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1. INTRODUÇÃO
A inflamação é um mecanismo de defesa natural do organismo a qualquer agressão
eventualmente sofrida, com o objetivo de proteção. Esta agressão pode ser trauma físico,
substancias químicas nocivas ou agentes microbiológicos.
Embora este mecanismo de defesa seja geralmente benéfico, efeitos maléficos são
comuns, estes ocorrem devido a uma resposta excessiva que pode causar lesão progressiva. Esta
resposta inflamatória é desencadeada pela liberação de mediadores químicos originados nos
tecidos lesados.
Os mediadores químicos específicos variam de acordo com o tipo de processo inflamatório.
Tem-se como exemplos:
Histamina e 5-hidroxitriptamina (aminas);
Prostaglandinas (lipídios);
Bradicinina (pequenos peptídeos);
Interleucina-1 (peptídeos maiores).
2. CASCATA DA INFLAMÇÃO
De maneira esquemática, toda a ativação da cascata de inflamação ocorre da seguinte
maneira:
(TÁVORA, 2008)
3. MEDIADORES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO:
Fosfolipase A2: hidrolisa os fosfolipídeos da membrana celular, liberando o ácido
araquidônico;
COX-1: Constitucional, presente em células da mucosa gástrica, hipotálamo e
renais;
COX-2: Condicional, presente somente em processos inflamatórios. Presente em
células em repouso (vasculares, epiteliais, muscular lisa e fibroblastos). Apresentam
menor efeito colateral gástrico e renal;
L.O: transforma o ác araquidônico em uma série de HPETE (ác.
Hidroxiperóxieicosattraenóico);
Prostaglandinas: Pertencem a classe dos eicosanoides (PGs, PGI, TxA, LT), são
produzidos em tecido de mamíferos e derivados de ácidos graxos insaturados.
Possuem um ciclopentano e cadeia carbônica de aproximadamente 20c;
Antiinflamatórios
CLASSIFICAÇÃO
a) Segundo os diferentes mecanismos de ação:
Fármacos antiinflamatórios não esteroidais (FAINES);
Fármacos antiinflamatórios esteroidais (FAIES).
1. COX-1 e COX-2
Existem dois principais tipos de ciclooxigenases, a ciclooxigenase-1 (COX-1) e a
cicooxigenase-2 (COX-2). Ademais, recentemente, tenha sido identificada uma terceira isoforma,
a ciclooxigenase-3 (no entanto, as informações sobre esta enzima ainda são escassas).
A COX-1 é uma enzima constitutiva, expressa em muitos tecidos e, sob condições
fisiológicas, produz PGs necessárias à modulação das funções gastrintestinais, renais e a
homeostase vascular. A COX-2, está presente, principalmente, no cérebro e medula espinhal. É
induzida, em células inflamatórias. (PANCOTE, 2009)
A COX-1 e COX-2 são similares quanto à estrutura tridimensional e atividade enzimática.
Os resíduos de aminoácidos destas enzimas são essenciais para a transformação do ácido
araquidônico em PGG2. Inibidores seletivos de COX-2 não se ligam a Arginina 121, sítio de
ligação do ácido araquidônico e dos ácidos carboxílicos dos inibidores de COX-1, gerando um
antagonismo não competitivo. Devido a essa diferença estrutural foi possível obter efeito
antiinflamatório desprovido de efeitos colaterais ao nível gastrointestinal. (BARRETO, 2012)
Visão esquemática dos sítios
de reconhecimento molecular
da COX-1e da COX-2
(BARRETO, 2012)
2. MECANISMO DE AÇÃO
De maneira geral, os AINE possuem três ações principais farmacologicamente desejáveis,
todas basicamente resultantes da inibição da ciclooxigenase do ácido araquidônico nas células
inflamatórias (isoenzima COX-2) e da consequente redução na síntese de prostanóides. Essas
ações incluem: (RANG e DALE, 2005)
Ação antiinflamatória:
prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2, prostaciclina) está
associada a menor vasodilatação e, indiretamente, a menos edema. O acúmulo de
células inflamatórias não é reduzido.
