxigenases nos tecidos
 MECANISMO DE AÇÃO

ESTÍMULO FISIOLÓGICO ESTÍMULO INFLAMATÓRIO

EXPRESSA NA MAIORIA INDUZIDA PELAS CITOCINAS
DOS TECIDOS, INFLAMATÓRIAS
PLAQUETAS (IL-1)/TNFα

COX – 1 Macrófagos e outras células

(CONSTITUCIONAL)
COX – 2
(INDUZIDA)

TXA2 PGI2 PGE2 proteases PGs Outros

(plaquetas) (endotélio, (rim,etc.) EXPRESSA mediadores
mucosas) CONSTITUTIVAMENTE PELO
RIM!!

COX-3: SNC,alvo para paracetamol, implicada na febre

AINES
MECANISMO DE AÇÃO

AINES
 MECANISMO DE AÇÃO

Atuam nos polimorfonucleares

e combate estímulos pró-
inflamatórios

Adesão, quimiotaxia, ativação

de polimorfos
Leucotrienos cisteínicos: ASMA

AINES
MECANISMO DE AÇÃO

AINES
MECANISMO DE AÇÃO

AINES
MECANISMO DE AÇÃO

AINES
Anti-inflamatórios não esteroides (AINES)
Resumo
 AINEs

O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição das enzimas cicloxigenases.

Esta inibição reduz a quebra do ácido araquidônico em prostaglandinas por células
inflamatórias. Os três principais efeitos destas drogas são:

Ação anti-inflamatória: Efeito associado à diminuição da PGE2 e prostaciclina na

região lesionada, o que reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. Não trata a
fonte da lesão.

Efeito analgésico: Efeito associado à diminuição da sensibilização das terminações

nervosas nociceptivas por mediadores inflamatórios, tais como PGE2, bradicinina e 5-
HT. Alívio da dor de cabeça é provavelmente um resultado da diminuição da
vasodilatação mediada por prostaglandinas.

Efeito antipirético: O aumento de interleucina-1 no sangue gera o aumento da

produção de prostaglandinas no SNC (hipotálamo), levando ao aumento do ponto de
controle temperatura e causando febre. Os AINEs agem no SNC reduzindo PGE 2.
Fármacos
AINES
 Aspirina

A aspirina (ácido acetilsalicilico) é o mais antigo AINE no mercado. Atua por inativação
irreversível das cicloxigenases COX-1 e COX-2.

Além das suas ações analgésicas e anti-inflamatórias, aspirina inibe a agregação de plaquetas, e
atualmente é usado na terapia de doenças cardiovasculares. É administrado por via oral, e é
rapidamente absorvido; 75% é metabolizado no fígado; Tempo de meia vida de 4 horas.
 MEDICAÇÕES

ASPIRINA (ácido acetilsalicílico)

• Inibidor não seletivo irreversível COX 1 e 2

• Doses baixas: inibe agregação plaquetária
 Inibe aderência dos granulócitos à lesão vascular
 Estabiliza lisossomos
 Inibe migração leucócitos PMN/macrófagos
• Reduz dor leve a moderada
• Normalmente associada a outros analgésicos
• Reduz incidencia em baixas doses: IAM, CCR,
Alzheimer
• Redução da agregação plaquetária: < 300 mg
• Dose analgésica e antipirética: 300-2400mg
• Dose anti-inflamátória: 2,4-4g

AINES
 MEDICAÇÕES

ASPIRINA (ácido acetilsalicílico)

EFEITOS ADVERSOS

 Gástrico: úlcera, sangramento

 Rins: nefrite intersticial e insuficiência renal

 Altas doses: zumbidos, vertigem, hiperventilação, acidose

metabólica, desidratação, hipertermia, coma e morte

 Síndrome de Reye: crianças com infecção viral. Degeneração

hepática e encefalopatia

 Intoxicação em crianças: Lavagem gástrica, NaHCO3

• EVITAR EM ASMÁTICOS: maior produção de leucotrienos. Caso

tenha hipersensibilidade a aspirina: não usar outros AINES

AINES
 Paracetamol

Paracetamol (acetoaminofeno nos EUA) é o principal analgésico de venda livre.

