AINEs

Abordagem Clínica

Prof. Me. Danillo Ramos de Oliveira

 Inflamação

Resposta do organismo à lesões

teciduais provocadas por
diferentes estímulos agressores e
tem como função remover os
agentes agressores e promover o
reparo tecidual.
Sinais clássicos da inflamação

Vermelhidão Edema
 Cascata do ácido
araquidônico
A FLA2 atua sobre os fosfolipídios
de membrana liberando ácido
(FLA2) araquidônico, que é utilizado como
substrato para algumas vias (COX e
LIPOX).

(LIPOX) A enzima envolvida é que

(COX)
determina a classe específica de
eicosanoides locais produzidos
 COX-2 (Induzida*)

Ciclo-oxigenases - Ativada “quando necessário”

COX-1 (constitutiva) (COX)
- Participa de funções especializadas
Atua em atividades fisiológicas - Induzida nas células inflamatórias
rotineiras ou de “manutenção”. - Predomina durante inflamação crônica
*Obs. A COX-2: expressão constitutiva em áreas do SNC
(hipocampo, hipotálamo e amígdala).

➢Cox-3 (SNC)
• Encontrada no córtex cerebral, medula espinhal e coração;
• Sugere que sua atividade esteja envolvida na indução da dor e febre.
 Fosfolipase A2
ÁCIDO
ARAQUIDÔNICO
Ciclo-oxigenases
(COX-1 e COX-2)
Estrutura de prostanoide
Mediadores inflamatórios - prostanoides
Prostaciclina
sintase Tromboxano
sintase

Endotélio
vascular Plaquetas
 Fisiopatologia dos eicosanoides
A inflamação é uma resposta de
defesa, capaz de lesar ou destruir um
agente invasor e promover reparo
Eicosanoides tecidual.

Processo
inflamatório A necessidade de fármacos anti-
AINEs inflamatórios surge quando a resposta
inflamatória é inapropriada, aberrante,
persistente ou provoca destruição dos
tecidos.
 Fármacos Anti-inflamatórios
Classes e agentes farmacológicos

AINEs – Anti-inflamatórios não esteroides

• Inibidores não seletivos
• Inibidores seletivos da COX-2

Corticoides - Anti-inflamatórios esteroides

• Cortisol e análogos de glicocorticoides
 AÇÕES DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS

Corticosteroides
Interferem na AÇÃO da
enzima Fosfolipase A2
ÁCIDO
ARAQUIDÔNICO
Mecanismo de ação AINEs
Anti-inflamatória Inibem a COX

Mediadores inflamatórios - prostanoides

Prostaciclinas Prostaglandinas Tromboxano

Limitam a produção de prostanoides inflamatórios
e a extensão das respostas inflamatórias
 Inibidores não seletivos tradicionais | AINEs

Limitam a extensão da inflamação, febre e dor.

Analgésica
Anti-
inflamatória

Antipirética Apesar dos benefícios dos AINE atuais, esses

fármacos suprimem apenas os sinais da resposta
inflamatória subjacente, mas não revertem
necessariamente nem produzem resolução do
processo inflamatório.
Propriedades
combinadas
 Inibidores não seletivos tradicionais | AINEs
Sensibilização: Mecanismo de ação analgésica
Diminuem o limiar p/ ativação

Estímulos nocivos Fisiologia da nocicepção

Liberação de K+

Nocicepção: refere-se
à ativação de fibras
nervosas sensoriais
primárias (nociceptores)
por estímulos nocivos.
Ativação de nociceptores.
 Inibidores não seletivos tradicionais | AINEs
Ação analgésica – eficazes em:
❖ Dor de dente ❖ Dor pós-operatória
❖ Dismenorreia primária ❖ Enxaqueca (+ triptanas)
❖ Dor artrítica

➢ Considerações:
- Eficazes contra dor de baixa a moderada intensidade.
- Particulamente eficazes quando a inflamação causa sensibilização central e/ou
periférica.
- Ação analgésica muito menos eficaz do que os opioides.
- Não possuem eficácia na dor neuropática.
 Inibidores não seletivos tradicionais | AINEs