Efeito analgésico: a diminuição na síntese de prostaglandinas significa menor
sensibilização das terminações nervosas nociceptivas a mediadores da inflamação,
como a bradicinina e a 5-hidroxitriptamina. O alívio da cefaleia resulta,
provavelmente, de uma redução da vasodilatação mediada pelas prostaglandinas.
Efeito antipirético: deve-se, em parte, à diminuição da prostaglandina mediadora
(produzida em resposta ao pirógeno inflamatório, a interleucina-1), que é
responsável pela elevação do ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da
temperatura, causando febre. Os AINE reajustam o termostato e, por consequência,
regulam a temperatura. Sendo assim, a temperatura normal não é afetada por eles.
Dentre outros derivados salicílicos tem-se o salicilato de metila, o qual causa irritação tópica,
e por isso é usado somente em casos de mialgia e artrite; o salicilato de sódio que somente é
usado por via oral; e, a salicilamida, que apresenta atividade analgésica, mas nenhum efeito
antiinflamatório.
(TÁVORA, 2008)
Metabolismo
Os salicilatos são, na sua grande maioria, hidrolisados no trato gastrointestinal e no fígado.
Estes fármacos sobrem metabolização por estearases da mucosa digestiva, que hidrolisam a
ácido salicílico, e por esterases hepáticas que dão origem a vários metabólitos inativos.
Metabolismo digestivo e plasmático: sofre rápida desacetilação. Ao exemplo do AAS,
há a formação de ácido acético e ácido salicílico.
Metabolismo hepático:
a) reações de fase I: oxidação pelo cit.P-450 ® ácidos hidroxibenzóicos;
b) reações da fase II: conjugação ® ácido salicilúrico (conjugação com glicina)
® salicilacil-glucurônico (conjugação com ácido glucurônico)
® salicilfenil-glurônico (conjugação com ácido glucurônico)
A cinética da eliminação do ácido salicílico depende da dose, uma vez que o metabolismo é
limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. Quando em doses terapêuticas, o ácido salicílico
é metabolizado no fígado e eliminado em 2-3 horas. A eliminação é essencialmente renal (90%) –
principalmente como ácido salicílico livre e metabólitos conjugados. 75% na forma de ácido
salicilúrico, 15% na forma de glucurônicos, 10% na forma de ácido salicílico. Assim como, a
eliminação é alterada de acordo com o pH urinário. (FILIPA, 2007)
(FILIPA, 2007)
(TÁVORA, 2008)
Diclofenaco de Sódio: Os átomos de cloro forçam o anel benzênico para fora do pano,
favorecendo a ligação com o sítio ativo da COX. O diclofenaco está disponível em 120 países
diferentes, sendo talvez o mais usado no mundo. Em modelos animais de inflamação se mostrou
2 vezes mais potente que a indometacina e 450 vezes mais potente que o AAS. Na analgesia é 6
vezes mais potente que a indometacina e 40 vezes mais potente que o AAS. Como
antipirético é 2 e 350 vezes mais eficaz que a indometacina e o ASS, respectivamente.
(MAIA, 2010)
Há certas substituições que acarretam no aumento da atividade, são elas: substituição na
posição 5; substituição na posição para com
grupos: F, Cl, CF3 e tiometil; substituintes no anel
indólico como: F,
CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3. Na Indometacina, por exemplo, pode-
se perceber este efeito. Do mesmo modo, para reduzir a atividade, faz-se a acilação do N indólico
com ácidos
carboxílicos alifáticos, gerando amidas.
Sulindaco: O anel indeno no lugar do anel indólico, mantém a atividade antiinflamatória e reduz
os efeitos colaterais no SNC e TGI. Tal alteração confere pouca hidrossolubilidade. Ao adicionar
um átomo de flúor, percebe-se um aumento do efeito analgésico aumenta. Assim como, a
presença do grupo sulfonil aumenta a solubilidade.