Apresenta efeitos analgésicos e antipirético fortes, porém apresenta poucos efeitos anti-
inflamatórios e na agregação plaquetária (baixa ação na COX-1 e COX-2)

Estudos sugerem que este perfil farmacológico peculiar se deve a atuação do

paracetamol no SNC, especificamente em um subtipo de cicloxigenases (COX3).
 Paracetamol

Administrado oralmente e metabolizado no fígado (meia-vida de 2-4 h). Conjugado a

glucoronídeo ou sulfato. O metabólito de fase I é tóxico assim a ausência de conjugação provoca
o seu acúmulo

Em doses tóxicas pode causar náuseas, vómitos, dores abominais, sonolência, excitação e lesão
hepática potencialmente fatal após 24-48 h, principalmente em pacientes com baixa função
hepática e etilistas (indutor enzimático: aumenta a formação de N-acetil-p-benzoquinoneimina).

Intoxicação: lavagem gástrica. Até 12 horas: acetilcisteína (doador de SH; conjugação)

 Derivados de ácidos propiônicos

A baixa toxicidade leva a melhor aceitação por alguns

pacientes, com menor incidência de efeitos adversos do
que a aspirina e a indometacina
 MEDICAÇÕES

• Ibuprofeno

 T1/2: 1 a 3h,
 Pode causar a sangramento do TGI

• Naproxeno

 T1/2: 14 h,
 Mais potente que o ibuprofeno
 Efeitos adversos semelhantes ao ibuprofeno

AINES
 MEDICAÇÕES

• Cetoprofeno

 Inibe lipooxigenase
 T1/2: 1 a 3h, probenecida eleva T1/2
 Distúrbios gástricos

AINES
 MEDICAÇÕES

• Indometacina

Pode inibir fosfolipase A

T1/2: 4-5 h
Sintomas gastrointestinais e cefaléia
Indicação: gota, espondilite anquilosante, PCA
Trombocitopenia, anemia aplásica, pancreatite,
hepatite, neutropenia.
Pode ocorrer necrose asséptica da cabeça do femur
com o uso prolongado

AINES
 MEDICAÇÕES

• Diclofenaco

 Dor moderada a intensa

 Via oral e retal
 Uso de curta duração (tendinite,
bursite, cirurgia e dismenorréia
 Uso crônico: AR e osteoartrite
 50% de efeito de primeira passagem:
administração IM (necrose muscular)
 Potássico: ação mais rápida; Sódico: mais longa
 Apresenta efeitos gastrintestinais semelhantes aos
demais AINEs, e, pode provocar aumento dos
níveis de enzimas hepáticas.

AINES
 MEDICAÇÕES

• Cetorolaco

 Grande ação analgésica

 Uso restrito a 72 horas devido ao risco de lesão
gastrointestinal e alterações renais
 Pode causar Stevens-Johnson

AINES
 Oxicans

A maioria das oxicans são inibidores não seletivos das enzimas cicloxigenase (COX).
A exceção é a meloxicam, com uma leve preferência (10:1) por COX-2 (baixas doses).

1- Tem menores efeitos no GI do que o AAS;

2- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório;

3- Usados na artrite reumatoide e osteoartrite;

4- Usados em distúrbios musculoesqueléticos agudos;

5- Todos os AINE reduzem a formação de pólipo em pacientes com polipose

adenomatosa familiar. Uso a longo prazo reduz o risco de câncer de cólon
 MEDICAÇÕES

• Meloxicam

 Levemente seletivo COX-2

 T1/2: 20h
 Indicação: osteoartrite e outras doenças
reumáticas

• Piroxicam

 Inibe migração PMN, diminui radicais livres

 T1/2: 50 a 60h (variável); tenoxicam (72h)
 Rápida absorção – 60’
 Distúrbios gastrointestinais
 Bom para pacientes com alterações renais

AINES
 MEDICAÇÕES

ÁCIDO MEFENÂMICO (Ponstan)

 O principal uso tem sido na dismenorréia devido a

ação antagonista nos receptores da PGE2 e PGF2alfa.

