Anti-inflamatórios, antipiréticos e

analgésicos
Fisiopatologia e Farmacoterapia Proc. Inflamatórios,
Sistema Endócrino e Digestório

Docente: Ms. Karla Oliveira 1

Revisão - Inflamação
• Fase aguda e transitória: vasodilatação local e aumento da
permeabilidade vascular;
• Fase subaguda: infiltrado de leucócitos e células de fagocitose;
• Fase profilática crônica: degeneração tecidual e fibrose
• Mediadores: Histamina, bradicinina, Eucosanóides, citocinas e
quimiocinas, Sistema Complemento, óxido nítrico

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Eucosanóides – via metabólica

3
 Autacóides – Eucosanóides – via metabólica
A partir de uma lesão tecidual
(química, física ou biológica) a
fosfolipase A2 agirá sobre a
membrana e sobre a bicamada de
fosfolipídios, liberando ácido
araquidônico e este seguirá 2 vias
metabólicas pela ação da
Ciclooxigenase (COX ou CO)
formando prostaglandinas,
prostaciclinas ou tromboxanos OU
pela ação da fosfolipase
Lipoxigenase (LIPOX ou LO)
formando os leucotrienos.

4
O excesso de
leucotrienos pode
levar a Asma

5
6
 CITOCINAS
macrófago
LPS = endotoxina bacteriana INFLAMATÓRIAS
As principais CITOCINAS envolvidas na
resposta inflamatória aguda são:

Fator de necrose tumoral (TNF), IL-6 e

interleucina-1 (IL-1): sintetizados por
macrófagos ativados, mastócitos, células
endoteliais, dentre outras células.

Quimiocinas: atuam primariamente como

quimioatraentes para diversos leucócitos
para o local da inflamação.

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NO (óxido nítrico) na inflamação
• NO = primeira defesa do organismo com poder microbicida (antibactericida,
antiparasítica e antiviral)
• Existe um tênue limite de concentração tissular entre a não-toxicidade às células
do hospedeiro e a toxicidade necessária para ação antimicrobicida. No caso de
doenças autoimunes e situações de sobrecarga exageradas do organismo, o NO
encontra-se em concentrações tóxicas para as células do organismo.
• NO-mensageiro no sistema cardiovascular
• Ação vasoprotetora
• No endotélio vascular ocorre liberação continuada de NO, responsável pela
manutenção do fluxo sangüíneo tecidual e controle do extravasamento tecidual.
O NO-mensageiro produzido no endotélio tem função vasodilatadora fisiológica

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Termorregulação corporal
 Equilíbrio energético e Termogênese
Termogênese = produção de calor pelo organismo (exercícios, dieta, outros)

Saída de energia
Entrada de
energia Calor
Oscilações de Temperaturas
 O homem necessita que a temperatura interna seja constante e o seu
sistema termorregulador mantém a temperatura central próxima de
37ºC conservação das funções metabólicas

Desnaturação
térmica de
Por que o proteínas
controle da
temperatura
corporal é tão
importante?

Temperatura °C
 Fatores que afetam a temperatura corporal
• Temperatura ambiente Zona
Termoneutra

28 a 30ºC
Fatores que afetam a temperatura
corporal
•Atividade física
 Fatores que afetam a temperatura corporal
• Idade e Variabilidade individual
O controle termorregulatório é semelhante no homem e na
mulher, mas diminui no idoso e em pacientes gravemente
enfermos.

A testosterona colabora para que o corpo do homem produza

e retenha mais calor que o das mulheres = Maior massa
muscular
Fatores que afetam a temperatura corporal

• Período do dia
Fatores que afetam a temperatura corporal
• Ciclo menstrual
 Fatores que afetam a temperatura corporal

• Doenças febris (malária, febre amarela, dengue e outras)

• Processos inflamatórios
DOR DOR
O excesso de
leucotrienos pode
levar a Asma

FEBRE
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 LPS = endotoxina (molécula altamente
macrófago
Citocinas tóxica derivada da membrana celular
externa de bactérias gram-negativas. Sua
liberação ocorre quando a bactéria se
multiplica ou quando é fagocitada e
degradada pelas células de defesa
As principais CITOCINAS envolvidas
na resposta inflamatória aguda são:

Fator de necrose tumoral (TNF) e

interleucina-1 (IL-1) e IL 6:
sintetizados por macrófagos ativados,
mastócitos, células endoteliais,
dentre outras células.

O principal papel destes mediadores

químicos é a ativação endotelial.