Tolmetina sódica: O anel pirrólico no lugar do anel indólico, mantém a atividade antiinflamatória.
No entanto, a substituição do CH3 em para por um Cl aumenta 4 vezes sua potência.
3.5. Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico): As metilas do anel aril, geram uma torção, fazendo
com que este fique fora do plano do anel antranílico, aumento na atividade antiinflamatória. O
mesmo faz o CF3 do ácido flufenâmico.
O grupo NH é essencial para a atividade.
Sua
substituição por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz significativamente a atividade.
Os
derivados meta e para aminobenzóico são inativos.
(TÁVORA, 2008)
3.8. Inibidores seletivos pra COX-2:
Como mencionado anteriormente, estes fármacos promovem seus efeitos terapêuticos por
meio da inibição de ambas as enzimas, tanto da COX-1 quanto da COX-2, porém em intensidade
variada para as duas isoformas. AINES convencionais, tais como indometacina, ácido
acetilsalicílico e ibuprofeno são menos ativos contra COX-2 que contra COX-1.
Os AINEs tradicionais existentes, apresentavam sérios efeitos colaterais que limitavam a
sua utilização, principalmente a médio e a longo prazo, em enfermidades reumáticas crônicas.
Todos, de forma mais ou menos constante, traziam sérios transtornos gástricos e intestinais.
Também nos rins as complicações eram tão sérias que os antigos a denominavam de nefropatia
analgésica, caracterizada por necrose papilar, hipertensão arterial e, finalmente, insuficiência
renal.
Além disso, o uso prolongado destes AINES não seletivos, os quais inibem
consideravelmente a enzima COX-1, pode trazer consequências prejudicais para a integridade do
organismo, provocando efeitos adversos tais como:
desconforto abdominal;
náuseas;
vômitos;
dispepsias;
úlceras e hemorragia gastrintestinal;
insuficiência renal (EMERY, 1996).
Estudos que envolvem a utilização de inibidores da COX-2 têm sido realizados na tentativa
de esclarecer melhor os efeitos desta enzima nos diversos tecidos do organismo, incluindo o
tecido ósseo, procurando avaliar os riscos e benefícios promovidos por esta droga, bem como os
mecanismos de ação que envolvem a inibição da COX-2 por tais medicamentos.
4. Efeitos colaterais:
Gastrointestinal: Todos AINEs tendem a tendem a causar efeitos adversos
gastrointestinais que podem variar de dispepsia a sangramentos de estômago e
duodeno, ativar doenças inflamatórias intestinais quiescentes e causar dano tecidual
no trato gastrointestinal baixo, geralmente, após um longo período de uso. Por
inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de prostaglandinas gástricas,
especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa
gástrica, acredita-se que esta seja a principal explicação para este efeito.
Cardiovascular: Os inibidores seletivos da COX-2 vieram ao mercado com o
objetivo de promover ação antiinflamatória e alívio de sintomas, assim como os
AINEs tradicionais, porém com diminuição do risco de eventos gastrointestinais. No
entanto, alguns estudos clínicos evidenciaram uma ocorrência elevada de eventos
cardiovasculares e tromboembólicos em usuários crônicos da medicação. No
aparelho cardiovascular se observam altas concentrações de COX-1 em plaquetas e
células endoteliais vasculares. Essa enzima é responsável pela produção de
tromboxano A2 (TX A2), resultando em potencial efeito pró-trombótico, promovendo
o aumento na agregação e adesão plaquetária, estando ainda associada à
vasoconstrição e ao remodelamento vascular. A COX-2 resulta na formação de
prostaciclinas, promovendo efeito antitrombótico, vasodilatação e redução da
agregação e adesão de plaquetas. Mais recentemente se identificou a COX-2 em
amostras obtidas de placas ateromatosas coronarianas e carotídeas, reforçando a
participação dessa enzima no processo inflamatório aterosclerótico. Dessa maneira,
esses sistemas enzimáticos mantêm um equilíbrio entre os processos hemorrágicos
e a trombose.
