Apresentação Farmacologia Eicosanóides

Universidade Federal de Campina Grande
Centro de Educao e Sade

Unidade Acadmica de Sade
Curso: Bacharelado em Farmcia
Disciplina: Farmacologia II
Docente: Prof
o
Fernando Oliveira

Discentes: Aniely Ferreira de Lira
Brennda Rachel Campos
Germana Kamila
Edlla Ranyella P. de Oliveira
Guilherme Alexandre Vieira
Laura Christina Freitas
Cuit-PB
2014
Farmacologia dos Eicosanides
Introduo
Autacides :
Constituem um grupo heterogneo de substncias formadas
pelo organismo;

A palavra vem do grego autos e akos;

Os neurotransmissores e os autacides no so categorias
separadas em termos de funo e local de ao;

A maioria dos mediadores qumicos do corpo faz parte de um
espectro, de acordo com Rang et al,.

Introduo
Mediadores qumicos da inflamao e outras substncias so
intermedirios nesse espectro;

Agem na prpria clula de origem ou em clulas vizinhas e
englobam as seguintes substncias;

Eicosainides;
Citocinas;
Cininas;
Fator ativador das plaquetas;
xido Nitrco;
Histamina;
Serotonina;
Angiotensina.
Introduo
Eicosanides;
A palavra vem do grego eikosa e eidos;

Constituem uma famlia de cidos graxos essenciais de vinte
tomos de carbono;

So representados pelas:
Prostaglandinas;
Tromboxanos;
Leucotrienos;
Lipoxinas.

Introduo

cido 5,8,11,14-eicosatetraenico;

Material inicial para a sntese de prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos e lipoxinas;

O cido aracquidnico um cido graxo omega-6.

Introduo

Gerao do cido araquidnico:
O cido araquidnico liberado dos fosfolipdeos celulares pela
enzima fosfolipase A2, que hidrolisa a ligao acil-ster;

Existem isoformas da fosfolipase A2, ligadas a membrana e
solvel classificadas em fosfolipase (sPLA2) e fosfolipase
citoplasmtica (cPLA2);

A existncia de mltiplas isoformas permite que a regulao
estrita da enzima em diferentes tecidos produza.


Introduo
Introduo

As isoformas da fosfoslipase A2 importantes na inflamao so
estimuladas por citocinas como TNF- e GM-CSF e IFN- ;
e fatores de crescimento;

As prostaglandinas se dividem em classes (A-J) de acordo
com os grupamentos substituintes no ciclo do anel
ciclopentano;

Os subscritos e indicam a configurao tridimensional dos
grupos alcolicos ligados as estruturas cclicas:
O indica;
O indica.

Introduo

O cido araquidnico se converte em protaglandinas dienicas;

O termo prostanide usado para designar derivados do cido
prostanico;

Os tromboxanos (TX: A e B) foram inicialmente descobertos
como produtos do metabolismo do cido araquidnico.

Introduo

Os Leucotrienos (LTs);

No possuem um anel ciclopentnico nem o anel oxnico e so
divididos em grupos (A-F);

Origem do termo Lipoxinas.

Via da Ciclooxigenase

O cido araquidnico intracelular no esterificado
rapidamente convertido pelas enzimas: ciclooxigenase,
lipoxigenase ou epoxigenase;

A via da ciclooxigenase leva a formao de: prostaglandinas,
prostaciclinas e tromboxanos;

As vias da lipoxigenase: Leucotrienos e lipoxinas;

As vias da epoxigenase: Produo de cidos
epoxieicosatetraenicos.

As ciclooxigenases so enzimas glicosiladas, homodimricas,
ligada membrana e que contm heme;

Nos seres humanos encontradas em duas isoformas: COX1 e
COX2;

Os genes localizam-se em diferentes cromossomos,e as enzimas
diferem quanto a seu perfil
celular,gentico,fisiolgico,patolgico e farmacolgico.

A primeira - Ciclizao dependente de oxignio do cido
araquidnico prostaglandina G2 (PGG2);

A segunda (peroxidase) reduo da PGG2 a PGH2;

A COX1 e COX2 produzem diferentes conjuntos de produtos
eicosanides,envolvidos em duas vias diferentes.


COX1:
Atividades fisiolgicas ou de manuteno homeostasia
vascular e do fluxo sanguneo renal e gastrointestinal,
funo renal e plaquetria, antitrombognese;

COX2:
Funes especializadas ou convocadas quando necessrio
- inflamao, dor, febre, contraes uterinas no parto,
adaptao renal a estresses e ovulao.