Quimiocinas: atuam primariamente

como quimioatraentes para diversos
leucócitos para o local da inflamação.
FEBRE

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 A termorregulação = sistema de controle
fisiológico: Termorreceptores centrais e periféricos,
um sistema de condução aferente, impulsos
térmicos e um sistema de respostas eferentes
levando a respostas compensatórias

Hipotálamo
22
Sistema termorregulador
Sistema termorregulador
 Febre Resposta natural adaptativa e sistêmica a um
evento de stress fisiológico que recorre a
mecanismos neuronais, endócrinos e
autonômicos para realizar o acerto da
temperatura corporal.
Causas: Infeções, neoplasias, hemorragias, doenças
metabólicas agudas, traumatismos, distúrbios autoimunes,
fármacos, drogas, obstrução vascular, distúrbios endócrinos e
Stress psicológico.

pirógenos

Hipotálamo
 Febre Pirógenos atuam no termostato hipotalâmico
aumentando o valor de
temperatura do mesmo. A informação que
•Termostato hipotalâmico chega do ambiente é entendida então como
menor que a do termostato
hipotalâmico. Assim, o SNC aumenta a
produção de calor para que a temperatura do
corpo se iguale a do termostato hipotalâmico.
Pirogênios exógenos e endógenos
 Prostaglandinas – Febre
A temperatura corporal = equilíbrio entre a
produção e a perda de calor (regulada pelo
hipotálamo)
Febre resulta de estados infecciosos,
inflamatórios, rejeição à transplantes,
neoplasia.
↑ citocinas IL1 ou TNF → síntese de
protaglandinas PGE na região próxima ao
hipotálamo, o que provoca aumento da
temperatura corporal

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Desenvolvimento da febre
Ação do AAS

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Substâncias analgésicas –
antipiréticas e
anti-inflamatórias

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Tópicos
Definição
Tipos
Mecanismos de ação
Usos terapêuticos
Eventos Adversos

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 Anti-inflamatórios - tipos
• Impedem ou amenizam sinais e sintomas da inflamação, como
calor, rubor e dor.
• Também apresentam ação antipirética, e como a inflamação pode
causar dor, eles acabam apresentando ação analgésica.
• Divididos em dois grupos:

✔ Esteroides: também chamados de corticosteroides, que

inibem a ação da enzima fosfolipase A2, o que resulta em
redução da expressão de prostaglandinas e proteínas
ligadas ao processo inflamatório;
✔ Não-esteroides (AINES*): que inibem a enzima
ciclo-oxigenasse (COX1 e COX2) relacionadas à formação
de prostaglandinas e tromboxanos, substâncias com papel
essencial no processo inflamatório e da dor.

ou*NSAIDs, do inglês Non-steroidal anti-inflammatory drugs

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 Ciclooxigenase ou Prostaglandina sintetase
• Prostaglandina H2 sintase (cicloxigenase - COX) =
glicoproteína dimérica integral da membrana. Atua na via
metabólica da cascata do ácido araquidônico (AA)
• Células de mamíferos: 2 isoformas = COX1 e COX2 e
acredita-se existir a COX-3 (massa molecular de 71 kDa)
• Proteínas estruturalmente distintas - homologia de 60% na
sequência de aminoácidos.

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 Ciclooxigenase ou Prostaglandina sintetase
• COX-1: constitutiva (funções fisiológicas)
• COX-2: induzida (após certos estímulos)
• COX-3: presente no SNC
Ciclo-oxigenase-2 (COX-2) = prostaglandin-endoperoxide
synthase 2

Ciclo-oxigenase-1 (COX-1) = prostaglandin-endoperoxide

synthase 1, prostaglandin G/H synthase 1, ou
prostaglandin H2 synthase 1

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Autacóides – Eucosanóides – via metabólica

Fisiologicamente a
COX2 predomina nos
locais onde se tem
inflamação e produz
PG de ação nos
processos
inflamatórios e COX1
fonte de PG de
proteção gástrica, está
presente na maioria
das células

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Autacóides – Eucosanóides – via metabólica
O que podemos
esperar da
inibição da COX2
e da inibição da
COX1?

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Autacóides – Eucosanóides – via metabólica
A inibição da COX 2
medeia em grande
parte as ações
antipiréticas,
analgésicas e
anti-inflamatórias
pelos AINES;
A inibição
simultânea da COX1
responde em grande
parte pelos efeitos
adversos
indesejáveis sobre o
trato GI
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 Anti-inflamatórios e AAS
• Todos os AINES (inclusive a subclasse dos inibidores Ácido acetilsalicílico ou AAS (C9H8O4),
seletivos de COX2, são ANTI-INFLAMATÓRIOS, conhecido popularmente como aspirina
ANALGÉSICOS e ANTIPIRÉTICOS.
(marca) = família dos salicilatos.
• Compreendem grupo de compostos quimicamente • Ácido orgânico.
heterogêneo, que não tem relação química entre si (>
ácidos orgânicos)
• Ex: derivados do ácido propiônico (ibuprofeno); derivado do
ácido acético (indometacina), derivados dos ácidos enólicos
(piroxicam)

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 Anti-inflamatórios e AAS
Ácido acetilsalicílico ou AAS (C9H8O4),
conhecido popularmente como aspirina
(marca) = família dos salicilatos.
• Ácido orgânico.