Renal: Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes
maneiras: hemodinamicamente-mediada ou por nefrite intersticial (frequentemente
acompanhada de síndrome nefrótica). Esses efeitos estão diretamente relacionados
à redução da síntese de PGs induzida pelos AINEs.
Hepático: Elevações de transaminases são comumente associadas com o uso de
AINEs; entretanto, insuficiência hepática é muito rara. Pacientes com AR quando
comparados com pacientes com OA, ambos em uso de AINEs, têm um risco dez
vezes maior de injúria hepática aguda. Exposição concomitante com outras
medicações hepatotóxicas provavelmente aumentam o risco de dano hepático em
pacientes com AR. Hepatite tem sido relacionada ao uso do diclofenaco, incluindo
também FAN positivo e evidência histológica de hepatite crônica ativa.
Pulmonar: Os AINEs raramente induzem problemas pulmonares, embora a atual
incidência de eventos adversos seja desconhecida. As principais reações
pulmonares que podem ocorrer incluem: broncoespasmo (em indivíduos sensíveis a
aspirina) e infiltrados pulmonares com eosinofilia.
Hematológico: A neutropenia é uma complicação infrequente com o uso de AINEs,
ocorrendo em menos de 1% dos pacientes.
Sistema nervoso central: Os efeitos dos AINEs no sistema nervoso central (SNC)
incluem meningite asséptica, psicose e disfunção cognitiva. Esses dois últimos são
mais comuns em pacientes idosos, particularmente com o uso da indometacina.
Meningite asséptica parece ser mais prevalente em paciente com lúpus eritematoso
sistêmico em tratamento com AINEs (em geral, ibuprofeno e naproxeno).
Pele: Várias reações de pele podem ocorrer com o uso de AINEs. Reação severa
como a síndrome de Steven-Johnson é incomum. Rash mobiliforme e urticária
também são encontradas com o uso desta classe de drogas. (MONTEIRO)
5. REFERÊNCIAS:
ABREU, Regina Célia Fernandes de. Inibidores seletivos de COX-2: mitos e verdades, 2006. Disponível
em: <http://www.uff.br/mfl/outras_disciplinas/med_integral_infancia_adolescente/cox2.htm#Sobre>
BARRETO, Eliezer. Linha do tempo da Química Medicinal: Assim nascem os fármacos, 2012.
Disponível em: < http://ejb-eliezer.blogspot.com/2012_05_01_archive.html>
FILIPA, Eiras; et al. Farmacocinética do Ácido acetilsalicílico, 2007. Disponível em: <
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0607/aspirina/farmacocinetica.html>
RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.
RIBEIRO, Fernanda. Papel dos aines inibidores seletivos de cox-2 sobre o metabolismo e formação
ósseos ao redor de implantes de titânio. Revisão de literature. R. Periodontia - Setembro 2007 -
Volume 17 - Número 03
1.2. Metabolismo: A histamina é biossintetizada nos mastócitos, sendo armazenada nos grânulos
de heparina, dos quais pode ser liberada por: antígenos, venenos, toxinas, enzimas proteolíticas
(tripsina), detergentes e várias aminas. Ela é sintetizada a partir da histidina, numa reação de
descarboxilação catalisada pela L-histidina descarboxilase. O fígado metaboliza a histamina a
subprodutos inertes. A seguir, esses produtos de degradação podem sofrer oxidação adicional ou
conjugação com ribose. (GOLAN, 2009)
GOLAN, 2009
(UFPR)
(UFPR)
1.5 Receptores: Os efeitos da histamina são mediados pela sua ligação aos receptores HR1,
HR2, HR3 e HR4. Todos esses receptores pertencem à família dos receptores acoplados à
proteína G (CRIADO, 2010). As isoformas do receptor diferem nas vias de segundos mensageiros
e na sua distribuição tecidual.
