Inflamação e anti-inflamatórios
fosfolipídeos teciduais pela ação da fosfolipase A2
A inflamação é uma resposta normal do
corpo em proteção a lesão tecidual causada de
diversas formas. É a tentativa do organismo em
expelir o agente agressor e reparar o tecido
lesionado.
A inflamação também pode decorrer da
ativação imprópria do sistema imune, resultando
em doenças imunomediadas. As manifestações
clinicas do processo inflamatório são: dor, eritema,
edema, hiperplasia e limitação funcional.
A resposta inflamatória é caracterizada por 3
fases:
1. Aguda: caracterizada por uma vasodilatação
arteriolar e venular no local, aumento da
permeabilidade vascular e surgimento de
edema;
2. Subaguda: tem-se a migração dos leucócitos
e fagócitos;
3. Crônica proliferativa: instalada entre 36 e
48h após o estimulo que ocorrem sinais de
regeneração e reconstrução da matriz
conjuntiva – originam a degeneração
tecidual e a fibrose.
É comum que quando há a desnaturação
proteica, causada pela liberação de enzimas líticas,
tendo por consequência a atuação de fagócitos. A
alteração das proteínas, sintetizam e liberam
substâncias intermediária de lesão como histamina,
serotonina, bradicinina, prostaglandinas,
leucotrienos e outros.
Prostaglandinas
As prostaglandinas são as mais frequentes, e que devem ser
inibidas por fármacos anti-inflamatórios.
Em geral, elas atuam localmente nos tecidos,
onde são sintetizadas, sendo rapidamente
metabolizadas em produtos inativos em seus locais
de ação. Portanto, as PGs não circulam em
quantidades significativas no sangue.
O ácido araquidônico é o principal precursor
das PGs e dos compostos relacionados. Ele é
componente dos fosfolipídeos das membranas
celulares. O ácido araquidônico livre é liberado dos
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por um processo controlado por hormônios e outros
estímulos. Existem duas vias principais para a
síntese de eicosanoides a partir do ácido
araquidônico: a via da cicloxigenase e a da
lipoxigenase.
1. Via da cicloxigenase: são descritas duas
isoformas relacionadas das enzimas
cicloxigenases: a cicloxigenase-1 (COX-1) é
responsável pela produção fisiológica de
prostanoides, e a COX-2 provoca o aumento
da produção de prostanoides em locais de
doença e inflamação crônicas.
A COX-1 é uma “enzima constitutiva” que
regula os processos celulares normais, como
a citoproteção gástrica, a homeostase
vascular, a agregação plaquetária e as
funções reprodutiva e renal.
A COX-2 é expressa de maneira constitutiva
em tecidos, como cérebro, rins e ossos. Sua
expressão em outros locais aumenta durante
os estados inflamatórios crônicos.
2. Via da lipoxigenase: Alternativamente,
várias lipoxigenases podem atuar no ácido
araquidônico formando leucotrienos.
As PGs e seus metabólitos, atuam como
sinalizadores locais que fazem o ajuste fino da
resposta de um tipo celular específico. Suas
funções variam, dependendo do tecido e das
enzimas específicas daquela via e que estão
disponíveis naquele local específico.
As PGs têm seu papel principal na
modulação da dor, da inflamação e da febre. Elas
também controlam várias funções fisiológicas,
como a secreção ácida e a produção de muco no
trato gastrintestinal (TGI), a contração uterina e o
fluxo de sangue nos rins. As PGs também estão
entre os mediadores químicos liberados nos
processos alérgicos e inflamatórios.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Os AINEs são um grupo de fármacos
quimicamente heterogêneos que se diferenciam na
sua atividade antipirética, analgésica e anti-
inflamatória.
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 Eles atuam, principalmente, inibindo as
enzimas cicloxigenase que catalisam o primeiro
estágio da biossíntese de prostanoides. Isso leva à
redução da síntese de PGs, com efeitos desejados
e indesejados.
OBS.: diferenças na segurança e na eficácia dos AINEs podem ser