Prostaglandinas:
Formam uma grande famlia de compostos
estruturalmente semelhantes,cada um deles,aes
biolgicas poderosas e especficas;

Prostanide:

So divididas em:
PG1 ( deriva do cido araquidnico, cido diomo - y -
linolnico, cido eicosatrienico );
PG2 (cido araquidnico e cido eicosatretraenico);
PG3 (eicosapentanico);

A prostaglandina PGH2 juno da via ciclooxigenase,
tratando do precursor da PGD2, PGE2, PGF2, tromboxano
A2 (TxA2) e prostaciclina (PGI2).

Tromboxano e Prostaciclinas:
As plaquetas expressam altos nveis da enzima tromboxanos
sintase, mas no possuem prostaciclina sintase.

TxA2:
Possuem meia-vida de 10 a 20 seg;
Sinalizao ocorre atravs de um mecanismo Gq - atravessa
sete vezes a membrana;
Potente vasoconstritor e promotor da aderncia e agregao
plaquetrias.

PGI2:
Atua como vasodilatador;
Venodilatador;
Inibidor da agregao plaquetria;

As propriedades vasoditadoras da PGI2,assim como aquela da
PGE2 conferem propriedades citoprotetoras;

TxA2;

O equilbrio local entre os nveis de TxA2 e PGI2 crtico na
regulao da presso arterial sistmica e trombognese.

Desequilbrios pode levar ao desenvolvimento de:
Hiperteso;
Isquemia;
Trombose, coagulopatia;
Infarto do miocrdio,acidente vascular cerebral;

Populaes das latitudes setentrionais a incidncia de doenas
cardacas,acidente vascular cerebral e distrbios
tromboemblicos menor do que nas populaes do sul.


O Eicosapentanoenico convertido em TxA3 e PGI3;

Os efeitos de vasoconstrio e agregao plaquetria do TxA3
so fracos em comparao com os de vasodilatao e inbio
plaquetria do PGI3.

VIA DA LIPOXIGENASE
Via Da Lipoxigenase
Leva formao de Leucotrienos e Lipoxinas;

As lipoxigenases so enzimas que catalisam a insero do
oxignio molecular no cido araquidnico, utilizando ferro-
hmico para gerar hidroperxidos especficos;

5-,12-,15-LOX correspondem as principais isoformas de
lipoxigenases presentes em seres humanos.

HPETEs:

cidos Hidroxiperoxieicosatetraenicos;

Podem ser reduzidos HETEs por enzimas que utilizam a
glutationa peroxidase (GSP);

O 5-HPETE formado pela 5-LOX o precursor direto da LTA4.
Via da Lipoxigenase

FLAP ajuda na translocao da 5-LOX para a membrana
nuclear;

Atuando para formar um complexo enzimtico ativo, para
aceitar o substrato cido araquidnico a partir da fosfolipase A2.
Via da Lipoxigenase
Biossntese de Leucotrienos:

A 5-LOX catalisa as duas primeiras etapas na biossntese;

No se sabe se o 5-HPETE se difunde para fora do stio ativo da
5-LOX, ou se permanece ligado mesma enzima durante ambas
reaes.

Cisteinil
Leucotrienos

O LTB4 atua atravs de dois receptores acoplados protena G;
BLT1;
BLT2;

Funes do LTB4:
Supra-regula a funo lisossmica e a produo de radicais
livres dos neutrfilos;
Aumenta a produo de citocinas;
Potencializa as aes das clulas NK.

Via da Lipoxigenase

Os cisteinil leucotrienos ligam-se a receptores CysLT1;

Funes do cisteinil leucotrienos:
Hiper-reatividade a estmulos;
Contrao das vias areas e do msculo liso vascular que
ocorrem nos processos asmticos, alrgicos e de
hipersensibilidade.

Via da Lipoxigenase
Biossntese de Leucotrienos:

Lipoxinas:

Contm 4 ligaes duplas conjugadas e 3 grupos hidroxila;

LXA4 e LXB4 modulam as aes dos leucotrienos e das
citocinas e so importantes na resoluo das inflamaes;

Podem atuar como sinais contra-reguladores da ao de
leucotrienos.
RECEPTORES DE
LIPOXINA
Neutrfilos Pulmo Bao
Vasos
Sanguneos
Via da Lipoxigenase
Mecanismo de Ao - Lipoxinas:

Inibem quimiotaxia, adeso e transmigrao dos neutrfilos
atravs do endotlio;
Inibem o recrutamento de eosinfilos;
Estimulam a vasodilatao;
Inibem vasocontrio estimulada pelo LTC4 e LTD4;
Inibem efeitos inflamatrios do LTB4;
Inibem a funo das clular NK.

