Resumo

AINES
(Anti-inflamatórios não esteroides)
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1. Introdução

O processo inflamatório é uma resposta normal do organismo secundário a uma

lesão tecidual, constituindo-se um fenômeno complexo, dinâmico e multimediado, que
pode ter como desencadeante qualquer agente lesivo, como: físico (queimadura,
radiação, trauma); biológico (reações imunológicas, infecções) ou químico (substância
cáustica). Essa reação é uma tentativa de inativar ou destruir os invasores do tecido e
prepara-lo para o reparo.
Observa-se durante o processo inflamatório uma cascata de reações e eventos
bioquímicos, vasculares e celulares. Dentre eles está a vasodilatação arteriolar,
responsável por aumentar o fluxo sanguíneo local, culminando nos sinais clínicos de
calor e rubor. Outra resposta marcante é ativação de células endoteliais e de leucócitos
circulantes, sendo essa iniciada pelas citocinas produzidas por macrófagos ativados. Por
fim, há o aumento na permeabilidade vascular, com exsudação de líquido para os
tecidos, ocasionando edema e dor. Isso contribui para a ativação de proteases e do
sistema complemento, o que estimula a liberação de diversos agentes inflamatórios
como histamina, bradicinina, serotonina e produtos da cascata do ácido araquidônico
(prostaglandinas).
Com isso, os mediadores inflamatórios liberados por esse processo promovem
uma alteração no mecanismo de transdução periférica do estímulo nociceptivo,
aumentando a sua sensibilidade. Consequentemente, há redução no limiar de
percepção do estímulo doloroso, tornando exagerada a dor a estímulos que
normalmente não seriam sentidos.

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Revisando a síntese das prostaglandinas...

O principal precursor das prostaglandinas é o ácido aracdônico, que está
presente como componente dos fosfolipídios das membranas celulares. A produção de
prostaglandinas pode ser feita através de duas vias: via ciclo-oxigenase e via
lipoxigenase.
Via ciclo-oxigenase: envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é responsável pela
síntese das prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas. A COX-1 é expressa
constitutivamente, atuando em condições fisiológicas como a citoproteção gástrica, a
homeostase vascular, a agregação plaquetária e a autorregulação do fluxo renal. Já a
COX-2 é produzida principalmente nas células inflamatórias, estimuladas por
mediadores como a ilterleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF-alfa); porém
também é expressa de forma constitutiva em alguns tecidos. A diferença na estrutura
dessas isoenzimas permitiu o surgimento de inibidores seletivos da COX-2, evitando a
interferência com os processos fisiológicos mediados pela COX-1.
Via lipoxigenase: responsável pela síntese final de moléculas como os
leucotrienos, porém não está diretamente relacionada à ação dos antiinflamatórios.

Figura 1: Cascata de síntese das prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.

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2. AINES

Os AINES (antiinflamatórios não-esteroidais) são fármacos que têm importantes

funções anti-inflamatórias, analgésica e antipirética, decorrente principalmente da
ação sobre a COX-2. Porém, essa classe de medicamentos possui importantes efeitos
colaterais, resultantes principalmente da inibição da COX-1 (por alterar condições
fisiológicas).
Os AINES reduzem a vasodilatação (por reduzir a síntese de prostaglandinas
vasodilatadoras) e o edema do processo inflamatório, promovem a regulação da
temperatura corporal, além de serem eficazes em casos de dor leve a moderada.
Em relação aos efeitos adversos, os mais indesejáveis são os gastrointestinais,
como desconforto gástrico, constipação, náuseas, vômitos, hemorragia e úlceras
gástricas. Podem ocorrer ainda rashes cutâneos (eritema, urticária, fotossensibilidade,
síndrome de Stevens-Johnson); insuficiência renal aguda (reversível) em pacientes
susceptíveis, como recém-nascidos e idosos, cardiopatas, hepatopatas ou doentes
renais; e efeitos cardiovasculares adversos.
Atualmente existem muitas drogas que fazem parte dessa classe, mas aqui serão
abordadas as mais utilizadas na prática clínica, como aspirina, acetaminofeno,
ibuprofeno, naproxeno, indometacina, diclofenaco e meloxicam.

INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX-2

Salicilatos -> Ácido acetilsalicílico (AAS):

O AAS (aspirina) é o principal representante deste grupo, já que é um dos mais
conhecidos e foi um dos primeiros a ser sintetizado. Apesar de ser considerado um anti-

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inflamatório, atualmente o AAS é pouco utilizado com essa finalidade, já que vem sendo
muito prescrito para situações cardiovasculares. Isso se deve à sua capacidade de inibir
de forma irreversível a COX-1 plaquetária, inibindo sua agregação.
Absorção – ocorre no estômago (em pequena quantidade), mas principalmente
no intestino delgado. O pico de concentração plasmática é atingido em
aproximadamente 2 horas.
Distribuição – Os salicilatos podem ser encontrados livres na circulação ou
ligados às proteínas plasmáticas, principalmente albumina. A ligação do salicilato à
albumina é dose-dependente, portanto a meia-vida da droga aumenta com a dose. A
ligação pode sofrer competição com outras substâncias, como a penicilina, bilirrubina,
ácido úrico, metotrexato, tiopental, sulfonamidas, varfarina e outras. A fração livre do
salicilato se distribui rapidamente, atravessando a barreira placentária e podendo
penetrar no líquido cerebrospinal.
Metabolização e excreção – Ocorre em diversos tecidos, mas principalmente no
fígado; quanto a excreção, a principal via é renal.
Indicações Clínicas – utilizado principalmente como antiagregante plaquetário
no tratamento ou na profilaxia do infarto agudo do miocárdio e também de outros
eventos tromboembólicos. Os salicilatos são utilizados no tratamento de gota, febre
reumatoide, osteoartrite e artrite reumatóde, além de condições que necessitem de
analgesia, como cefaleia, artralgia e mialgia.
Toxicidade – A toxicidade desses fármacos ocorre principalmente sobre o
aparelho gastrointestinal, rins (nefrotoxicidade), fígado, medula óssea, sangue,
equilíbrio ácido-básico e sistema imunológico. Pode aumentar a incidência da síndrome
de Reye, que é uma condição rara que ocorre em crianças, caracterizada por
encefalopatia hepática após doença viral aguda, com alta mortalidade; a incidência caiu
significativamente após a retirada do AAS para uso pediátrico. O AAS compartilha os
mesmos efeitos adversos descritos para os outros antiinflamatórios, sendo os

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gastrointestinais os mais proeminentes – orientar a administração acompanhando as

refeições para diminuir a dispepsia.
Interações medicamentosas – pode aumentar potencialmente o efeito da
varfarina, fenitoína e ácido valproico; além disso antagoniza o efeito de alguns anti-
hipertensivos.

DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO:

Nesse grupo, os fármacos mais utilizados são: ibuprofeno, naproxeno,
oxaprozina e cetoprofeno.
Absorção, metabolização e excreção – A absorção é por via oral, sendo reduzida
se houver ingesta de alimentos concomitante. Têm afinidade pelas proteínas
plasmáticas, sendo metabolizado no fígado e excretados principalmente via urina.
Indicações Clínicas – Podem ser utilizados para o tratamento da AR, osteoartrite,
espondilite anquilosante, artrite gotosa, sinovites, tenossinovites, tendinites, processos
inflamatórios odontológicos e dismenorreia. Além disso são eficazes como analgésicos
em lesões traumáticas, musculoesqueléticas, lombalgia, dor pós-operatória e também
como antipiréticos.
Efeitos adversos – os mais comuns são do trato GI, como dispepsia ou até
sangramento; efeitos no SNC, como cefaleia, zumbidos e tontura.
Contraindicação – Não recomendado em pacientes com: doença gastrointestinal
alta, história de úlcera péptica, insuficiência renal, gestantes, lactantes e pacientes
tratados com cumarínicos, uma vez que aumenta o tempo de protrombina.
Toxicidade – Os principais efeitos são relacionados ao trato gastrointestinal,
como: desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, diarreia, azia, sensação de plenitude,
constipação etc.

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DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO:

O principal fármaco representante desse grupo é a indometacina. Geralmente
não são utilizados como antipiréticos e, apesar de sua potência anti-inflamatória, a
toxicidade limita o uso.
Absorção, metabolismo e excreção – Sofre rápida absorção gastrointestinal após
administração oral e alcança o pico de concentração plasmática em cerca de 2 horas.
Possui grande afinidade com as proteínas plasmáticas, a metabolização é hepática e a
excreção pode ser através das fezes, urina ou bile.
Indicações Clínicas – A indometacina é um dos fármacos mais potentes na
inibição das ciclo-oxigenases. Utilizada mais comumente na artrite reumatoide,
espondilite anquilosante, crise aguda de gota, osteoartrite de quadril e fechamento do
ducto arterioro patente em neonatos. Devido aos graves efeitos colaterais, a
indometacina não é recomendada como analgésico ou antitérmico.
Interações medicamentosas – Antagoniza os efeitos natriuréticos e anti-
hipertensivos da furosemida e dos diuréticos tiazídicos; além disso, reduz os efeitos anti-
hipertensivos dos betabloqueadores e dos inibidores da enzima conversora de
angiotensina (IECA).
Efeitos adversos – Os principais estão relacionados com o sistema nervoso e
digestório: cefaleia frontal, vertigem, tontura, confusão mental, alucinações, dor
epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas e vômitos, sangramento gastrointestinal,
úlceras pépticas, diarreia, delírio e outros. Além desses efeitos, pode surgir (incomum)
neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásica, reação de hipersensibilidade, prurido e
crises agudas de asma.
Contraindicações – Comorbidades psiquiátricas, epilepsia, parkinsonismo,
gestantes, lactentes, pacientes com doenças renais e lesões ulcerativas no estômago ou
duodeno.