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 Anti-inflamatórios e AAS – mecanismo de
ação
• AINES = inibidores reversíveis competitivos de
COX, a duração do efeito depende do tempo de
eliminação do fármaco (T ½ = meia vida de
eliminação)
• Maioria dos AINES tem pouca seletividade,
inibindo igualmente COX1 e COX2.
• O diclofenaco, meloxicam e nimesulida tem maior
seletividade por COX2 assim como os inibidores
seletivos de COX2 (coxibes)
• AAS inibe COX, mas de maneira distinta dos demais
AINES, inibidor irreversível a serina da COX (ligação
covalente).
• A duração do efeito depende do ciclo de produção
da COX;
• O ácido acetilsalicílico (AAS) acetila a serina 530 da
COX1 e a serina 516 da COX2
PARACETAMOL = anti-inflamatório fraco, pois o excesso
de peróxido no local da inflamação dificulta sua ação,
inibindo 50% da COX = efeito analgésico e antipirético.
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 Anti-inflamatórios e AAS – mecanismo de ação
• AAS nas plaquetas = efeito maior, pois como são
anucleadas não produzem COX → ↓produção de
tromboxano (TXA2 → agregação plaquetária e AAS
potente vasoconstrictor)
• O AAS bloqueia a produção de TXA2 através da
inativação PERMANENTE da COX1
• O efeito do AAS nas plaquetas perdura até
renovação das plaquetas (8 a 12 dias) e por isso
seu uso como agente antiplaquetário (efeito
cardioprotetor)

Qual dose?

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 Ácido acetil
AAS salicílico acetil

O ácido acetilsalicílico (AAS)

acetila a serina 530 da COX1 e
a serina 516 da COX2
Ciclo-oxigenase-1 (COX-1) também conhecida
como prostaglandin G/H synthase 1,
prostaglandin-endoperoxide synthase 1 ou
prostaglandin H2 synthase 1 = PGHS
 AINES e AAS - Usos
• A principal ação clínica esperada é como
anti-inflamatórios, muito usados no
tratamento de distúrbios músculo esquelético;
• Dores de leves a moderadas, porém não de
vísceras ocas, com exceção das cólicas
menstruais;
• O paracetamol é indicado para dor e febre (Ex.
estudos clínicos)

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 AINES e AAS – Eventos adversos
Eventos adversos de ordem gastrointestinal:
• dor abdominal,
O AAS não é indicado para crianças e adultos
jovens com menos de 20 anos devido a
• náuseas,
Por que? dados epidemiológicos associando o seu uso
• anorexia,
com manifestação da Sindrome de Reye
• erosão,
• úlceras, Síndrome de Reye = encefalopatia,
• hemorragia GI, disfunção hepática, infiltração gordurosa no
• anemia, fígado. De etiologia não clara.
• perfuração

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AINES e AAS – Eventos adversos no TGI
A inibição da COX1 diminui a produção de PG citoprotetoras: PGI e PGE
que promovem secreção de muco citoprotetor no TGI
Ocorre também irritação local pelo contato entre o fármaco e a mucosa
do estômago, promovendo absorção de ácido e lesão tissular
O uso de um análogo da PGE (agonista modificado) como o MISOPROSTOL
pode resolver, assim como os inibidores da bomba de protons

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AINES e AAS – Eventos adversos

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AINES e AAS – Eventos adversos

FS = fluxo
sanguíneo

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AINES e AAS – Eventos adversos

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 AINES e AAS – Eventos adversos
Cardiovasculares: O inibidores da COX 2 inibem PGI e PGE, mas não inibem Tromboxanos,
que aumentam e promovem agregação plaquetária. Risco de trombose , infarto do
miocárdio
Nos estudos clínicos dos produtos Rofecoxibe, Valdecoxibe e Celecoxibe observaram
ocorrência desses eventos e a revisão desse resultados fez com que as Agencias
Regulatórias exigissem que os usuários fossem advertidos quanto ao risco através da bula
desses produtos (Trelle, 2011)
Hipertensão: pode levar ao início de uma nova hipertensão ou piora da hipertensão
preexistente, das quais podem contribuir para um aumento na incidência de eventos
cardiovasculares. AINEs devem ser usados com cautela em pacientes com hipertensão
(Artigo Lucas, 2018)

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 AINES e AAS – Eventos adversos
Retenção hídrica e edema: o uso de medicamentos inibidores da síntese de
prostaglandinas pode causar retenção hídrica e edema. Portanto, pacientes com
insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão preexistente devem ser cuidadosamente
monitorados (Artigo Lucas, 2018)
Renal: Pacientes sob um risco maior de toxicidade renal (insuficiência renal, insuficiência
cardíaca, disfunção hepática e os idosos) devem ser cuidadosamente monitorados
durante o tratamento com AINES (Artigo Lucas, 2018)
Gravidez: PGs são liberadas nas horas antecedentes ao parto para aumentar a contração
da musculatura, logo o uso de AINES pode prolongar a gestação
Hipersensibilidade

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