As Lipoxinas so muito importantes na resoluo da
inflamao.

Via da Lipoxigenase
Inativao Metablica dos Eicosanides
Locais

Prostaglandinas, Leucotrienos, Tromboxanos e Lipoxinas so
inativadas por:

Hidroxilao;
- oxidao;
- oxidao.
Mecanismo de Ao dos Eicosanides
Exercem seus efeitos atravs de receptores especficos situados
nas membranas celulares;
Associados a protena G Adenilil ciclase ou fosolipase
C.

Mecanismo de Ao dos Eicosanides
PGG, PGH e TXA Agregao plaquetria;
PGE, PGD e PGI Inibe a inibio plaquetria;

Liberao de clcio pode provocar:
Contrao no msculo Liso;

Aumento de APM cclico pode provocar:
Relaxamento.

Efeitos Biolgicos dos Eicosanides
Os eicosanides se formam quando a fosfolipase ou outras
lipases so ativadas em determinado tecido;

Provocada:
Estmulo fisiolgico;
Estmulo patolgico;

Ciclooxigenase;
Lipoxigenase.
Prostaglandinas e produtos da lipoxigenase so formados em
todos os tecidos com elevada potncia biolgica;

Desencadeamento de muitos efeitos biolgicos;

Desativados rapidamente 15-PGDH;

Excreo pela urina.

Sistema Cardiovascular:

Vasodilatao - D, E e I;
Vasoconstrico - PGF e TXA;
Iniciador de agregao plaquetria - TXA;
Oposio a agregao plaquetria - PGI;
Mecanismo de regulao da funo homeosttica Propriedades
opostas do TXA e PGI;
Diferenciao do linfcito B, proliferao de linfcitos T e liberao
de citocinas PGE.

Musculatura lisa:

Relaxamento dos msculos brnquicos - PGE, PGE;
Contrao dos msculos brnquicos - TXA, LTC e LTD;
Contrao no tero grvido - PGE, PGE e PGF;
Contrao no tero no grvido - PGI e TXA;
Relaxamento no tero no grvido PGEs.

Trato gastrointestinal:

Inibio a secreo do cido gstrico PGEs e PGI;
Aumento da secreo de bicarbonato, produo de muco e fluxo
sanguneo - PGEs e PGI;
Induo de diarria Prostaglandinas.
Citoproteo - Prostaciclinas e Prostaglandinas;
Contrao da musculatura intestinal longitudinal e relaxamento
da circular - PGE;
Contrao das camadas musculares PGFs, PGG, PGH,
TXA, PGI,LTB e LTC.

Sistema Renal:

Aumento da formao da urina, natriurese e coliurese
Prostaglandinas;
Liberao de renina - PGD, PGE e PGI;
Inibio da reabsoro de gua - PGEs.
Sistema Nervoso:

Dor quando injetadas por via intradrmica - Prostaglandinas;
Sensibilizao das terminaes nervosas PGEs, PGI e LTB4.
Sistema Endcrino:

Liberao de acetilcolina, hormnio do crescimento, prolactina
e gonadotropina Prostaglandinas;
Aumento da liberao de aldosterona, tanto diretamente quanto
atravs do processo de formao de angiotensina II 12-HETE.
INIBIDORES DA
FOSFOLIPASE
Inibidores da Fosfolipase
Fosfolipase A2
GERAO
c.
araquidnico

As
lipocortinas
interferm na
ao da
fosfolipase
A2
Glicocorticides
induzem as
lipocortinas e as
Anexinas 1

Anexinas atuam
em receptores
acoplados a
protena G
Respostas
proinflamatrias
Intensifica os
mecanismos
antiinflamatrios
endgenos
Limitando a ao
do ac.
araquidnico
INIBIDORES DA
CICLOOXIGENASE
Inibidores da Ciclooxigenase
Alguns dos frmacos mais prescritos;

Mais utilizados da classe.