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DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO:

Dentre os fármacos desse grupo, o principal representante é o diclofenaco de
sódio, mais potente que a indometacina e o naproxeno. Além do diclofenaco, fazem
parte do grupo o cetorolaco e a tolmetina.
Absorção, metabolização e excreção – O dicofenaco é absorvido rapidamente
após administração por via oral ou parenteral, sendo o pico de concentração máxima
em 2 a 3 horas. Tem importante afinidade com as proteínas plasmáticas e sua meia-vida
é de 1 a 2 horas, sofrendo metabolização a nível hepático e sendo eliminado
principalmente pela urina. Possui metabolismo de primeira passagem, reduzindo sua
biodisponibilidade em cerca de 50%, porém tem boa distribuição tecidual, se
acumulando principalmente no líquido sinovial.
Indicações Clínicas – Por ser um potente inibidor da COX, o diclofenaco é muito
utilizado no tratamento de doenças reumáticas inflamatórias e degenerativas como a
artrite reumatoide, osteoartirte, espondiloartrite e espondilite anquilosante. É usado
também em casos de dores da coluna vertebral, dor pós-traumática e pós-operatória. O
cetorolaco tem efeito anti-inflamatório moderado, mas é um potente analgésico,
disponível via oral, intramuscular ou preparação oftálmica.
Efeitos adversos – Úlceras gástricas, perfuração da parede intestinal,
hepatotoxicidade, irritabilidade, convulsões, diplopia e erupções cutâneas.
Contraindicações – Pacientes portadores de úlcera péptica, reação de
hipersensibilidade, hepatopata, criança, gestante e lactantes.
Interações medicamentosas – podem aumentar a concentração sérica de lítio,
digoxina e metotrexato quando administrados juntos.

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DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO (OXICAM):

Dentre os fármacos dessa classe, os principais são o piroxicam e meloxicam. Este
último, apesar de ser um fármaco antigo, revelou ter certa seletividade para a COX-2.
Absorção, metabolização e excreção – rapidamente absorvidos por via oral, com
grande afinidade pelas proteínas plasmáticas. Apresentam meia-vida longa, o que
permite administração uma vez ao dia. São excretados principalmente através da urina
e das fezes.
Indicações Clínicas – AR, osteoartrite, atrite reumatoide juvenil, espondilite
anquilosante, dor pós-operatória, traumatismo, lombociatalgia e distensões
ligamentares.
Efeitos colaterais – Os principais são os gastrointestinais, como a úlcera péptica,
mas podem apresentar cefaleia, mal-estar, zumbidos, rash, edema, prurido, insônia,
depressão, parestesias, alucinações, aumento de creatinina e outros.
Contraindicações – Não recomendado para pacientes com úlcera péptica ativa,
história de hipersensibilidade, gestante, lactante e muita cautela quando o paciente for
portador de alterações da coagulação. Os supositórios não devem ser usados por
pacientes portadores de processos inflamatórios no reto ou ânus ou em pacientes com
história recente de sangramento anal ou retal.

DERIVADOS DO ÁCIDO ANTRANÍLICO (FENAMATOS):

Dentro dessa classe, os medicamentos mais utilizados são os ácidos mefenâmico,
meclofenamato, flufenâmico; essas drogas não apresentam vantagens em relação aos
outros antiinflamatórios.
Absorção, metabolização e excreção – absorção via oral, atingindo o pico
plasmático em cerca de 30 minutos a 2 horas; a excreção desses fármacos é por meio da
urina e uma pequena porcentagem é eliminada nas fezes.

