c96b8f2a-4f18-44e8-a869-8cfdad231bd2

Nota
A medicina é uma ciência em constante evolução. À medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam
o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta
obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geral-
mente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha
humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes.
Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que preten-
dam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração
na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante
em relação a medicamentos novos ou raramente usados.
F233 Farmacologia ilustrada / Michelle A. Clark ... [et al.] ;

tradução e revisão técnica: Augusto Langeloh. –
5.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2013.
x, 612 p. : il. color. ; 28 cm.
ISBN 978-85-65852-65-4
1. Farmacologia ilustrada. I. Clark, Michelle A.
CDU 615-028.22
Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052

332 Clark, Finkel, Rey & Whalen
para o núcleo, onde ele se liga a elementos promotores do gene, atuando

como fator de transcrição para “ligar” (quando complexado com coativadores)
ou “desligar” genes (quando complexado com correpressores), dependendo
do tecido (Figura 26.3).1 Esse mecanismo leva tempo para produzir um efeito,
Hipotálamo
mas outros efeitos glicocorticoides, como suas interações com as catecola-
minas para mediar o relaxamento da musculatura bronquial ou a lipólise, são
imediatos. Algumas ações normais e alguns mecanismos selecionados dos
adrenocorticoides são descritos a seguir.
Estresse
+
Fator
A. Glicocorticoides
liberador de
corticotropina O cortisol é o principal glicocorticoide humano. Normalmente, sua pro-
dução é diurna, com pico cedo pela manhã seguido de um declínio e
um pico secundário, pequeno, no final da tarde. Fatores como estresse
e níveis de esteroides circulantes influenciam a secreção. Os efeitos do
cortisol são vários e diversos. Em geral, todos os glicocorticoides:
Hipófise 1. Promovem o metabolismo intermediário normal. Os glicocorticoi-

anterior des favorecem a gliconeogênese, aumentando a captação dos ami-
noácidos pelo fígado e rins e elevando a atividade das enzimas glico-
neogênicas. Eles estimulam o catabolismo proteico (exceto no fígado)
e a lipólise, fornecendo, assim, os elementos e a energia necessários
para a síntese de glicose. (Nota: a insuficiência de glicocorticoides
Corticotropina pode resultar em hipoglicemia [p. ex., durante períodos de estresse
(ACTH) ou jejum].) A lipólise resulta como consequência do aumento da ação
do hormônio do crescimento nos adipócitos, pelos corticoides, cau-
CÓRTEX
sando aumento na atividade da lipase sensível a hormônio.
SUPRARRENAL
2. Aumentam a resistência ao estresse. Aumentando os níveis de
+
Zona Aldosterona glicose plasmática, os glicocorticoides proveem energia que o or-

glomerulosa
Zona
ganismo exige para combater o estresse causado, por exemplo, por
Cortisol
fasciculata traumatismo, luta, infecção, sangramento ou doença debilitante. Os
Zona Androgênios
glicocorticoides podem causar um aumento modesto na pressão
reticular arterial, aparentemente aumentando a ação vasoconstritora dos es-
MEDULA
tímulos adrenérgicos nos pequenos vasos.
SUPRARRENAL
3. Alteram o nível das células sanguíneas no plasma. Os glicocor-
ticoides causam diminuição nos eosinófilos, basófilos, monócitos e
Figura 26.2 linfócitos redistribuindo-os da circulação para o tecido linfoide. Con-
Regulação da secreção de corticoste- trastando com esse efeito, eles aumentam os níveis sanguíneos de
roide. hemoglobina, hemáceas, plaquetas e leucócitos polimorfonuclea-
res. (Nota: a diminuição nos macrófagos e linfócitos circulantes com-
promete as defesas orgânicas contra as infecções. Contudo, essa
propriedade é importante no tratamento da leucemia [ver p. 501].)
4. Têm ação anti-inflamatória. A propriedade terapêutica mais impor-

tante dos glicocorticoides é sua habilidade de reduzir bastante a
resposta inflamatória e suprimir a imunidade. O mecanismo exato é
complexo e ainda não entendido completamente. Contudo, a dimi-
nuição e a inibição dos linfócitos e macrófagos periféricos desem-
penham uma função. Também está envolvida a inibição indireta da
fosfolipase A2 (decorrente da elevação da lipocortina mediada por
esteroide), que bloqueia a liberação de ácido araquidônico – o pre-
cursor das prostaglandinas e dos leucotrienos – dos fosfolipídeos
ligados à membrana. A síntese de cicloxigenase-2 nas células in-
flamatórias é reduzida adicionalmente, diminuindo a disponibilidade
1
INFO
Ver Bioquímica Ilustrada, 4a ed. Artmed Editora, para a discussão sobre
LINK
regulação da expressão de genes.

Farmacologia Ilustrada 333
de prostaglandinas. Além disso, a interferência com a desgranula-

O esteroide lipossolúvel difunde-se
ção dos mastócitos resulta em diminuição da histamina e da per- através da membrana celular e se liga ao
meabilidade capilar. receptor citoplasmático.
5. Afetam outros componentes do sistema endócrino. A retroini-

bição da produção de corticotropina pelo aumento dos glicocorti- Corticosteroide
coides causa inibição da síntese de glicocorticoides e de hormônio
estimulante da tireoide. Em contraste, a produção de hormônio do CÉLULA-
-ALVO Corticosteroide
crescimento aumenta.
6. Podem atuar em outros sistemas. Níveis adequados de cortisol

são essenciais para a filtração glomerular normal. Contudo, os efei- Receptor
tos dos corticosteroides em outros sistemas na maioria das vezes inativo
estão mais associados aos efeitos adversos dos hormônios. Doses
elevadas de glicocorticoides estimulam a produção de pepsina e
ácido gástrico e podem agravar úlceras. Foram identificados efeitos
no SNC que influenciam o estado mental. O tratamento crônico com
glicocorticoides pode causar grave perda óssea e miopatia. CITOSOL
Complexo
B. Mineralocorticoides O receptor receptor
forma um ativado
Os mineralocorticoides auxiliam no controle do volume de água e da con- dímero.
centração de eletrólitos do organismo, especialmente sódio e potássio. A
aldosterona atua nos túbulos renais e ductos coletores, causando reab- NÚCLEO
sorção de sódio, bicarbonato e água. Ela diminui a reabsorção de potássio
que, com H+, é, então, perdido na urina. O aumento da reabsorção de
sódio pela aldosterona também ocorre na mucosa gastrintestinal e nas
glândulas salivares e sudoríparas. (Nota: níveis elevados de aldosterona Elemento de
resposta ao
podem causar alcalose e hipopotassemia, e a retenção de sódio e água glicocorticoide
leva ao aumento no volume sanguíneo e da pressão arterial. O hiperal-
dosteronismo é tratado com espironolactona.) As células-alvo da ação da
aldosterona contêm receptores mineralocorticoides que interagem com os
hormônios de modo análogo ao do receptor glicocorticoide (ver antes).
Promotor
DNA Gene
C. Usos terapêuticos dos adrenocorticosteroides
Vários derivados semissintéticos dos glicocorticoides foram desenvolvi-
dos e variam na sua potência anti-inflamatória, na intensidade de reten-
RNAm
ção de sódio e na duração de ação. Eles estão resumidos na Figura 26.4. A ligação a um
elemento de resposta
1. Tratamento de reposição para a insuficiência adrenocortical ao glicocorticoide
estimula ou inibe a
primária (doença de Addison). Essa doença é causada pela dis- atividade de um
promotor adjacente,
função do córtex suprarrenal (diagnosticada pela falta de resposta que inicia ou inibe a
do paciente à administração de corticotropina). A hidrocortisona, transcrição de um
gene.
que é idêntica ao cortisol natural, é administrada para corrigir a de- RNAm
ficiência. Não proceder assim causa a morte. A dosagem de hidro-
cortisona é dividida de forma que dois terços da dose diária normal Alteração na quantidade
de proteína específica
sejam administrados pela manhã e um terço seja administrado à
tarde. (Nota: o objetivo desse regime é aproximar o nível de hor-
Efeitos biológicos
mônio diário resultante do ritmo circadiano exibido pelo cortisol, o
qual causa níveis plasmáticos próximos do máximo às 8 horas da
manhã, diminuindo durante todo o dia até o nível mínimo em torno Figura 26.3
de uma hora da madrugada.) A administração de fludrocortisona, Regulação gênica pelos glicocorticoides.
um potente mineralocorticoide sintético com alguma atividade gli-
cocorticoide, também pode ser necessária para elevar a atividade
mineralocorticoide aos níveis normais.
2. Tratamento de reposição para a insuficiência adrenocortical se-