O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol mediada pela proteína G, o que,
depois de todo o desenvolvimento da cascata, resulta em fosforilação de numerosas
proteínas alvo citosólicas. Isso pode causar tanto contração como dilatação,
dependendo do lugar que o músculo está localizado. As respostas teciduais
específicas à estimulação dos receptores H1 incluem: (1) edema, (2)
broncoconstrição e (3) sensibilização das terminações nervosas aferentes primárias.
A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico
no estômago. Esse subtipo é expresso nas células parietais da mucosa gástrica. Os
receptores H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, em
algumas células imunológicas e em certos neurônios pré-sinápticos.
Os receptores H3 parecem exercer uma inibição por retroalimentação em certos
efeitos da histamina. Os receptores H3 foram localizados em vários tipos celulares,
incluindo neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no SNC e células ECL no
estômago.
Os receptores H4 são encontrados em células de origemhematopoiéticas,
principalmente em mastócitos, eosinófilos e basófilos.
2. Anti-histamínicos
2.1. Introdução: A inibição farmacológica da histamina se a partir de três vias:
administração de anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou
antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1, H2, H3 ou H4. Os
mecanismos de ação dos anti-histamínicos H1 envolve a estabilização da
conformação inativa do receptor H1, diminuindo os eventos de sinalização que
levariam à resposta inflamatória.
A segunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida
pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. Esses
compostos interrompem a corrente de cloreto através das membranas dos
mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulação.
A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar
funcionalmente os efeitos da histamina.
Os anti-histamínicos são antagonistas competitivos da histamina, bloqueando os seus
receptores H1 ou H2. A ativação do primeiro resulta em vasodilatação capilar. A ativação do
segundo estimula a produção de suco gástrico. Os anti-histamínicos são usados como:
antialérgicos, anti-ulcerosos, antitussígenos, ansiolíticos, antipsicóticos, anti-parkinsonianos,
antieméticos.
Os efeitos colaterais mais comuns são: sedação, zumbidos e distúrbios na coordenação do
sono profundo. Ocasionalmente, pode surgir: insônia, tremores, irritabilidade, convulsões, fadiga,
cefaleia e antecipação menstrual.
2.2. Histórico.
Fourneau, em 1933, sintetizou o 1° anti-histamínico, o β-(5-isopropil-2- metilfenoxietil)
dietilamina, sendo esta testada Bovet e Staub, em 1937. A substituição isostérica do oxigênio
etéreo por um grupo amino, visando a agentes anti-histamínicos mais potentes, resultou no
Antergan, chamado oficialmente fembenzamina. Este foi sintetizado por Mosnier e testado por
Halpern, em 1942, sendo o 1° membro do grupo das etilenodiamínas. Esta substância foi o
primeiro anti-histamínico usado na terapêutica.
(TÁVORA, 2008)
Em 1966, para explicar a ação dual da histamina (vasodilatação capilar e produção de suco
gástrico) Ash e Schild aventaram a hipótese de que há dois receptores para a histamina: H 1 e H2.
Atualmente, já se sabe da existência de receptores H3 e H4 e fármacos que o bloqueiam estão em
estudos.
2.3. Classificação
Anti-histamínicos H1;
Anti-histamínicos H2
Anti-histamínicos H3;
Anti-histamínicos H4
(PATRICK, 1995)
3. Anti-histamínicos H1: São as drogas mais prescritas no mundo e, embora tenham eficácia
semelhante no tratamento de pacientes com rinoconjuntivite alérgica, urticária e outras doenças
alérgicas, diferem de forma importante quanto à sua estrutura química, farmacologia clínica e
potencial de toxicidade.