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Indicações Clínicas – Possuem propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e

antipiréticas. Podem ser usados para dores de pequena a moderada intensidade, e o
tratamento não deve exceder 1 semana.
Contraindicações – Não recomendado para pacientes com inflamação ou
ulceração gastrointestinal e naqueles com comprometimento da função renal. Além
disso, pacientes asmáticos devem usar com cautela, pois esses medicamentos podem
exacerbar essa condição; pacientes gestantes e menores de 14 anos não devem fazer
uso dessa classe.
Toxicidade – Os efeitos colaterais mais comuns são os sintomas gastrointestinais,
como náuseas, vômitos, dispepsia, cefaleia, vertigem, mal-estar, diarreia, esteatorreia,
dor abdominal e constipação. Sangramento gastrointestinal, anemia hemolítica,
agranulocitose, púrpura trombocitopênica e anemia megaloblástica são raros.

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

DERIVADO PIRAZOL DIARILSUBSTITUÍDO:

O principal fármaco desse grupo é o celecoxib, inibidor altamente seletivo pela
COX-2 (de forma reversível), o que facilita o manejo das inflamações crônicas, além da
redução na toxicidade gastroduodenal.
Absorção, metabolização e excreção – Bem absorvido por via oral, com
concentração máxima em torno de 3 horas. Metabolizado no fígado através do
citocromo P450, com excreção nas fezes e urina. Tem meia-vida de 11 horas, sendo
normalmente administrado uma vez ao dia, mas pode ser administrado duas vezes ao
dia.
Indicação clínica – AR, osteoartrite, atrite reumatoide juvenil, espondilite
anquilosante, dismenorreia e outros processos inflamatórios articulares.

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Efeitos adversos – cefaleia, dispepsia, diarreia e dor abdominal. Alguns estudos

demonstraram que o uso de celecoxib pode estar relacionado com o desenvolvimento
de eventos cardiovasculares trombóticos, como IAM, angina instável, trombos
cardíacos, AVC e ataque isquêmico transitório (AIT) e lesão renal.
Contraindicação – deve ser evitado em pacientes com doença hepática, cardíaca
ou renal grave, hipovolemia e pacientes alérgicos a sulfonamidas.
Interações medicamentosas – pode elevar os níveis do propranolol, alguns
antidepressivos (amitriptilina) e neurolépticos (risperidona); alguns fármacos como
fluconazol e fluvastatina podem aumentar os níveis plasmáticos de celecoxibe.

Saiba mais....
ACETAMINOFENO (PARACETAMOL):
Absorção e metabolização – absorvido no trato gastrintestinal, tem pico de
concentração plasmática em 30-60 minutos, porém meia-vida de cerca de 2 horas. Sofre
metabolização hepática, o que pode produzir intermediários altamente reativos para os
hepatócitos. É bastante seguro em doses terapêuticas, mas sob determinadas condições
pode ser muito hepatotóxico. A excreção desses fármacos é feita pincipalmente por via
renal.
Indicações Clínicas – Não é considerado um anti-inflamatório, mas tem o efeito
de inibir a síntese das prostaglandinas no SNC, resultando em suas ações antipiréticas e
analgésicas. Tem pouco efeito sobre as COX em tecido periférico, o que contribui para
pouca atividade anti-inflamatória. É a droga antipirética/analgésica em crianças com
infecções virais ou varicela (por não estar relacionado à Sindrome de Reye, como o AAS).
Tem efeito muito fraco sobre as plaquetas, sendo uma opção em pacientes com
alteração de coagulação.

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Toxicidade – As doses terapêuticas desse grupo causam poucos efeitos

colaterais; podem ocorrer algumas reações de hipersensibilidade, que geralmente são
de natureza eritematosa ou urticariforme; pode ocorrer (raramente) o surgimento de
leucopenia e pancitopenia transitórias com o uso de paracetamol. Porém, quando há
intoxicação os efeitos são mais severos, como lesão hepática; esses casos podem evoluir
até insuficiência hepática fulminante, principalmente em pacientes sob maior risco
(hepatopatas, portadores de hepatites virais ou com história de alcoolismo).
As doses diárias tóxicas do paracetamol são 150 mg/kg nas crianças e 7,5g em
adultos. Em pacientes previamente hígidos, os sintomas da intoxicação só costumam
aparecer em doses superiores à 250 mg/kg m crianças e 12g em adultos, no período de
24 a 48 horas. Pacientes com disfunção hepática prévia ou uso crônico de álcool ou
drogas (que também induzem o citocromo P450) podem sofrer toxicidade com doses
menores.
Contraindicações – Pacientes com hipersensibilidade e alguns pacientes com
insuficiência renal ou hepática.

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Referências bibliográficas
1. SILVA, Penildon. Farmacologia. 8ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2010.
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12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
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© 2019 UpToDate.
4. Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Farmacologia. Tradução da
8ªed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
5. Clark MA, Finkel R, Rey JA, Whalen K. Farmacologia ilustrada. 5ª ed. Porto
Alegre: Artmed, 2013.

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