Mecanismo de ação antipirético

A atividade antipirética desses fármacos

provavelmente está relacionada com sua capacidade
de reduzir os níveis de PGE2, particularmente na
região do cérebro que circunda o hipotálamo.
A: semelhança química B: seletividade de COX C: meia-vida
Inibidores não seletivos da COX
Salicilatos inibidor irreversível das COX
Ácido AAS*
Carbâmico Pirazolônicos
Flupirtina
Dipirona

Ácido Para-
Naftilacético
aminofenol
Paracetamol* desprovido de atividade
Nabumezona
anti-inflamatória
AINEs
Ácido Ácido
Enólico Indolacético
Piroxicam
Indometacina

Ácido Ácido
Propiônico fenilacético
Ibuprofeno Fenamatos Diclofenaco
*Frequentemente distinguidos
Ácido mefenâmico dos AINEs tradicionais
Salicilatos

Incluem o ácido acetilsalicílico (AAS)

e seus derivados.
 Salicilatos
AAS Usos clínicos

Propriedades
Dor leve a moderada
Anti-inflamatória
Analgésica Cefaleia, mialgia e artralgia
Antipirética
Profilaxia de acidente vascular encefálico e infarto do
Antiagregante plaquetário
miocárdio (efeito antiplaquetário)
(inibição COX-1 nas plaquetas)

Produz efeito farmacológico predominantemente através da inibição da síntese de

prostaglandinas e, em menor grau, da síntese de tromboxanos.
 Salicilatos

❑ O ácido acetilsalicílico é, em geral, bem tolerado.

❑ Principais toxicidades: gastropatia e nefropatia (compartilhadas por todos os AINEs).

A terapia a longo prazo pode resultar em ulceração e hemorragia gastrintestinais,

nefrotoxicidade e lesão hepática.

❑ Pacientes com insuficiências renal e Cardíaca: não administrar ou utilizar com

cautela.
 Salicilatos
Efeitos tóxicos singulares do AAS:

Síndrome de Reye
Hiper-reatividade das vias respiratórias (caracterizada por encefalopatia e esteatose
induzida por AAS em indivíduos asmáticos hepáticas em crianças de pouca idade)

A terapia com AAS durante o curso de

Asma sensível ao ácido acetilsalicílico infecção viral febril tem sido indicada
(possivelmente por induzir níveis aumentados de como etiologia potencial.
leucotrienos)
Alternativa: paracetamol.
 Derivados do ácido propiônico

Ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno.

Tratamento da sintomático
artrite reumatoide
e osteoartrite

Alguns: dor, espondilite, tendinite,

bursite, enxaqueca e dismenorreia
primária.
 Derivados do ácido propiônico

Ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno.

Ibuprofeno
Analgésico relativamente potente: espondilite, gota e dismenorreia primária.
Obs. Interfere nos efeitos antiplaquetários do AAS.

Naproxeno
- Meia-vida plasmática longa,
- 20 vezes mais potente do que ácido acetilsalicílico
- Provoca menos efeitos gastrintestinais do que AAS.
 Derivados enólicos (oxicans)
Piroxicam, meloxicam e tenoxicam
❖ Tão eficazes quanto AAS, naproxeno e ibuprofeno no tratamento de artrite
reumatoide e osteoartrite.

❖ Meia-vida extremamente longa: uso 1 vez/dia.

Meloxicam: 20 h; Piroxicam: 50 h; tenoxicam: 72 h.

❖ Analgésico, antipirético e anti-inflamatório: inibição COX-1 e COX-2.

❖ Maior seletividade para COX-2: menos efeitos GI. (Meloxicam: 10 x mais seletivo).

❖ Piroxicam: alta incidência de efeitos adversos: 20% dos pacientes.