cundária ou terciária. Essas deficiências são causadas por defeito
na produção de CRH pelo hipotálamo ou na produção de corticotro-
Glicocorticoides Hidrocortisona 1
Legenda:
1 Efeito anti-inflamatório
Ação curta
(1 a 12 h) 0,8
Efeito retentor de sal
Cortisona
0,8
Prednisona 4
0,8
4
Prednisolona
Ação intermediária 0,8
(12 a 36 h)
5
Metilprednisolona
0,5
5
Triancinolona
0
25
Betametasona
Ação longa 0
(36 a 55 h)
30
Dexametasona
0
Mineralocorticoides
10
Fludrocortisona
125
Figura 26.4
Efeitos farmacológicos e duração de ação de alguns dos corticosteroides naturais e sintéticos mais usados. As atividades
são todas relativas à hidrocortisona, que é considerada como 1.
pina pela hipófise. (Nota: sob essas condições, a síntese de minera-

locorticoides no córtex suprarrenal é menos prejudicada do que a de
glicocorticoides.) A hidrocortisona é usada para essa deficiência.
3. Diagnóstico da síndrome de Cushing. A síndrome de Cushing é

causada pela hipersecreção de glicocorticoides que resulta do ex-
cesso de liberação de corticotropina pela hipófise anterior ou de um
tumor suprarrenal. O teste de supressão da dexametasona é usa-
do para diagnosticar e diferenciar a causa da síndrome de Cushing.
Esse glicocorticoide sintético suprime a liberação de cortisol em indi-
víduos com síndrome de Cushing dependente da hipófise, mas não
suprime a liberação de glicocorticoides de tumores da suprarrenal.
(Nota: o tratamento crônico com doses elevadas de glicocorticoides
é uma causa iatrogênica frequente de síndrome de Cushing.)
4. Tratamento de reposição para a hiperplasia suprarrenal congê-

nita. Esse é um grupo de doenças resultante de um defeito enzimá-
tico na síntese de um ou mais hormônios esteroidais suprarrenais.
Essa condição pode levar à masculinização de mulheres decorrente
da superprodução de androgênios suprarrenais. O tratamento des-
sa condição exige a administração de corticosteroides suficientes
para normalizar os níveis hormonais do paciente suprimindo a li-
beração de CRH e ACTH. Isso diminui a produção de androgênios
suprarrenais. A escolha do hormônio de substituição depende do
defeito enzimático específico.
5. Alívio dos sintomas inflamatórios. Os glicocorticoides reduzem

drasticamente as manifestações de inflamação (p. ex., inflamações
reumatoides e osteoartríticas, bem como condições inflamatórias da
pele), incluindo vermelhidão, edema, calor e dor que comumente es-
tão presentes no local inflamatório. O efeito dos glicocorticoides no

processo inflamatório é o resultado de várias ações, incluindo a redis-
tribuição de leucócitos para outros compartimentos do organismo, di-
minuindo, assim, sua concentração plasmática (a sua função também
é comprometida). Outros efeitos incluem aumento na concentração de
neutrófilos, diminuição na concentração de linfócitos (células T e B),
basófilos, eosinófilos e monócitos e inibição na habilidade dos leucó-
citos e macrófagos de responder a mitógenos e antígenos. Acredita-
-se que a diminuição da produção de prostaglandinas e leucotrienos
é fundamental à ação anti-inflamatória. Os glicocorticoides também
influenciam a resposta inflamatória por sua propriedade de estabilizar
a membrana de basófilos e mastócitos (inibindo assim a liberação de
histamina), diminuindo, assim, a ativação do sistema das cininas.
6. Tratamento de alergias. Os glicocorticoides são benéficos no tra-

tamento dos sintomas de asma brônquica, rinite alérgica e reações
alérgicas a fármacos, soro e transfusão. Esses fármacos não são,
contudo, curativos. (Nota: a triancinolona e outros [ver Figura 26.5]
são aplicados topicamente ao trato respiratório por inalação a partir
de um aplicador que mensura a dose. Isso minimiza os efeitos sistê-
micos e permite ao paciente diminuir significativamente ou eliminar
o uso de esteroides orais.) IM
Cortisona
7. Aceleração da maturação pulmonar. A síndrome de distresse res- Triancinolona
piratório é um problema em recém-nascidos prematuros. O cortisol
fetal é um regulador da maturação pulmonar. Consequentemente, IV, IM
uma dose de beclometasona ou dexametasona é administrada por Dexametasona
Hidrocortisona
via IM à mãe 48 horas antes do nascimento, seguida de uma segun- Metilprednisolona
da dose 24 horas antes do parto. Prednisolona
Aerossóis inaláveis ou nasais

D. Farmacocinética Beclometasona
Budesonida
1. Absorção e destino. Preparações de glicocorticoides sintéticos Ciclesonida
com características farmacocinéticas singulares são usadas tera- Flunisolina
Fluticasona
peuticamente. As preparações que são administradas por via oral Mometasona
Triancinolona
são bem absorvidas do TGI. Alguns compostos também podem ser
administrados por via IV, IM, intra-articular (p. ex., em articulações
artríticas), topicamente ou como um aerossol tanto por inalação oral
como nasal (Figura 26.5). Mais de 90% do glicorticoide absorvido
se liga às proteínas plasmáticas, a maior parte à globulina ligadora
de corticosteroide e à albumina. Os corticosteroides são biotrans- Todos os corticosteroides
podem ser administrados
formados pelas enzimas oxidantes microssomais hepáticas. Os me- por via oral Tópico
tabólitos são conjugados com ácido glicurônico ou sulfato, e os pro-
dutos são excretados pelos rins. (Nota: A meia-vida dos esteroides
suprarrenais pode aumentar acentuadamente nos indivíduos com
disfunção hepática.) A prednisona é preferida nas gestantes porque
tem menos efeitos no feto. A prednisona é um pró-fármaco que não
é convertido ao composto ativo, prednisolona, no fígado fetal. Toda
a prednisolona formada na mãe é biotransformada à prednisona pe-
Os metabólitos aparecem na urina,
las enzimas da placenta. Todos os glicocorticoides tópicos ou ina- principalmente glicuronídeos
lados são absorvidos em alguma extensão e, portanto, têm poten- ou sulfatos
cial de causar supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal
(HHS). O tratamento tópico também pode causar atrofia da pele, Dexametasona
equimoses, estrias púrpuras, dermatose e cataratas. Hidrocortisona
Triancinolona
2. Dosagem. Na determinação da dosagem dos esteroides adreno-