explicadas pela seletividade relativa das enzimas COX-1 ou COX-2.
A inibição da COX-2 parece levar aos efeitos anti-inflamatório e
analgésico dos AINEs, ao passo que a inibição da COX-1 é
responsável pela prevenção dos eventos cardiovasculares e pela
maioria dos eventos adversos.
• Ácido acetilsalicílico (AAS) e outros anti-
inflamatórios não esteroides
O AAS pode ser considerado um AINE
tradicional, mas ele apresenta efeito anti-
inflamatório apenas em dosagens relativamente
altas, raramente usadas. Ele é mais usado em
dosagens baixas para a prevenção de eventos
cardiovasculares, como o acidente vascular
encefálico (AVE) e o infarto do miocárdio (IM). O
AAS é diferenciado dos outros AINEs,
frequentemente, por ser um inibidor irreversível da
atividade da cicloxigenase.
Mecanismo de ação: O AAS é um ácido orgânico
fraco que acetila irreversivelmente e, assim, inativa
a cicloxigenase. Todos os outros AINEs são
inibidores reversíveis da cicloxigenase.
Os AINEs, inclusive o AAS, realizam três ações
terapêuticas principais: reduzem a inflamação
(afeito anti-inflamatório), a dor (efeito analgésico) e
a febre (efeito antipirético).
1. Ação anti-inflamatória: A inibição da
cicloxigenase diminui a formação de PGs e,
assim, modula os aspectos da inflamação
nos quais as PGs atuam como mediadoras.
OBS.: Os AINEs inibem a inflamação na artrite, mas não evitam o
avanço da doença nem induzem remissão.
2. Ação analgésica: Acredita-se que a PGE2
sensibiliza as terminações nervosas à ação
da bradicinina, da histamina e de outros
mediadores químicos liberados localmente
pelo processo inflamatório. Assim,
diminuindo a síntese de PGE2, a sensação
de dor pode diminuir. Como a COX-2 é
expressa durante inflamações e lesões,
parece que a inibição dessa enzima é
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responsável pelo efeito analgésico dos
AINEs.
OBS.: Os AINEs são usados, principalmente, para combater dores
de leves a moderadas originadas de distúrbios musculosqueléticos.
3. Ação antipirética: A febre ocorre quando o
“ponto de referência” do centro
termorregulador hipotalâmico anterior é
aumentado. Isso pode ser causado pela
síntese da PGE2, que é estimulada quando
agentes endógenos causadores de febre
(pirógenos), como as citocinas, são liberados
pelos leucócitos ativados por infecção,
hipersensibilidade, câncer ou inflamação. Os
AINEs diminuem a temperatura corporal em
pacientes febris, impedindo a síntese e a
liberação da PGE2. Isso rapidamente baixa
a temperatura corporal de pacientes febris,
aumentando a dissipação do calor como
resultado da vasodilatação periférica e da
sudoração.
OBS.: Os AINEs não têm efeito sobre a temperatura normal do
organismo.
Usos terapêuticos:
➢ Usos anti-inflamatório e analgésico:
Esses fármacos também são usados para
tratar condições comuns que requerem
analgesia (p. ex., cefaleia, artralgia, mialgia
e dismenorreia). O acréscimo de AINEs pode
levar a um efeito poupador de opioide, ao
permitir o uso de dosagens menores desse
fármaco. Os salicilatos exibem apenas
atividade analgésica em dosagens baixas.
Somente em dosagens mais altas eles têm
atividade anti-inflamatória (por exemplo, dois
comprimidos de 325 mg de AAS administrados quatro vezes
ao dia produzem analgesia, ao passo que 12-20
comprimidos diários de 325 mg produzem analgesia e
atividade anti-inflamatória).
➢ Uso antipirético: AAS, ibuprofeno e
naproxeno podem ser usados para combater
a febre.
➢ Aplicações cardiovasculares: O AAS é
usado para inibir a aglutinação plaquetária.
Doses baixas de AAS inibem a produção de
TXA2 mediada por COX-1, reduzindo, assim,
a vasoconstrição e a aglutinação de
plaquetas mediada por TXA2 e o
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 subsequente risco de eventos
cardiovasculares. Doses baixas de AAS são
usadas profilaticamente para (1) reduzir o
risco de eventos cardiovasculares
recorrentes e/ou morte em pacientes com IM