Derivados do ácido acético: indolacético e fenilacético, naftilacético

• Indometacina
Indolacético • Sulindaco Usos clínicos:
• Etodolaco
✓ Artrite reumatoide
• Diclofenaco
✓ Osteoartrite
Fenilacético • Cetorolaco
✓ Espondilite

✓ Outros distúrbios
Naftilfacético • Nabumezona musculoesqueléticos.
 Derivados do ácido acético: indolacético e fenilacético, naftilacético
Além de inibirem a COX, muitos agentes promovem a incorporação do ácido
araquidônico não esterificado em triglicerídios

Triglicerídeos

Reduzem disponibilidade do substrato

para a ciclo-oxigenase e a lipo-oxigenase.

O uso desse tipo de AINE provoca ulceração

gastrintestinal.
 Derivados do ácido acético: diclofenaco

❑ Atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória.

❑ Comercializado como um sal de potássio ou como um sal de sódio

Diclofenaco Potássico Diclofenaco sódico

➢ Qual a diferenças entre eles?

A molécula ativa é o diclofenaco, sendo o sódio ou
potássio apenas o sal ao qual ele está associado.

Não apresentam diferenças farmacodinâmicas (mecanismo de ação), nem

farmacocinéticas significantes.
Ambos são administrados sob a mesma dose e absorvidos na forma ácida (diclofenaco).
 Derivados do ácido acético: diclofenaco
Quais as diferenças entre eles?
Diclofenaco Potássico Diclofenaco sódico

Forma de liberação imediata: Forma de liberação modificada:

liberação no estômago ----> início liberação no duodeno de forma
de ação mais rápido mais lenta ----> ação prolongada.

Pico plasmático: em cerca de 1 hora Pico plasmático: em cerca de 2 horas

(média de 20 min-3h) (média de 1-4h).

Uso principalmente como analgésico Uso principalmente como anti-inflamatório

 Derivados da pirazolona: dipirona

Dipirona *Indicada como antitérmico e analgésico

Pró-fármaco: 4-metil-aminoantipirina (4-MAA) e o 4-amino-antipirina (4-AA)

Metabólitos com propriedades analgésicas

Fraca ação anti-inflamatória
Farmacocinética:
❖ Início de ação: 30 a 60 minutos após a adm.
❖ Duração: cerca de 4 horas
* espasmolítico/antiespasmódico
 Derivados da pirazolona: dipirona

Dipirona – mecanismo de ação

Inibição da COX-1 e COX-2: não é suficiente para explicar o efeito antinociceptivo.

Mecanismos alternativos propostos:

❖ inibição de síntese de PGs preferencialmente no SNC

❖ dessensibilizacão dos nociceptores periféricos

❖uma possível variante de COX-1 do SNC seria o alvo específico e, mais recentemente,
a proposta de que a dipirona inibiria uma outra isoforma da ciclo-oxigenase, a COX-3.
 Derivados da pirazolona: dipirona

Dipirona
Contraindicações
❖ Hipersensibilidade à dipirona ou a outras pirazolonas.
❖ Função da medula óssea prejudicada ou doenças do sistema hematopoiético.
❖ Gravidez: categoria de risco: D

Obs. A agranulocitose é uma casualidade de origem imunoalérgica, muito rara,

porém pode ser fatal. Não é dose-dependente e pode ocorrer em qualquer momento
durante o tratamento.
 Derivados da pirazolona: dipirona
Dipirona
Apresentações:

Solução 500mg/mL
Comprimidos Cada mL contém 20 gotas. Cada gota equivale
500mg a 25mg de dipirona, logo:
1g
25 x 20 gotas = 500 g
25 x 40 gotas = 1000 mg ou 1 g

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses.

Posologia: adultos e adolescentes acima de 15 anos: 20 a 40 gotas em administração
única ou até o máximo de 40 gotas 4 vezes ao dia (4 g/dia).
 Derivados da pirazolona: dipirona
Posologia em crianças: ajuste pelo peso
Dipirona
Para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofeno)

Efeito anti-inflamatório:
fraco ou insignificante

O paracetamol é considerado um AINE?

Às vezes, é classificado com os AINE, apesar

de não ser tecnicamente um deles
 Para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofeno)

Às vezes, é classificado com os AINE, apesar de não ser tecnicamente um deles:

analgésico e antipirético, porém o efeito anti-inflamatório é insignificante, em

virtude da fraca inibição das COXs na presença de altas quantidades de peróxidos
(comuns no local da inflamação).