corticais, vários fatores devem ser considerados, incluindo a ativida-
de glicocorticoide versus a mineralocorticoide, a duração de ação, Figura 26.5
o tipo de preparação e a hora em que o esteroide é administrado. Vias de administração e eliminação dos
Por exemplo, quando são necessárias grandes doses do hormônio corticosteroides.
durante um período prolongado (mais de duas semanas), ocorre su-

pressão do eixo HHS. Para evitar esse efeito adverso, pode ser útil
um regime de administração do esteroide adrenocortical em dias
alternados. Esse esquema permite que o eixo HHS se recupere ou
funcione nos dias em que o hormônio não é administrado.
E. Efeitos adversos
Os efeitos adversos comuns do tratamento de longa duração com cor-
ticosteroides estão resumidos na Figura 26.6. A osteoporose é o efeito
adverso mais comum devido à propriedade dos glicocorticoides de supri-
mir a absorção intestinal de Ca2+, inibir a formação do osso e diminuir a
síntese de hormônios sexuais. Doses em dias alternados não impedem
a osteoporose. Os pacientes são orientados a tomar suplemento de cál-
cio e vitamina D. Fármacos que são eficazes no tratamento da osteopo-
rose também podem ser benéficos. (Nota: o aumento do apetite não é
necessariamente um efeito adverso. De fato, é uma das razões para o
uso da prednisona na quimioterapia do câncer.) A clássica síndrome tipo
Cushing, isto é, redistribuição da gordura corporal, rosto de “lua cheia”,
maior crescimento de pelos pelo corpo, acne e insônia e aumento do ape-
tite, é observada quando há excesso de corticosteroides. Maior frequên-
cia de cataratas também ocorre com o tratamento de longa duração com
corticosteroides. Pode ocorrer hiperglicemia e levar ao diabetes melito. Os
Diminui o crescimento Glaucoma Distribuição

em crianças centrípeta da
gordura corporal
Balanço de Inibição da
cálcio negativo cicatrização
Osteoporose Maior risco

!
Hirsutismo
de infecções
Euforia
Depressão
Aumento Transtornos
do apetite Úlceras pépticas
emocionais
K+
Hipertensão Edema Hipopotassemia
PA
Figura 26.6
Alguns efeitos observados comumente no tratamento de longa duração com corticosteroides. PA = pressão arterial.
e o coração. A infusão do fármaco mantém o ducto aberto como

ocorre naturalmente durante a gestação, permitindo tempo até que
seja possível a correção cirúrgica.
Náuseas
a. Mecanismo de ação. A administração local de alprostadil na
uretra (supositório) ou no interior dos corpos cavernosos (inje-
ção) pode provocar ereção útil para o intercurso. Esses efeitos
são mediados pelo aumento do AMPC intracelular levando à
ativação da proteína-quinase e ao relaxamento da musculatura
lisa. O sangue é aprisionado pelo relaxamento dos músculos
lisos trabeculares e por dilatação das artérias cavernosas. Diarreia
b. Efeitos adversos. Usado para o tratamento da disfunção eré-

til, o alprostadil produz hipotensão sintomática, tontura e sín-
cope. As reações adversas locais incluem dor peniana, uretral Figura 41.6
e testicular; ereção prolongada e priapismo. Administrado por
Algumas reações adversas à lubipros-
via IV em neonatos, foram relatados apneia, febre, sepse e
tona.
convulsões.
5. Lubiprostona. É um derivado da PGE1 usado no tratamento da

constipação idiopática crônica e síndrome do intestino irritável com
constipação.
a. Mecanismo de ação. A lubiprostona estimula canais de cloro

(CCl2) nas células luminais do epitélio intestinal, aumentando
assim a secreção de líquidos intestinais. O aumento da concen-
tração de cloro no interior do lúmen intestinal amolece as fezes
e aumenta a motilidade intestinal.
b. Efeitos adversos. Náusea é o efeito adverso mais comum da

lubiprostona (Figura 41.6) e pode ser reduzido se administrado
com alimento. Diarreia dose-dependente é o segundo efeito ad-
verso mais citado, seguido de cefaleia e dor abdominal.
III. ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Os AINEs são um grupo de fármacos quimicamente heterogêneo que se

diferenciam na sua atividade antipirética, analgésica e anti-inflamatória. Eles
atuam principalmente inibindo as enzimas COX que catalisam o primeiro
estágio da biossíntese de prostanoides. Isso leva à redução da síntese de
prostaglandinas, com efeitos desejados e indesejados. A detecção de gra-
ves eventos cardiovasculares com os inibidores COX-2 causou a retirada
do rofecoxibe e do valecoxibe do mercado (o celecoxibe continua disponível
para o tratamento da osteoartrite, AR, dor e tratamento auxiliar da polipo-
se adenomatosa familiar). Além disso, a FDA exigiu a atualização do rótulo
dos AINEs tradicionais e do celecoxibe incluindo: 1) advertência do risco
potencial de graves eventos cardiovasculares trombóticos, infarto do mio-
cárdio e derrame, que podem ser fatais; além disso, uma advertência que o
risco aumenta com a duração do uso e que estão mais sujeitos os pacientes
com doença cardiovascular ou fatores de risco; 2) advertência que o uso
é contraindicado no combate à dor perioperatória nas cirurgias de coloca-
ção de pontes de safena e 3) o aviso que aumenta o risco de eventos GI
graves, incluindo sangramento, ulcerações e perfuração do estômago ou
intestinos, que podem ser fatais. Estes eventos podem ocorrer a qualquer
tempo durante o uso e sem sintomas de advertência. Pacientes idosos têm
risco maior de eventos GI graves. O ácido acetilsalicílico, contudo, provou
ser benéfico em pacientes para a prevenção de eventos cardiovasculares
primários ou secundários e é mais comumente usado para esta finalidade
do que para controle da dor.
A. Ácido acetilsalicílico e outros derivados do ácido salicílico