prévio ou angina de peito instável; (2) reduzir
o risco de ataques isquêmicos transitórios
(AITs) recorrentes ou AVEs; e (3) reduzir o
risco de eventos cardiovasculares ou morte
em pacientes de alto risco, como aqueles
com angina estável crônica ou diabetes.
OBS.: Como o AAS inibe irreversivelmente a COX-1, o efeito
antiplaquetário persiste por toda a vida da plaqueta. O uso crônico
de doses baixas assegura a inibição continuada conforme novas
plaquetas vão sendo produzidas. O AAS também é usado para
diminuir o risco de morte em IM agudo e em pacientes submetidos a
certos procedimentos de revascularização.
Efeitos adversos: Devido aos eventos adversos, é
preferível usar os AINEs na menor dosagem eficaz
e pelo menor tempo possível.
➢ Efeitos TGI: Normalmente, a produção de
PGI2 inibe a secreção de ácido gástrico, e a
PGE2 e a PGF2α estimulam a síntese de
muco protetor no estômago e no intestino
delgado. Fármacos que inibem a COX-1
diminuem os níveis benéficos dessas PGs,
resultando em aumento da secreção de
ácido gástrico, diminuição da proteção da
mucosa e aumento do risco de sangramento
GI e ulcerações. Fármacos com maior
seletividade relativa para a COX-1 podem ter
maior risco de eventos GI se comparados
àqueles com menor seletividade pela COX-1
(isto é, maior seletividade pela COX-2).
OBS.: Os AINEs devem ser tomados com alimento ou líquido para
diminuir o desconforto GI.
OBS.: Se os AINEs forem usados em pacientes com risco alto de
eventos GI, inibidores da bomba de prótons ou misoprostol devem
ser usados concomitantemente para prevenir úlceras induzidas pelos
AINEs.
➢ Aumento do risco de sangramentos
(efeito antiplaquetário): O TXA2 aumenta a
aglutinação das plaquetas, ao passo que a
PGI2 a reduz. O AAS inibe irreversivelmente
a formação de TXA2 mediada por COX-1, e
outros AINEs a inibem reversivelmente.
Como resultado da diminuição de TXA2, a
aglutinação plaquetária (o primeiro estágio
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da formação do trombo) é reduzida,
produzindo efeito antiplaquetário com
aumento do tempo de sangramento. Por
esse motivo, o uso do AAS é suspenso ou
não é administrado por pelo menos uma
semana antes de uma cirurgia. Além do
AAS, outros AINEs não são usados por seu
efeito antiplaquetário, mas podem prolongar
o tempo de sangramento.
OBS.: Os AINEs podem bloquear a ligação do AAS à cicloxigenase
se forem usados simultaneamente. Pacientes que usam AAS para a
cardioproteção devem evitar, se possível, o uso concomitante de
AINEs.
➢ Ação sobre os rins: Os AINEs previnem a
síntese de PGE2 e PGI2, PGs responsáveis
pela manutenção do fluxo sanguíneo renal.
A diminuição da síntese de PGs pode
resultar na retenção de sódio e água e,
consequentemente, causar edema em
alguns pacientes.
➢ Efeitos cardíacos: Fármacos como o AAS,
com alto grau de seletividade pela COX-1,
mostraram efeito protetor cardiovascular
provavelmente devido à redução na
produção de TXA2. Fármacos com maior
seletividade relativa para a COX-2 são
associados ao aumento do risco de eventos
cardiovasculares, possivelmente por
diminuir a produção de PGI2 mediada pela
COX-2.
OBS.: O aumento do risco de eventos cardiovasculares, incluindo IM
e AVE, é associado a todos os AINEs, com exceção do AAS. O uso
de AINE, exceto AAS, é desaconselhado em pacientes com doença
cardiovascular estabelecida.
➢ Toxicidade: A intoxicação por salicilatos
pode ser leve ou grave. A forma leve é
denominada de salicilismo, sendo
caracterizada por náuseas, êmese,
hiperventilação acentuada, cefaleia,
confusão mental, tontura e zumbidos
(zunidos e ruídos auriculares). Doses
elevadas de salicilatos podem causar
intoxicação grave gerando agitação, delírio,
alucinação, convulsão, coma, acidose
respiratória e metabólica e até morte por
insuficiência respiratória.
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 • Celecoxibe