Mecanismos propostos:

❑ Sugere-se inibição preferencial das COXs no cérebro ---> eficácia antipirética e

analgesia central.
❑ Além disso, uma possível variante de COX-1 (COX-3) do SNC seria o alvo específico.
Para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofeno)
Hepatotoxicidade - efeito adverso mais importante
10-15 g em dose única. Doses de 20-25: potencialmente fatais.

A superdosagem
Paracetamol Metabólito é
excede a capacidade
modificado pelo CYP detoxificado por
das reservas de
450: gera metabólito conjugação com
glutationa: lesão
reativo glutationa.
celular e oxidativa

Conduta na overdose de paracetamol:

❖ Carvão ativado: reduz 50-90% da absorção (quando adm. Até 4 h após).

Método de descontaminação gástrica.

❖ Antídoto específico: N- acetilcisteína a 20% imediatamente, máximo 24 h após

ingestão.
AINEs
Efeitos gastrintestinais: gastropatia induzida por AINE
 Efeito GI de inibidor não seletivos da COX

Suposta causa: inibição da COX-1 Perda dos efeitos citoprotetores dos

produtos da da COX-1: PGE2
 COX-2 (Induzida)
- Induzida nas células inflamatórias
- Predomina durante inflamação crônica

COX-1 (constitutiva)
atividades de manutenção
Hipótese:

A inibição seletiva COX-2 teria a

vantagem impedir os mediadores
da inflamação, mantendo os
efeitos citoprotetores da COX-1.
 Inibidores seletivos da COX-2

Possuem seletivamente 100 vezes maior para a

COX-2 do que para a COX-1.

Diferenças estruturais entre COX-1 e COX-2 possibilitaram o

desenvolvimento de fármacos seletivos COX-2.

Inibidores seletivos da COX-2: moléculas maiores do que os

AINEs, sendo muito volumosos para ter acesso ao canal menor da
enzima COX-1. Diferenças estruturais dos sítios
ativos da COX-1 e COX-2.
Celecoxibe Rofecoxibe
Etoricoxibe Valdecoxibe
(COXIBs) (Retirados do mercado)

Seletivos
COX 2

Nimesulida Meloxican
(sulfonamida) (oxicam)
➢Primeiros aprovados pelo FDA: Celecoxibe, Rofecoxibe e Valdecoxibe
• Mostraram-se capazes de:
✓Fornecer o alívio da inflamação na osteoartrite e da artrite reumatoide.
✓Aliviar a dor após extração dentária.
Risco cardiovascular para pacientes em uso de AINEs seletivos COX-2 por um ano ou mais

Os resultados refletem um maior número de infartos do miocárdio e eventos cerebrovasculares

isquêmicos no grupo rofecoxibe
Risco cardiovascular para pacientes em uso de AINEs seletivos COX-2 por um ano ou mais

Inibição prolongada da COX-2 vascular no interior das células endoteliais, resultando em

diminuição da formação de PGI2 -------> aumento da trombogenicidade

COX-1 COX-2
Efeitos vaso-oclusivos Vasodilatação
Inibição agregação
Agregação plaquetária
plaquetária
Inibição da proliferação
Vasoconstrição
do músculo liso vascular
 Inibidores seletivos da COX-2

Em 2004 foi retirado do mercado mundial

Merck teve de pagar 5 milhões de Dólares

de indenizações às vítimas.

❖Ensaios clínicos revelaram aumento da incidência IAM e AVC.

❖2005: Valdecoxibe também foi retirado do mercado.

 Outros anti-inflamatórios não esteroides: nimesulida

• É um composto da sulfonamida;

• Inibidor seletivo da Cox2 similar à do celecoxibe.

• Efeitos adicionais: Nimesulida

• Inibe a ativação dos neutrófilos.

• Diminuição da produção de citocinas.

• Reações adversas:baixa incidência, especialmente no TGI;

Existe um AINE ideal?
Bibliografia sugerida