Grupo acetil que é transferido para
a ciclo-oxigenase O ácido acetilsalicílico é o protótipo dos AINEs tradicionais e foi aprovado
pelo FDA em 1939. Ele é o derivado do ácido salicílico mais comumente
CO O H utilizado e é o fármaco com o qual todos os outros anti-inflamatórios são
O C CH3 comparados.
O
1. Mecanismo de ação. O ácido acetilsalicílico (AAS) é um ácido or-
gânico fraco, único entre os AINEs capaz de acetilar irreversivel-
Ácido acetilsalicílico mente (e dessa forma inativar) a ciclo-oxigenase (Figura 41.7). Os
outros AINEs, inclusive os salicilatos, são inibidores reversíveis da
H2O
Ciclo-oxigenase
ciclo-oxigenase. O AAS é rapidamente desacetilado no organis-
(ativa) mo pelas esterases, produzindo salicilato, que possui efeitos anti-
Desacetilação -inflamatórios, antipiréticos e analgésicos. Os efeitos antipiréticos
normal pela e anti-inflamatórios dos salicilatos são devidos, principalmente, ao
esterase Ciclo-oxigenase
acetilada bloqueio da síntese das prostaglandinas no centro termorregulador
(inativa)
Acetato do hipotálamo e nos sítios-alvo da periferia. Além disso, reduzindo
C CH3 a síntese das prostaglandinas, os salicilatos também evitam a sen-
O sibilização dos nociceptores a estímulos mecânicos e químicos. O
AAS também pode deprimir o estímulo doloroso em sítios subcorti-
CO O H
cais (i.e., no tálamo e hipotálamo).
OH
2. Ações. Os AINEs, inclusive o AAS, realizam três ações terapêuti-
cas principais: reduzem a inflamação (ação anti-inflamatória), a dor
Ácido salicílico
(Salicilato) (analgesia) e a febre (antipirético; Figura 41.8). Entretanto, como
será explicado mais adiante, nem todos os AINEs são igualmente
Figura 41.7 potentes em cada uma dessas ações.
Biotransformação do ácido acetilsalicíli- a. Ação anti-inflamatória. Como o AAS inibe a atividade da ciclo-
co e acetilação da ciclo-oxigenase pelo -oxigenase, ele diminui a formação de prostaglandinas e, assim,
ácido acetilsalicílico. modula os aspectos da inflamação nos quais elas agem como
mediadores. O AAS inibe a inflamação na artrite, mas não evita
o progresso da doença nem induz sua remissão.
b. Ação analgésica. Acredita-se que a prostaglandina E2 sensibi-

lize as terminações nervosas à ação da bradicinina, histamina e
outros mediadores químicos liberados localmente pelo proces-
so inflamatório. Assim, reduzindo a síntese de prostaglandina
AINEs
E2, o AAS e outros AINEs reprimem a sensação de dor. Os sa-
licilatos são utilizados principalmente no tratamento da dor de
intensidade leve a moderada originada de distúrbios músculo-
-esqueléticos e não os originados das vísceras. A associação
de opioides e AINEs é eficaz no tratamento da dor causada pelo
Forte câncer.
c. Ação antipirética. A febre ocorre quando o “ponto de referên-

Efeito Efeito Efeito cia” do centro termorregulador hipotalâmico anterior é elevado.
anti-inflamatório analgésico antipirético Isso pode ser causado pela síntese da PGE2, que é estimula-
da quando agentes endógenos produtores de febre (pirógeno),
como a citocina, são liberados pelos leucócitos ativados pela
Fraco Forte infecção, por hipersensibilidade, câncer ou inflamação. Os sa-
licilatos diminuem a temperatura corporal em pacientes febris
impedindo a síntese e a liberação da PGE2. O AAS e outros
AINEs regulam o “termostato” para o normal, baixando rapida-
mente a temperatura corporal de pacientes febris aumentando a
Paracetamol dissipação do calor como resultado da vasodilatação periférica
e da sudoração. O AAS não possui efeito sobre a temperatura
normal do organismo.
Figura 41.8
Atividades dos anti-inflamatórios não d. Ação respiratória. Em doses terapêuticas o AAS aumenta a
esteroides (AINEs) e do paracetamol. ventilação alveolar. (Nota: os salicilatos desacoplam a fosforila-
ção oxidativa, o que eleva o CO2 e aumenta a respiração.) Do-

ses mais elevadas agem diretamente sobre o centro respiratório
no bulbo, resultando em hiperventilação e alcalose respiratória
que, em geral, é adequadamente compensada pelos rins. Em
níveis tóxicos, ocorre paralisia respiratória central, e se estabe-
lece a acidose respiratória devido à produção contínua de CO2.
e. Efeitos gastrintestinais. Normalmente, a prostaciclina (PGI2)

inibe a secreção de ácido gástrico, e a PGE2 e a PGF2␣ esti-
mulam a síntese de muco protetor no estômago e no intestino
delgado. Na presença de AAS, esses prostanoides não são for-
mados, resultando no aumento da secreção ácida e na diminui-
ção da proteção da mucosa. Isso pode causar lesão epigástrica,
ulceração, hemorragia e anemia por deficiência de ferro. Em
doses de 1 a 4,5 g/dia, o AAS pode causar a perda de 2 a 8 mL
de sangue diariamente nas fezes. Preparações tamponadas e
as com revestimento entérico contribuem pouco para lidar com
esse problema. Fármacos usados para a prevenção de úlceras
gástricas e/ou duodenais incluem o derivado da prostaglandina
E1, misoprostol, os inibidores de bomba de prótons (iBP; esome-
prazol, lansoprazol, dexlansoprazol, omeprazol, pantoprazol e
rabeprazol); os iBPs também podem ser usados no tratamento
de úlcera induzida pelos AINEs e são especialmente apropria-
dos se o paciente precisa de tratamento continuado com AINEs.
Os anti-histamínicos (cimetidina, famotidina, nizatidina e raniti- Tromboxano A2
dina) aliviam a dispepsia devida aos AINEs, mas eles masca-
ram graves queixas GI e podem não ser tão eficazes quanto os
iBPs na cicatrização e prevenção da formação de úlcera. Prostaglandina H2
Ciclo-oxigenase-1 Ácido
f. Efeito sobre as plaquetas. O TXA2 aumenta a aglutinação das (COX-1) acetilsalicílico
plaquetas, e a prostaglandina E2 a reduz. Doses baixas (81 a 325 Ácido araquidônico

mg diários) de AAS podem inibir irreversivelmente a produção Membrana de
fosfolipídeos
de tromboxano nas plaquetas pela acetilação da ciclo-oxigenase
(Figura 41.9). Como as plaquetas não possuem núcleo, elas não
podem sintetizar novas enzimas, e a falta de tromboxano per- Figura 41.9
siste durante toda a vida da plaqueta (3 a 7 dias). Como resulta- O ácido acetilsalicílico inibe a COX-1
do da diminuição de TXA2, a aglutinação plaquetária (o primei- das plaquetas.
ro estágio da formação do trombo) é reduzida, produzindo um
efeito antiplaquetário com aumento do tempo de sangramento.
Finalmente o AAS também inibe a ciclo-oxigenase nas células
endoteliais, resultando em menor formação de PGI2; contudo, as
células endoteliais possuem núcleo capaz de ressintetizar nova
ciclo-oxigenase.
g. Ação sobre os rins. Os inibidores da ciclo-oxigenase impedem

a síntese de PGE2 e PGI2 – prostaglandinas responsáveis pela
manutenção do fluxo sanguíneo renal, particularmente na pre-
sença de vasoconstritores circulantes (Figura 41.10). A diminui-
ção da síntese de prostaglandinas pode resultar na retenção de
sódio e água, podendo causar edema e hiperpotassemia em
alguns pacientes. Pode ocorrer nefrite intersticial com a utiliza-
ção de todos os AINEs.
3. Uso terapêutico
a. Anti-inflamatório, antipirético e analgésico. Os derivados do