Na atualidade, os anti-histamínicos H1 são divididos em duas categorias: os anti-
histamínicos de primeira geração e de segunda geração. Também podem ser denominados
clássicos ou sedante e não clássicos ou não sedante no que diz respeito à sua atividade no
SNC.
3.3. Anti-histamínicos H1 de primeira geração: A estrutura básica dos consiste em dois anéis
aromáticos ligados a um arcabouço de etilamina substituído. Esses fármacos são divididos em
seis subgrupos principais, com base nas suas cadeias laterais substituídas - etanolaminas,
etilenodiaminas, alquilaminas, piperazinas, fenotiazinas e piperidinas.
Alguns fármacos desta classe são utilizados como misturas racêmicas (clorfenamina),
embora os isômeros dextrorrotatórios (dexclorfeniramina) sejam mais ativos.
Na triprolidina, é ativo, somente o isômero em que o grupo pirrolidinometílico está em
posição trans com relação ao grupo 2-piridílico. Outros anti-histamínicos desta classe incluem a
feniramina, pirrobutamina, etc.
3.3.5. Derivados tricíclicos: Este grupo apresenta mais de uma variação estrutural como
referencia, entre eles tem-se as fenotiazinas e dibenzociclopentanos/heptanos.
Exemplos:
Contêm o grupo imidazólico ou isóstero e uma cadeia lateral, com pequena ramificação na
extremidade, constituída de 8 átomos, dos quais o 2°, o 5° e o 7°, são N amínicos secundários; o
grupo da extremidade, metiltiouréico ou metilguanidínico, é polarizado, e essa característica
provavelmente possibilita a ligação deste grupo às adjacências do receptor, de conformidade com
a teoria da charneira, conferindo a estes compostos a propriedade de antagonistas. (TÁVORA,
2009)
Anel imidazólico;
Substituinte em C4 (R1), metila (agonista H2 seletivo);
R2 = cadeia com 4 átomos, entre eles um S, e unidade polar não básica;
S maior potência que C;
Substituinte guanidina;
Y = grupo que puxa elétrons(diminui basicidade da guanidina que então não protona
em pH fisiológico)
Outros estudos de análogos de cimetidina mostrou que o anel de imidazol pode ser
substituído por outro átomo de nitrogênio - contendo anéis heterocíclicos. A substituição por um
anel furano, levou a descoberta da ranitidina.
4.3. Ranitidina: A ranitidina tem menos efeitos colaterais do que a cimetidina, dura mais tempo, e
é dez vezes mais ativos, talvez essa diferença resida no fato de que os anéis interagem de
maneira diferente com o receptor.
4.4. Famotidina e Nizatidina: Durante 1985 - 1987 duas novas drogas antiúlcera foram
introduzidas para o mercado famotidina e nizatidina.
Os receptores H2 estão presentes numa série de órgãos e tecidos, mas a sua função
principal é em a secreção ácida. Como resultado, os antagonistas H2 são extremamente seguro e,
principalmente, livre de efeitos colaterais. Os quatro agentes mais utilizados no mercado é a
cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina. Eles inibem a todos os aspectos da secreção
gástrica e são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal, com uma meia-vida de 1 - 2
h. Cerca de 80 por cento das úlceras são curados após 4-6 semanas. (PATRICK, 1995)
Abaixo tem-se alguns dados comparativos entre os representantes desta classe:
(FELLI, 2012)
De um modo geral, os antagonistas H2 são bem tolerados, contudo, podem ocorrer efeitos
adversos ocasionais mínimos como diarreia, cefaleias, dores musculares, obstipação e fadiga.