ANTIINFLATRIOS NO
ESTERIDES
(AINE)
ACETAMINOFENO
Inibidores da ciclooxigenase
Classificao

Antiinflamatrios
Antipirticos
Analgsicos combinados
Inibem a gerao de
eicosanides mediada pela
COX e em limitar a extenso
da inflamao
Relacionada com a reduo dos
nveis de PGE2,
particularmente na regio do
crebro que circunda o
hipotlamo
AINE
Todos atuam como inibidores competitivos e reversveis da
ciclooxigenase.

Bloqueia o canal hidrofbico da ciclooxigenase;

Impede o acesso do substrato do c. aracdnico ao stio ativo
da enzima.

Tradicionais inibem COX-1 e COX-2
AINE
Tratamento a longo prazo:

Funes citoprotetoras dos eicosanides da COX-1 so eliminadas;
Gastropatia induzida por AINE
Dispepsia
Gastrotoxicidade
Leso e hemorragias subepiteliais
Eroso da mucosa gstrica
Necrose da mucosa gstrica
Pacientes com hemorragia gstrica

Digesto da hemoglobina produz um material que quando regugitado
apresenta cor e consistncia da borra de caf

20 a 30% pacientes acima de 60 anos deve-se a complicaes
por AINE.

Meia vida-curta < 6 horas
Meia vida-longa > 10 horas
Naproxeno
Salicilatos
Piroxican
Fenilbutazona
Salicilatos
Inclui Aspirina
Mais antigo AINE
Dor leve e moderada
Cefalia
Mialgia
Artralgia

Atua de modo irreversvel, acetilando o resduo serina do stio ativo da
COX-1 e COX-2

Acetilizao COX-1 destri a atividade da ciclooxigenase da enzima,
impedindo a formao de: protaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas
derivados da COX-1.

Salicilatos
Aspirina
Atua
Antitrombognico
Inibio
irreversvel da
COX que impede a
biossintese de TxA2
pelas plaquetas
Administrao
oral
1 hora
Destruio
irreversvel COX-1
nas plaquetas
Terapia a longo prazo:
Ulceraes, hemorragias
gastrintestinais,
nefrotoxicidade, leso
heptica
Toxicidade singular:
Hiper reatividade das
vias areas induzidas
pelas aspirina em
indivduos asmticos;
Sndrome de REYE
Salicilatos

Plaquetas que carecem de
ncleo so incapaz de
sintetizar novas protenas
Plaquetas inibidas
irreversivelmente
durante 10 dias
COX 2 clula endotelial capaz de sintetizar
nova protena COX podendo reiniciar a
sntese de PGI2
Salicilatos

COX -2
Inibio mediada
por aspirina
Impede gerao
Prostaglandinas
COX 2
modificada
15 (R) - HETE
Parte da
atividade
cataltica retida
FORMA
5 - LOX
Converte
15 (R) - HETE em
15 - epi - lipoxinas
Salicilatos
15 epi lipoxinas so estereoismeros que imitam funo
das lipoxinas cono antiinflamatrios,

Sndrome de REYE: afeco caracterizada por encefalopatia
heptica e esteatose heptica em crianas de pouca idade,

Hiper reatividade das vias areas induzidas pela aspirina
Indometacina
Naproxeno
Ibuprofeno
Mefenamato
Fenilbutazona
Derivados do cido Propinico
Ibuprofeno: analgsico potente
Artrite reumatide
Osteoartrite
Gota
Disminorria primria

Naproxeno: meia-vida longa
20x mais potente que a aspirina
Inibe diretamente a funo dos leuccitos
Efeitos adversos menos grave que a aspirina

Cetoprofeno
Flurbiprofeno

Derivados do cido Actico
Indometacina
Inibidor direto da motilidade dos neutrfilos
Sulindaco
Etodolaco
Diclofenaco
Mais potente que Indometacina
[ ] intracelulares de c. aracdnico
Cetorolaco
Ps operatrio

Inibem a
ciclooxigenase

Promovem
incorporao do c.
Aracdnico no-
esterificado em
triglicerdeos

a disponibilidade do
substrato para ao
da ciclooxigenase e
lipoxigenase
Provocam: ulceraes gastrintestinais
Raramente: hepatite e ictercia
Cetonas

Nabucetonas
Profrmaco cetona oxidado in vivo forma cida
Preferncia COX-2
Efeitos adversos gastrintestinais baixo
Ocorrncia de cefaleia e tonteira
Acetominofeno
No um AINE
Inibio fraca dos eicosanides
Crianas (valioso)