ácido salicílico são utilizados no tratamento de gota, febre reu-
mática, osteoartrite e artrite reumatoide. Estes fármacos tam-
bém são usados para tratar condições comuns que requerem
analgesia (cefaleia, artralgia e mialgia).
Doenças que levam ao Resposta do fluxo sanguíneo renal

aumento dos vasoconstritores
Doença renal Redução do fluxo

Sem
Doença sanguíneo renal A síntese de prostaglandinas
tratamento
cardiovascular normalmente antagoniza os efeitos
Aumento dos intrarrenais dos vasoconstritores.
vasoconstritores:
Angiotensina II Os AINEs inibem a síntese de
Catecolaminas prostaglandinas, deixando sem
Cirrose Vasopressina oposição a ação dos vasoconstritores.
Nefrose Pacientes
Insuficiência Redução do tratados
cardíaca volume de sangue com AINEs
Diuréticos
Vasoconstrição
Figura 41.10
Efeito renal da inibição da síntese de prostaglandinas pelos AINEs. AINEs = anti-inflamatórios não esteroides.
b. Aplicações externas. O ácido salicílico é utilizado topicamente

no tratamento de acne, calosidades, calos ósseos e verrugas.
O metilsalicilato (“óleo de gaultéria”) é utilizado externamente
como um contrairritante cutâneo em linimentos.
c. Aplicações cardiovasculares. O AAS é usado para inibir a aglu-

tinação plaquetária. Doses baixas são empregadas profilatica-
Colapso vasomotor
mente para 1) reduzir o risco de ataques isquêmicos transitórios
Coma (AIT) e acidente vascular encefálico (AVE) ou morte naqueles
Desidratação
que tiveram um ou vários episódios de AIT ou AVE; 2) reduzir
o risco de morte naqueles que tiveram um infarto do miocárdio
agudo; 3) reduzir o risco de infarto do miocárdio não fatal e recor-
rente e/ou reduzir a morte em pacientes com infarto do miocárdio
Letal prévio ou angina pectoris instável; 4) reduzir o risco de infarto
do miocárdio e morte súbita em pacientes com angina pectoris
150 estável crônica e 5) reduzir o risco cardiovascular em pacientes
Concentração plasmática de salicilato (mg/dL)
Grave
Intoxicação submetidos a certos procedimentos de revascularização.
100 4. Farmacocinética
Leve
50 a. Administração e distribuição. Após a administração via oral,

Zumbidos os salicilatos não ionizados são absorvidos passiva e parcial-
Hiperventilação
central mente no estômago e principalmente no intestino delgado an-
terior (a dissolução dos comprimidos é favorecida pelo pH mais
elevado do intestino). A absorção retal dos salicilatos é lenta e
irregular. Os salicilatos devem ser evitados em crianças e ado-
Anti-inflamatório
lescentes (menos de 20 anos) com infecções virais como va-
ricela (catapora) ou gripe para evitar a síndrome de Reye. Os
salicilatos (exceto o diflunisal) atravessam a barreira hematen-
cefálica e a placentária e são absorvidos pela pele intacta (es-
10 pecialmente o salicilato de metila).
Analgésico
Antipirético
Antiplaquetário
b. Dosagem. Os salicilatos apresentam atividade analgésica em
0 dosagens baixas; somente em altas dosagens esses fármacos
Sangramento gástrico
Bloqueio da coagulação apresentam atividade anti-inflamatória (Figura 41.11). Por exem-
sanguínea plo, dois comprimidos de 325 mg de ácido acetilsalicílico admi-
Reações de hipersensibilidade
nistrados quatro vezes ao dia produzem analgesia, ao passo que
12 a 20 comprimidos diários produzem analgesia e atividade an-
ti-inflamatória. Para a profilaxia do infarto do miocárdio por longo
Figura 41.11
período, a dose é de 81 a 162 mg/dia; para pacientes com artrite
Efeitos dose-dependentes do salicilato. reumatoide ou osteoartrite, a dose inicial é de 3 g/dia; a profilaxia
do AVE é feita com 50 a 325 mg/dia; em um paciente sob infarto

agudo de miocárdio, a dose é de 162 a 325 mg de AAS sem
revestimento entérico, mastigado e deglutido imediatamente.
c. Destino. Na dose de 650 mg/dia, o ácido acetilsalicílico é hi-

drolisado em salicilato e ácido acético pelas esterases dos te-
cidos e do sangue (ver Figura 41.7). O salicilato é convertido
pelo fígado em conjugados hidrossolúveis que são rapidamente Ácido acetilsalicílico Ácido acetilsalicílico
(dose baixa) (dose alta)
eliminados pelos rins, resultando na eliminação com cinética de 12
11 1
primeira ordem e meia-vida sérica de 3,5 horas. Em dosagens 12 10
11
12 1 2
11 1
anti-inflamatórias (mais de 4 g/dia), a via metabólica hepática se 10 2 10 9 2 3
torna saturada, sendo observada cinética de ordem zero, com 9 3 9 8 34
o fármaco apresentando meia-vida de 15 horas ou mais (Figura 8 4 8 7 6 45
7 5
41.12). A saturação das enzimas hepáticas requer tratamento 7 6 5 6
de vários dias a uma semana. Sendo um ácido orgânico, o sali- t1/2 = 15 horas
t1/2 = 3 horas
cilato é secretado na urina e pode interferir na excreção do áci-
do úrico – especificando, doses baixas de ácido acetilsalicílico
diminuem a secreção de ácido úrico, e doses altas aumentam. Figura 41.12
Por isso, o AAS deve ser evitado em pacientes com gota. A fun- Efeito da dosagem sobre a meia-vida
ção hepática e a renal devem ser monitoradas periodicamente do ácido acetilsalicílico.
nos pacientes crônicos de altas doses de AAS e o tratamento
deve ser evitado em pacientes com doença renal crônica.
5. Efeitos adversos
a. Gastrintestinais. Os efeitos GI mais comuns dos salicilatos são

irritação epigástrica, náuseas e êmese. O sangramento GI mi-
croscópico é quase universal nos pacientes tratados com salici-
latos. (Nota: o AAS é um ácido. No pH estomacal, ele não está
carregado; como consequência, ele atravessa rapidamente as
células mucosas onde se ioniza [carregando-se negativamente]
e é aprisionado, potencialmente causando lesões diretas às cé-
lulas. O AAS deve ser administrado acompanhado de alimentos
e grande volume de líquido para reduzir a dispepsia. Adicional-
mente, o misoprostol ou um iBP pode ser administrado ao mes-
mo tempo.)
b. Sangue. A acetilação irreversível da ciclo-oxigenase das pla-

quetas reduz o nível do TXA2 plaquetário, o que resulta na inibi-
ção da agregação plaquetária e no prolongamento do tempo de
sangramento. Por esse motivo, o AAS não deve ser administra-
do por pelo menos uma semana antes de uma cirurgia. Quando
são administrados salicilatos, é necessário diminuir a dosagem
de anticoagulantes e é preciso monitorar cuidadosamente e
aconselhar os pacientes.
c. Respiração. Em doses tóxicas, os salicilatos causam depres-

são respiratória e uma combinação de acidose respiratória e
metabólica não compensada.
d. Processos metabólicos. Altas doses de salicilatos desaco-

plam a fosforilação oxidativa. A energia normalmente utilizada
para a produção de ATP é dissipada em forma de calor, o que
explica a hipertermia causada pelos salicilatos quando ingeri-
dos em quantidade tóxica.
e. Hipersensibilidade. Aproximadamente 15% dos pacientes tra-

tados com AAS apresentam reações de hipersensibilidade. Os
sintomas da alergia verdadeira incluem urticária, broncoconstri-
ção e angioedema. O choque anafilático fatal é raro.
Diminuição da f. Síndrome de Reye. O AAS e outros salicilatos administrados