Ainda mais raros e geralmente associados à administração intravenosa dos antagonistas H2 são
os efeitos a nível do SNC nomeadamente alucinações e confusão. Estes efeitos são pouco
significativos uma vez que as doses terapêuticas usadas são suficientemente baixas. (PINTO,
2012)
REFERÊNCIAS:
FELLI, Vania Maria Andres. Fármacos para tratar doenças gastro-esofágicas. 2012
PINTO, Ana Leonor Neto. Anti-histamínicos H3: Uma nova classe terapêutica. Universidade Fernando
Pessoa. 2012
3. Receptores analgésicos:
Os grupos de ligação importantes para os receptores são, por exemplo, o fenol, o anel
aromático, e o centro de azoto ionizados. No entanto, existem diferenças sutis entre cada receptor
que pode distinguir, entre os detalhes mais finos de diferentes moléculas analgésicas. Como
resultado, alguns analgésicos não mostrem preferência por um receptor ou interagem de maneiras
diferentes. (PATRICK, 1995)
Mi: analgesia supraespinhal, depressão respiratória, euforia e dependência;
Kappa: analgesia espinhal, miose, sedação, disforia;
Sigma: alucinação, estimulação vasomotora e respiratória;
4. Mecanismo de ação:
Os agonistas dos receptores opióides produzem analgesia e outros efeitos através de sua
ação sobre os receptores opióides. Os locais de ação analgésica incluem o cérebro, o tronco
encefálico, a medula espinal e as terminações nervosas periféricas aferentes primárias, conforme
descrito anteriormente. Através de receptores no centro de controle respiratório medular, na zona
quimiorreceptora medular e no trato gastrintestinal, os opióides também provocam depressão
respiratória, náusea e vômitos e obstipação, respectivamente. Além disso, os opióides podem
causar sedação, confusão, tontura e euforia.
O uso de opióides está frequentemente associado ao desenvolvimento de tolerância, em
que o uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta em diminuição de seu efeito
terapêutico. Além disso, pode ocorrer dependência física, de modo que a interrupção súbita do
tratamento resulta no desenvolvimento de uma síndrome de abstinência característica.
Os receptores opióides pertencem à família dos receptores acoplados com a proteína G e
inibem a adenilato ciclase, assim reduzindo o conteúdo intracelular de cAMP. Todos os três
subtipos de receptores exercem este efeito e eles também exercem efeito sobre os canais iônicos
através de proteína G diretamente acoplada ao canal. Desta forma, os opióides promovem a
abertura dos canais de potássio e inibem a abertura dos canais de cálcio dependentes da
voltagem, que são os principais efeitos vistos ao nível da membrana. Estes efeitos de membrana
reduzem a excitabilidade neuronal e a liberação do transmissor. Portanto, o efeito global é
inibitório ao nível celular. Contudo, os opióides aumentam a atividade em algumas vias neuronais
por inibir o disparo dos interneurônios inibitórios. Ao nível celular, todos os três subtipos de
receptores medeiam efeitos muito semelhantes, embora a distribuição heterogênea dos
receptores signifique que neurônios e vias particulares sejam afetadas seletivamente por
agonistas diferentes. (RANG & DALE, 2005)
O grupo farmacofórico, estrutura (a) na figura abaixo, é o responsável pela ação
farmacológica desta família de substâncias. As encefalinas (opióides endógenos) e certos
hipnoanalgésicos não apresentam o anel piperidínico, contudo, apresentam um resíduo tiramínico,
estrutura (b), também presente nos opiáceos e em muitos de seus análogos sintéticos.
(FERREIRA, 2005)
(FERREIRA, 2005)
(FERREIRA, 2005)
6. Morfina:
Principal alcaloide de ópio e foi muito usada como analgésico para aliviar as dores. Depois,
com a introdução dos narcóticos sintéticos e outros fármacos analgésicos, a aplicação da morfina
na terapia foi diminuindo, embora seja ainda considerado um protótipo de fármaco narcótico. A
euforia pode ser obtida com pequenas doses e a tolerância se forma rapidamente.