A modificao por enzimas hepticas do citocromo P450
produz uma molcula reativa, que normalmente destroxificada
por conjuno com glutadiona.
Compostos Mimticos dos Receptores de
Prostanides

Antagonistas de tromboxano;

Inibio de leucotrienos;

Lipoxinas, lipoxinas desencadeadas pela aspirina e anlogos
estveis de lipoxinas.
Antagonistas de Tromboxanos
Antagonista dos receptores de TxA2:
Ridogrel;

Antagonistas de tromboxano sintase:
Dazoxibeno;
Pirmagrel;

Super inibidores plaquetrios no manejo de pacientes com
doena cardiovascular.

Inibio de Leucotrienos
Inibio da 5-lipoxigenase;

Inibio da protena de ativao da 5-lipoxigenase (FLAP);

Inibidores da sntese de leucotrienos;

Antagonistas dos receptores de leucotrienos.

1) Inibio da 5-lipoxigenase:
Potentes mediadores de ao local;
Ex: asma, a doena intestinal inflamatria e a artrite reumatide;

Como ocorre a inibio?
Estrutura;
Funo;
Mecanismo de ao.

Derivados do cido araquidnico:
Ligaes triplas no lugar de duplas;
Ligao covalente ao stio ativo;

Eliminadores de radicais:
Catecis;
Hidroxitolueno butilado (BHT);
- tocoferol.

Agentes que comprometem ou alteram a capacidade das
lipoxigenase de utilizar adequadamente o ferro no-hmico
inibem a atividade da enzima.

ZILEUTON:
Tem uso clnico;
Derivado benzotiofeno da N-hidroxiuria ;
Inibi a 5-LOX atravs da quelao
do seu ferro no- hmico.

Zileuton X Asma :
Broncodilatao;
Melhoria dos sintomas;
Melhora nas provas de funo pulmonar;
Causa: frio, frmacos e alrgenos;

Caractersticas farmacolgicas:
Baixa biodisponibilidade;
Baixa potncia;
Efeitos adversos: hepatoxicidade.

2) Inibio da protena de ativao da 5-lipoxigenase (FLAP):
Inibe a funo 5-LOX e funo dos leucotrienos;
Liga-se tambm ao cido araquidnico liberado pela fosfolipase
A2 e o desloca para o stio ativo da 5-LOX;

Frmacos que inibem a FLAP:
Impedem e revertem a ligao do cido araquidnico;
No apresentam uso clnico.
3) Inibidores da sntese de leucotrienos:

Adenosina:
Atuam como receptores dos netrfilos;
Inibe a biossntese de LTB ao regular a liberao do cido
araquidnico;
Possivelmente interferir no influxo de clcio;
Limita a leso celular e tecidual durante a inflamao.
4) Antagonistas dos receptores de leucotrienos:

Inibir a broncoconstrio;

Efeitos nos msculos lisos mediados pelos leucotrienos;

Os antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos
mostram-se efetivos contra asma.
MONTELURCASTE e ZAFIRLUCASTE:
So antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos;
Tratamento de asma.
Lipoxinas, Lipoxinas Desencadeadas Pela
Aspirina(ALT) e Anlogos Estveis de Lipoxinas

Lipoxinas e ALT :
Antagonizam as aes inflamatrias dos leucotrienos e outros
mediadores inflamatrios;
Promovem a resoluo da inflamao;

Anlogos estveis de lipoxinas:
Agonistas das vias endgenas de antiinflamao e pr-
resoluo.
Concluso
Os eicosanides so mediadores crticos da homeostasia e de
numerosos processos fisiopatolgicos, particularmente aqueles
envolvidos na defesa do hospedeiro e na inflamao;

As intervenes farmacolgicas em numerosos pontos crticos
das vias apresentadas mostram-se teis para limitar as sequelas
da inflamao;

Os esforos para o futuro desenvolvimento de frmacos
devero permitir a atuao seletiva nas vias dos eicosanides
envolvidos em muitas afeces clnicas.
Referncias
SILVA, Penildon. Farmacologia. 7 edio. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan,2006.
GOLAN, David E. et.al. Princpios da Farmacologia: A base
Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 3 edio. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan,2013.
RANG, H. P. H. Dale et.al. Farmacologia. 6 edio. Rio de
Janeiro: Elsevier,2007.
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