excreção de urato durante infecções virais aumentam a incidência da síndrome de
(contraindicado
em pacientes Reye, que é uma hepatite fulminante com edema cerebral fre-
com gota) quentemente fatal. Ela é observada especialmente em crianças
que, por isso, devem receber paracetamol e não ácido acetilsali-
cílico quando esse tipo de medicação é necessário para reduzir
Probenecida a febre. O ibuprofeno também é apropriado.
Sulfinpirazona
g. Interações farmacológicas. A administração concomitante de
Hemorragia
salicilatos com várias classes de fármacos pode produzir efeitos
indesejáveis. Como o AAS está presente em inúmeros medica-
mentos de venda livre, os pacientes devem ser aconselhados a
Heparina ou ler o rótulo para verificar o conteúdo de AAS e evitar as dosa-
anticoagulantes orais
gens excessivas. Os salicilatos se ligam 80 a 90% às proteínas
plasmáticas (albumina) e podem ser deslocados desses locais,
resultando em aumento da concentração de salicilato livre; al-
ternativamente, o AAS pode deslocar outros fármacos ligados
às proteínas plasmáticas, como varfarina, fenitoína ou ácido val-
proico, resultando em aumento da concentração desses outros
fármacos (Figura 41.13). O uso crônico de AAS deve ser evita-
Interações de fármacos com do em pacientes que recebem probenecida ou sulfinpirazona,
salicilatos provocando alteração porque esses fármacos causam aumento na excreção renal de
nos efeitos ou na biotransformação ácido úrico ao passo que o AAS (menos de 2 g/dia) diminui a
dos fármacos são apresentados depuração desse ácido. O uso simultâneo de cetorolaco e AAS
em vermelho.
é contraindicado, pois aumenta o risco de sangramento GI e a
inibição da aglutinação das plaquetas.
Ácido valproico
Bilirrubina
Fenitoína
h. Na gestação. O AAS é classificado pelo FDA na categoria de ges-
Sulfinpirazona tação C durante os primeiro e segundo trimestres e na categoria D
Tiopental
Tiroxina durante o terceiro trimestre. Como os salicilatos são excretados no
Tri-iodotironina leite, o AAS deve ser evitado durante a gestação e amamentação.
6. Toxicidade. A intoxicação por salicilatos pode ser leve ou grave. A

Aumento da concentração plasmática forma leve é chamada de salicilismo, sendo caracterizada por náu-
prolongando a meia-vida e aumentando seas, êmese, hiperventilação acentuada, cefaleia, confusão mental,
os efeitos terapêuticos e
a toxicidade tontura e zumbidos (zunidos e ruídos auriculares). Quando são admi-
nistradas doses elevadas de salicilatos, pode ocorrer intoxicação gra-
ve (ver Figura 41.11). Os sintomas listados são seguidos de inquie-
Figura 41.13 tação, delírios, alucinações, convulsões, coma, acidose respiratória
e metabólica e morte por insuficiência respiratória. As crianças são
Fármacos que interagem com os sali-
particularmente suscetíveis à intoxicação por salicilatos. A ingestão
cilatos.
de quantidades como 10 g de ácido acetilsalicílico (ou 5 mL de metil-
salicilato, sendo o último utilizado como contrairritante em linimentos)
pode causar a morte em crianças. O tratamento do salicilismo deve
incluir a mensuração da concentração sérica de salicilato e do pH, a
fim de determinar o melhor tratamento. Nos casos leves, em geral, o
tratamento sintomático é suficiente. A elevação do pH da urina favo-
rece a eliminação do salicilato. Em casos graves, as medidas obriga-
tórias incluem a administração IV de líquido, a diálise (hemodiálise ou
diálise peritoneal) e a mensuração frequente e correção do equilíbrio
ácido-básico e eletrolítico.
B. Derivados do ácido propiônico

O ibuprofeno foi o primeiro fármaco dessa classe disponível nos EUA,
seguindo-se naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno e oxapro-
zina. Todos esses fármacos possuem atividade anti-inflamatória, analgé-
sica e antipirética; além disso, eles podem alterar a função das plaquetas
e prolongar o tempo de sangramento. Eles conquistaram grande aceita-
ção no tratamento crônico da artrite reumatoide e osteoartrite, pois seus
efeitos GI geralmente são menos intensos do que os do AAS. Esses fár-

macos são inibidores reversíveis da ciclo-oxigenase e, assim, como o
AAS, inibem a síntese de prostaglandinas, mas não a de leucotrienos.
Todos esses fármacos são bem absorvidos quando administrados por
via oral, ligando-se quase que totalmente à albumina plasmática. (Nota:
a oxaprozina apresenta a maior meia-vida, sendo administrada uma vez
ao dia.) Eles sofrem biotransformação hepática e são excretados pelos
rins. Os efeitos adversos mais comuns são GI, variando desde dispepsia
até sangramento. Também foram registrados efeitos adversos envolvendo
o SNC, como cefaleia, zumbidos e tontura. O ibuprofeno é usado por via
IV para fechar o ducto arterioso patente, pois parece ter menos efeitos
adversos do que a indometacina IV.
C. Derivados do ácido acético

Esse grupo inclui a indometacina, o sulindaco e o etodolaco. Todos têm
atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Eles atuam por ini-
bição reversível da ciclo-oxigenase. Geralmente eles não são utilizados
como antitérmicos. Apesar da sua potência como anti-inflamatório, a to-
xicidade da indometacina limita seu uso ao tratamento da artrite gotosa
aguda, para o fechamento do ducto arterioso patente em neonatos, da
espondilite anquilosante e da osteoartrite do quadril. O sulindaco é um
pró-fármaco inativo intimamente relacionado à indometacina. Embora
esse fármaco seja menos potente do que a indometacina, ele é de utili-
dade no tratamento da artrite reumatoide, da espondilite anquilosante, da
osteoartrite e da gota aguda. As reações adversas causadas pelo sulin-
daco são semelhantes às dos outros AINEs, incluindo indometacina, mas
menos graves. O etodolaco tem efeitos semelhantes àqueles dos outros
AINEs. Os problemas gastrintestinais são menos comuns.
D. Derivados do oxicam
O piroxicam e o meloxicam são utilizados no tratamento da artrite reu-
matoide, da espondilite anquilosante e da osteoartrite. Eles apresentam
meias-vidas longas, o que permite a administração uma vez ao dia; o
fármaco original e os metabólitos são excretados pelos rins na urina. Dis-
túrbios GI são encontrados em cerca de 20% dos pacientes tratados com
piroxicam. O meloxicam inibe a COX-1 e a COX-2, com ligação preferen-
cial a COX-2 e, em doses baixas a moderadas, provoca menos irritação
gastrintestinal do que o piroxicam. Todavia, em doses altas, o meloxicam
é um AINE não seletivo, inibindo tanto a COX-1 quanto a COX-2. A excre-
ção do meloxicam é realizada principalmente na forma de metabólitos e
ocorre em igual proporção na urina e nas fezes.
E. Fenamatos
O ácido mefenâmico e o meclofenamato não apresentam vantagens
sobre os outros AINEs, como anti-inflamatórios. Seus efeitos adversos,
como diarreia, podem ser graves e eles estão associados à inflamação
do intestino. Foram relatados casos de anemia hemolítica.
F. Ácidos heteroarila acético

O diclofenaco e a tolmetina estão para o uso prolongado no tratamento
de artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante. O diclofena-
co é mais potente do que a indometacina ou o naproxeno. Também está
disponível uma preparação oftalmológica. O diclofenaco se acumula no
líquido sinovial e sua principal via de excreção e dos metabólitos são os
rins. A tolmetina é um anti-inflamatório, antipirético e analgésico eficaz
com meia-vida de 5 horas. Ela se liga 99% às proteínas plasmáticas e os
metabólitos são encontrados na urina. A toxicidade destes dois fármacos