Protótipo [5 anéis fundidos, 5 centros quirais (5R, 6S, 9R, 13S e 14R), (l) ou (-)
→ levógiro];
5 a 10% do ópio;
É usada no tratamento de dores intensas a difusas, e apresenta os seguintes efeitos:
Efeitos Centrais: analgesia; euforia; sedação; depressão respiratória; depressão do
centro vasomotor (hipotensão postural); miose; náuseas e vômitos; supressão da
tosse;
Efeitos Periféricos: constipação; espasmo biliar; constrição do esfíncter de Oddi;
vasodilatação e coceira (libera histamina). (GOLAN, 2009)
7. Derivados da Oripavarina
Oripavina: Não é usada;
Etorfina: 6000 X mais potente que morfina (mais lipossolúvel e maior afinidade pelo
receptor). Usada na captura de animais selvagens de grande porte;
Buprenorfina: Mais potente, atua por mais tempo como analgésico (comparada com
a morfina); menor tendência a criar dependência; menor depressão respiratória que
morfina; agonista (20 - 50x a atividade da morfina, nos receptores κ e μ) e
antagonista (nos receptores δ).
8.2. Heroína – diacetilmorfina: É sintetizada a partir da morfina.
Ambas são tão relacionadas
que a heroína, ao penetrar na corrente sanguínea e ser processada pelo fígado, é transformada
em morfina.
Em 1898, a Bayer, na Alemanha, acreditou na época ser ela
o substituto ideal da morfina, por ser 3 vezes mais potente que a
morfina.
Devido a essa potência, considerada "heróica", a Bayer decidiu
batizar oficialmente a nova substância com o nome de heroína.
Nunca é
vendida pura: os traficantes adicionam ao pó lactose, bicarbonato, farinha
etc., e a taxa de pureza é de 5 - 10%.
A heroína adicionada à cocaína constitui uma mistura tóxica forte,
sendo usada frequentemente nos Estados Unidos, onde é conhecida por speedball. Possui ação
depressora respiratória acentuada, de maneira que 4 mg de heroína corresponderiam ao uso de
10 mg de morfina. Sua capacidade euforizante, juntamente com a qualidade de produzir uma
excelente sensação de bem estar, confere-lhe a condição de droga extremamente perigosa em
produzir hábito e vício, além de tolerância e crise de abstinência. (TÁVORA, 2008)
8.3. Hidromorfona: Possui propriedade analgésica bem mais potente do que a morfina, da ordem
de 5 a 10x mais.
Embora possua os efeitos farmacológicos mais ou menos semelhantes aos da
morfina, a sua ação sedativa e capacidade em produzir euforia são bem menores. Possui também
efeito antitussígeno.
9. Compostos sintéticos:
9.1 Derivados do Morfinano – Remoção do anel D:
Removendo a ligação com o oxigênio proporciona uma série
de compostos chamados Morfinanos que têm atividade analgésica útil.
Isto demonstra que a ponte de oxigénio não é essencial.
Somente os isômeros levógiros apresentam atividade
hipnoanalgésica;
Levorfanol:
(-)-levorfanol: 6x mais ativo que a morfina;
(+)-levorfanol: atividade antitussígena (não é empregado na medicina).
Butorfanol: Agonista (5x a atividade da morfina no receptor κ) e antagonista (1/6 da
atividade da
naloxona nos receptores μ)
(TRINDADE)
Morfinanos são mais potentes que a morfina, mas eles também têm maior toxicidade e
dependência características comparáveis. As modificações realizadas na morfina, quando
realizadas nas Morfinanos pode conduzir aos mesmos resultados biológicos. Isto implica que os
dois tipos de moléculas irão reagir com os mesmos receptores da mesma maneira. Estes
morfinanos são mais fáceis de sintetizar, uma vez que são moléculas mais simples. (PATRICK,
1995).
FERREIRA, Dalva Trevisan. et. al. Opiáceos, Opióides de ação analgésica e antagonistas. Ciências
Exatas e Tecnológicas, Londrina, v. 26, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2005
RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.