É um inibidor seletivo da COX-2,

significativamente mais seletivo para inibir a COX-2
do que a COX-1. A inibição da COX-2 é reversível.

Usos terapêuticos: No tratamento da dor, a eficácia

do celecoxibe é similar à dos AINEs.
Efeitos adversos: Cefaleia, dispepsia, diarreia e dor
abdominal são os efeitos adversos mais comuns do
celecoxibe. Quando usado sem o tratamento
concomitante com AAS, o celecoxibe provoca
menos sangramento GI e dispepsia do que outros
AINEs. O celecoxibe oferece risco de eventos
cardiovasculares similar ao de outros AINEs. Ele
deve ser usado com cautela em pacientes alérgicos
a sulfonamidas. Os pacientes que apresentaram
reações anafilactoides ao AAS ou aos AINEs não
seletivos correm o risco de apresentar efeitos
similares com celecoxibe. Os inibidores do
CYP2C9, como fluconazol e fluvastatina, podem
aumentar os níveis séricos de celecoxibe.

• Paracetamol (Acetaminofeno)

Ele inibe a síntese das PGs no SNC. Exerce

menor efeito sobre as cicloxigenases nos tecidos
periféricos devido à inativação periférica, o que
contribui para a sua fraca atividade anti-
inflamatória. Esse fármaco não afeta a função
plaquetária nem aumenta o tempo de sangramento.
O paracetamol não é considerado um AINE.
Usos terapêuticos: é um substituto adequado para
os efeitos analgésicos e antipiréticos dos AINEs em
pacientes com problemas ou riscos gástricos, nos
quais o prolongamento do tempo de sangramento
não é desejável, e naqueles que não necessitam da
ação anti-inflamatória dos AINEs.
Efeitos adversos: em dosagens altas, a glutationa
disponível no fígado se esgota, e a NAPQI reage
com o grupo sulfidrila das proteínas hepáticas,
formando ligações covalentes. Pode ocorrer
necrose hepática, uma condição muito grave e
potencialmente fatal. Os pacientes com doença
hepática, hepatite viral ou história de alcoolismo
correm mais riscos de hepatotoxicidade induzida
pelo paracetamol.
Anti-inflamatórios esteroides
Glicocorticoides são hormônios sintéticos
que mimetizam as ações do cortisol endógeno,
secretado pela zona cortical da glândula adrenal.
São obtidos por modificações na estrutura química
do hormônio original. A pesquisa farmacológica
gerou grande número de glicocorticoides com
diferentes potências, alguns atributos especiais e
amplo uso terapêutico. Eles têm propriedade
imunomoduladoras e linfolíticas sendo aproveitados
em terapias imunossupressoras.
Glicocorticoides são os mais eficazes anti-
inflamatórios; pois promovem a melhora
sintomática de uma série de manifestações clínicas,
sem afetar a evolução da doença básica.
Os corticoides difundem-se a quase todas as
células e ligam-se a proteínas receptoras
citoplasmáticas, com alto grau de afinidade e
especificidade, para regular expressão de genes
responsivos a corticoides. Eles determinam

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modificação conformacional nos receptores e sua ➢ A melhora de sintomas e o não retorno da
translocação ao núcleo, onde ativam a transcrição doença no futuro deve ser o objetivo
gênica por meio de interação com específicas terapêutico;
sequências de DNA. Processa-se mRNA que, no ➢ A suspensão de um tratamento prolongado
citoplasma, ativa síntese de proteínas específicas e deve ser feita de maneira lenta e gradual.
peptídeos reguladores que controlam a função
Usos terapêuticos:
celular. Embora geralmente haja aumento na
expressão de genes-alvo, os corticoides podem • Em procedimentos cirúrgicos, para suprimir
diminuir a transcrição desses genes, como ocorre a inflamação aguda;
com a de algumas citocinas, cuja regulação • Contra reações alérgicas, como
inibitória tem papel nas ações anti-inflamatórias· e coadjuvantes de epinefrina;
imunomoduladoras de corticoides. Como certo • Pode ser usado de maneira tópica;
tempo é requerido para que ocorram alterações de
expressão gênica e síntese proteica, os efeitos dos
corticoides não são imediatos, só ocorrendo após
várias horas.
Dentre as proteínas corticoide-induzidas,
estão vasocortina e lipocortina que inibem,
respectivamente, a liberação de substâncias
vasoativas e fatores quimiotáticos e a enzima
fosfolipase A2, responsável pela transformação de
fosfolipídios de membrana em ácido araquidônico.
Com isso, não há síntese de prostaglandinas e
prostaciclinas (rota da cicloxigenase) e leucotrienos
(rota da lipoxigenase), elementos da reação
inflamatória.
Em altas concentrações teciduais, os
corticoides estabilizam lisossomas, impedindo a
liberação de enzimas lipolíticas e proteolíticas.
Inibem a resposta de acúmulo de macrófagos,
induzida pelo fator de inibição de migração (MIF),
liberado pelos linfócitos durante a interação
antígeno-anticorpo. Com isso, há diminuição da
fagocitose e digestão dos antígenos. Ainda ocorre Referências:
inibição da produção de IL1 e IL2 a partir dos EDITORIA DE WANNMACHER, Lenita;
macrófagos, impedindo a replicação de linfócitos T FERREIRAS, Maria Beatriz Cardoso
que se segue ao estímulo antigênico. Como (editora). Farmacologia clínica para dentistas.
moduladores da reação imunitária, esses 3.ed. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
compostos alteram predominantemente 545. p
subpopulações de linfócitos.
GOODMAN & GILMAN. As Bases
Indicações: Farmacológicas da Terapêutica. 12ª Ed. Rio de
➢ Em doenças ou manifestações responsivas Janeiro; Editora Guanabara Koogan. 2012.
a eles; WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T.
➢ Devem ser usados em última opção; A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre:
➢ Sempre se deve usar as menores doses Artmed, 2016.
eficazes, pelo menor tempo possível;
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