 A via de administração é oral.

 A limitação tem sido a diarréia e colite

 Tem sido relatados casos de anemia hemolítica.

AINES
 MEDICAÇÕES

• Nimesulida

 Levemente seletivo COX-2

 T1/2: 2 a 6h
 Menor efeito gástrico
 Inibe migração PMN, diminui radicais livres

AINES
 Coxibes

Os coxibes são inibidores seletivos da enzima COX-2. Sua seletividade para COX-2
reduz o risco de úlcera péptica, e é a principal característica do celecoxib (meia vida de
11 horas), rofecoxib (retirado em 2004), valdecoxib e outros membros desta classe de
drogas.

1- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório. Apresentam menos efeitos no TGI.

2- Apresentam efeitos renais deletérios (COX-2: vasodilatação renal)

3- Contraindicados para pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca ou

problemas de coagulação. Utilizados para tratamentos curtos e períodos pós-
Coxibes

Maior inibição na produção de

PGI2 (prostaciclina)
(vasodilatador e inibição da
agregação plaquetária) do
endotélio em relação a inibição da
formação de tromboxano da
plaqueta (vasoconstritor e maior
agregação plaquetária)
 MEDICAÇÕES

• Dipirona (metilmelubrina, metamizol)

 Forte efeito analgésico, antitérmico

 T1/2: em torno de 10h
 Menor efeito gástrico
 Ação SNC
 CI nos EUA/ Europa
 Síndrome agranulocítica/anemia aplásica
 Rash cutâneo, anúria

AINES
Efeitos colaterais
 Efeitos colaterais: TGI
Os efeitos indesejados dos AINEs no TGI estão principalmente associados à inibição da enzima
constitutiva COX-1. A causa é a supressão de prostaglandinas gastroprotetoras na mucosa
gástrica.

No estômago: PGE2 e PGI2, ↓↓↓HCl, ↓↓↓pepsina, ↑↑↑HCO3, ↑↑↑Muco.

Outros efeitos gastrointestinais associados ao uso crônico: Dispepsia, náuseas, vômitos, danos
gástrico-intestinal e risco de hemorragias (pode ser fatal).
 EFEITOS COLATERAIS

TRATO GASTROINTESTINAL

AINES
 Efeitos colaterais: Função Renal
As prostaglandinas PGE2 e PGI2 são produzidas constitutivamente nos rins e promovem um
efeito vasodilatador compensatório em resposta a noradrenalina e a angiotensina II.

Em pacientes com função hepática comprometida podem causar uma Insuficiência renal
reversível.
Em pacientes que fazem uso contínuo de altas doses de AINEs por um longo tempo podem
causar a “nefropatia associada a analgésicos”. Nefrite crônica e necrose papilar renal. É
frequentemente irreversível.
 Efeitos colaterais: Sistema Cardiovascular
O uso prolongado de AINEs, principalmente os inibidores seletivos de COX-2
(“Coxibes”), pode causar hipertensão arterial e predispor os pacientes a efeitos
adversos como AVC e infarto do miocárdio devido ao aumento da agregação
plaquetária.

Os efeitos trombogênicos dos “Coxibes” estão associados ao desequilíbrio da função de

COX-1 e COX-2. A isoforma constitutiva causa agregação plaquetária e a isoforma
induzida inibe este processo. O uso de coxibes favorece a função de COX-1 levando
a formação de trombos
 Efeitos colaterais
Outros efeitos:

1- Reações cutâneas;

2- Broncoespamos (Asmáticos sensíveis a aspirinas);

3- Distúrbios hepáticos;

4- Depressão da medula óssea.

5- Cardiovascular: Aumento da PA; AVC; IAM

 EFEITOS COLATERAIS

2) PELE

SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON

URTICÁRIA

NECROLISE
EPIDÉRMICA TOXICA

AINES