Fármacos igualmente ativos é semelhante à dos demais AINEs. O cetorolaco é um potente analgé-
contra COX-1 e COX-2
sico, mas tem efeitos anti-inflamatórios moderados. Ele está disponível
para administração via oral, para uso IM na dor pós-cirúrgica e para uso
tópico contra a conjuntivite alérgica. O cetorolaco sofre biotransformação
Meloxicam
hepática; o fármaco e seus metabólitos são eliminados pela urina. O ce-
torolaco é indicado para alívio da dor moderada a intensa por até 5 dias
Celecoxibe após a primeira dose ter sido administrada por via IV ou IM no consultório
ou no hospital. Este fármaco deve ser evitado em pacientes pediátricos.
Ibuprofeno Em pacientes com dor leve e naqueles com condições crônicas, a do-
sagem não deve exceder 40 mg/dia. O cetorolaco pode causar úlcera
Naproxeno péptica fatal, bem como sangramento GI e/ou perfuração do estômago
ou dos intestinos.
Ácido acetilsalicílico
–4 –3 –2 –1 0 1 2
G. Nabumetona
A nabumetona é indicada no tratamento da artrite reumatoide e osteoar-
Log IC80 COX-2 trite e está associada com baixa incidência de efeitos adversos. A nabu-
IC80 COX-1
metona é biotransformada no fígado ao metabólito ativo, que apresenta
Aumento da Aumento da atividade anti-inflamatória, antipirética e analgésica. O metabólito ativo é
seletividade seletividade
para COX-2 para COX-1 biotransformado no fígado a metabólitos inativos com subsequente eli-
minação renal. Deve-se ter cautela no uso deste fármaco em pacientes
Figura 41.14 com insuficiência hepática. Além disso, a dosagem deve ser ajustada nos
pacientes com depuração de creatinina abaixo de 50 mL/min.
Seletividade relativa de alguns AINEs
comumente usados. Os dados são
mostrados como logaritmo das rela- H. Celecoxibe
ções de IC80 (concentração do fármaco O celecoxibe é significativamente mais seletivo para inibir a COX-2 do
que inibe em 80% a atividade da ciclo- que a COX-1 (ver Figura 41.14). Esta seletividade contra a COX-2 lhe
-oxigenase). confere uma vantagem terapêutica sobre os inibidores não seletivos da
COX, permitindo um manejo mais adequado das inflamações crônicas.
De fato, nas concentrações alcançadas in vivo, o celecoxibe não bloqueia
a COX-1. Ao contrário da inibição da COX-1 pelo ácido acetilsalicílico
(que é rápida e irreversível), a inibição da COX-2 depende de tempo e é
reversível. O celecoxibe está aprovado para o tratamento da artrite reu-
matoide, osteoartrite, dor aguda a moderada e como auxiliar no trata-
mento de pacientes com polipose adenomatosa familiar para reduzir o
número de pólipos adenomatosos colorretais. Ao contrário do AAS, ele
não inibe a agregação plaquetária e não aumenta o tempo de sangra-
mento. O celecoxibe tem eficácia similar aos AINEs no tratamento da dor
e no risco de eventos cardiovasculares. Quando usado sem o emprego
concomitante do AAS, ele está menos associado com sangramento GI e
dispepsia; contudo, esta vantagem se perde quando o AAS é associado
ao tratamento com celecoxibe. Nos pacientes com risco alto de úlceras
(isto é, com história de úlcera péptica), o uso de iBP junto com o celecoxi-
be e o AAS pode ser necessário para evitar úlceras gástricas.
1. Farmacocinética. O celecoxibe é facilmente absorvido, alcançando

o pico de concentração em cerca de três horas. Ele é extensamente
biotransformado no fígado pelo citocromo P450 (CIP2C9), sendo
excretado nas fezes e na urina. Sua meia-vida é de cerca de 11
horas e normalmente é administrado uma vez ao dia, mas a dose
pode ser dividida e administrada em duas dosificações por dia. A
dosagem diária recomendada deve ser reduzida à metade nos pa-
cientes com insuficiência hepática moderada, e o celecoxibe deve
ser evitado em pacientes com doença hepática ou renal grave.
2. Efeitos adversos. Cefaleia, dispepsia, diarreia e dor abdominal são

os efeitos adversos mais comuns. O celecoxibe é contraindicado
para pacientes alérgicos a sulfonamidas. (Nota: se houver história
A. Usos terapêuticos
O paracetamol é um substituto adequado para os efeitos analgésicos e
HNCOCH3 HNCOCH3 HNCOCH3
antipiréticos do AAS nos pacientes com problemas gástricos, nos quais
o prolongamento do tempo de sangramento é desvantajoso, ou naqueles
que não necessitam da ação anti-inflamatória do AAS. O paracetamol é
Sulfato OH Glicuronídeo o analgésico/antipirético de escolha em crianças com infecções virais ou
varicela (lembre-se de que o AAS aumenta o risco de síndrome de Reye).
Paracetamol
Ele não antagoniza os fármacos uricosúricos probenecida ou sulfinpira-
Citocromo P450 zona e, dessa forma, pode ser utilizado em pacientes portadores de gota
oxidase de
função mista que estejam sendo tratados com esses fármacos.
Proteínas
nucleofílicas B. Farmacocinética
NCOCH3 das células
hepáticas
Glutationa O paracetamol é rapidamente absorvido no TGI. Nas células luminais
dos intestinos e nos hepatócitos, ocorre significativa biotransformação de
primeira passagem. Em circunstâncias normais, o paracetamol é conju-
Doses Doses
O gado no fígado formando metabólitos glicuronizados ou sulfatados ina-
terapêuticas tóxicas
Intermediário tivos. Uma parte é hidroxilada para formar N-acetil-benzoiminoquinona
tóxico
(N-acetil-p-benzoquinoneimina ou NAPQI) – um metabólito altamente
HNCOCH3 reativo e potencialmente perigoso que reage com os grupos sulfidrila e
causa lesão hepática. Em dosagens normais de paracetamol, a N-acetil-
-benzoiminoquinona reage com grupos sulfidrila da glutationa, formando
Glutationa uma substância não tóxica (Figura 41.16). O paracetamol e seus metabó-
OH litos são excretados na urina.
HNCOCH3
C. Efeitos adversos
Ácido mercaptúrico
(não tóxico) Em dosagens terapêuticas normais, o paracetamol é praticamente livre
Macromoléculas de qualquer efeito adverso significativo. Raramente podem acontecer
celulares eritema cutâneo e reações alérgicas mínimas. Podem ocorrer mínimas
OH
alterações na contagem de leucócitos, mas geralmente são transitórias.
Necrose tubular renal é uma complicação rara no tratamento prolongado
Morte celular com altas doses. Em dosagens altas de paracetamol, a glutationa dispo-
nível no fígado se esgota, e a N-acetil-benzoiminoquinona reage com os
grupos sulfidrila das proteínas hepáticas, formando ligações covalentes
Figura 41.16 (ver Figura 41.16). Pode ocorrer necrose hepática, uma condição muito
Biotransformação do paracetamol. grave e potencialmente fatal. Estão sob risco maior de hepatotoxicidade
induzida pelo paracetamol os pacientes com doença hepática, hepati-
te viral ou história de alcoolismo. Também pode ocorrer necrose tubular
renal. (Nota: a administração de N-acetilcisteína, que contém grupos sul-
fidrila aos quais o metabólito tóxico pode ligar-se, pode salvar a vida do
paciente quando realizada dentro de 10 horas da dosagem excessiva.) O
paracetamol deve ser evitado em pacientes com grave insuficiência he-
pática. É recomendado monitorar as enzimas hepáticas periodicamente
nos pacientes que são tratados com dosagens elevadas de paracetamol.
V. AGENTES ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES

DA DOENÇA
Fármacos denominados antirreumáticos modificadores da doença (ARMDs),

são utilizados no tratamento da artrite reumatoide (AR) e mostraram desace-
lerar o curso da doença, induzir sua remissão e prevenir destruição adicional
de articulações e dos tecidos envolvidos. Quando um paciente é diagnostica-
do com AR, o American College of Reumatology dos EUA recomenda iniciar
o tratamento com ARMDs dentro de 3 meses do diagnóstico (além de AINEs,
doses baixas de corticosteroides, tratamento físico e ocupacional). O trata-
mento com ARMDs é iniciado rapidamente para interromper a progressão da
doença nos estágios iniciais.
A. Escolha do fármaco
Nenhum ARMD é eficaz e seguro para todos os pacientes, sendo neces-
sário, algumas vezes, testar vários fármacos diferentes. A maioria dos
especialistas inicia o tratamento ARMD com um dos fármacos tradicio-
nais, como metotrexato ou hidroxicloroquina. Esses fármacos são efica-
zes e geralmente bem tolerados, com efeitos adversos bem conhecidos.
A resposta inadequada aos fármacos tradicionais pode ser seguida pelo
uso de ARMDs mais modernos, como leflunomida, anacinra ou inibidores
de FNT (adalimumabe, etanercepte, golimumabe, certolizumabe e inflixi-
mabe). Tratamentos associados são seguros e eficazes. Na maioria dos
casos, o metotrexato é associado com algum dos outros ARMDs. Em
pacientes que não respondem à associação com metotrexato mais inibi-
dores de FNT ou outras combinações, pode-se testar o tratamento com
rituximabe ou abatacepte. A maioria destes fármacos é contraindicado
para gestantes.
B. Metotrexato
O metotrexato, utilizado isoladamente ou associado, tornou-se a base do
tratamento de pacientes com AR ou psoriática. Em radiografias, verifica-
-se que o metotrexato retarda o aparecimento de novas erosões no inte-
rior das articulações envolvidas. A resposta ao metotrexato ocorre dentro
de 3 a 6 semanas do início do tratamento. Ele é um imunossupressor,
e isso pode explicar sua eficácia no tratamento da artrite, uma doença
autoimune. Outro ARMD pode ser acrescentado ao metotrexato se a 2 ATP + CO2
resposta é nula ou parcial à dose máxima de metotrexato. As dosagens + Glutamina
de metotrexato necessárias para esse tratamento são muito menores do
que as necessárias na quimioterapia contra o câncer e são administradas
uma vez por semana, minimizando, assim, os efeitos adversos. Os efeitos 2 ADP + Pi
+ Glutamato
adversos mais comuns observados no tratamento da AR com metotre-
xato são ulcerações das mucosas e náuseas. Na administração crônica, Carbamoil
podem ocorrer citopenias (particularmente diminuição na contagem de fosfato
leucócitos), cirrose hepática e síndrome do tipo pneumonia aguda. (Nota:
a administração de uma dose de ácido folínico por dia após a administra-
ção de metotrexato reduz a gravidade dos efeitos adversos.) Contrarian-
do as expectativas iniciais, foram observados mínimos efeitos adversos
inesperados após mais de 20 anos de acompanhamento, mas a monito-
ração periódica por sinais de infecção, hemograma completo e dosagem Di-hidro-orotato
das enzimas hepáticas são recomendados. NAD+
Di-hidro-orotato-
Leflunomida
C. Leflunomida -desidrogenase
NADH + H +
A leflunomida é um fármaco imunomodulador que causa, preferencial-
mente, o aprisionamento dos linfócitos autoimunes pela ação da di-hi-
dro-orotato-desidrogenase (DIODI). Os linfócitos ativados, proliferando, Orotato
exigem síntese constante de DNA. Pirimidinas e purinas são os compo-
nentes do DNA, e a DIODI é necessária para a síntese de pirimidinas.
Após a biotransformação, a leflunomida torna-se um inibidor reversível
da DIODI (Figura 41.17). A leflunomida foi aprovada para o tratamento Monofosfato-5’-orotidina
da AR. Ela não só reduz a dor e a inflamação associadas à doença, mas (OMP)
também parece retardar a progressão da lesão estrutural inibindo a pro-
dução de osteoclastos. A leflunomida pode ser utilizada como monotera-
pia ou acrescentada ao metotrexato no tratamento combinado.
Monofosfato-5’-uridina
1. Farmacocinética. A leflunomida é bem absorvida após admi- (UMP)
nistração via oral. Ela se liga extensamente à albumina (mais de
90%) e possui meia-vida de 14 a 18 dias. (Nota: devido à sua longa
meia-vida, são necessárias dosagens de carga e são necessários Figura 41.17
protocolos de eliminação em casos de toxicidade.) A leflunomida Locais de ação da leflunomida.
é rapidamente convertida em um metabólito ativo. Os metabólitos

são excretados na urina e nas fezes. O metabólito ativo sofre ciclo
entero-hepático.
2. Efeitos adversos. Os mais comuns são cefaleia, diarreia e náuseas.

Outros efeitos adversos são perda de massa corpórea, reações alér-
gicas, que incluem síndrome do tipo gripe, urticária, alopecia e hipo-
potassemia. A leflunomida é teratogênica em animais de laboratório
e, assim, está contraindicada durante a gravidez e em mulheres na
idade reprodutiva. Ela deve ser utilizada com cautela em pacientes
com doença hepática, já que ela é eliminada por via biliar e renal. As
variáveis monitoradas incluem sinais de infecção, hemograma com-
pleto e dosagem de enzimas hepáticas.
D. Hidroxicloroquina
Esse fármaco também é utilizado no tratamento da malária. Ele é usado
na AR precoce e leve, em geral associado ao metotrexato. Usado isola-
do, o hidroxicloroquina não retarda a lesão articular. Seu mecanismo de
ação pode incluir a inibição da fosfolipase A2 e da aglutinação plaque-
tária, estabilização de membrana, efeitos no sistema imune e atividade
antioxidante. O hidroxicloroquina pode causar toxicidade ocular, incluindo
lesão irreversível na retina, bem como depósitos nas córneas. Pode cau-
sar distúrbios do SNC e do TGI, coloração da pele e eerupções. Ela pode
causar toxicidade renal.
E. Sulfasalazina
A sulfasalazina também é usada na AR precoce e leve associada com
hidroxicloroquina e metotrexato. O início da atividade demora de 1 a 3
meses e está associada com leucopenia. Seu mecanismo de ação no
tratamento da AR não está estabelecido.
F. D-penicilamina
A D-penicilamina, um análogo do aminoácido cisteína, reduz a velocidade
de progressão da destruição óssea e da AR. Este fármaco é usado como
complementar ao tratamento com AINE/glicocorticoide, mas seu uso em
pacientes sob tratamento com ARMD é evitado devido aos graves efeitos
adversos (p. ex., discrasia sanguinea e insuficiência renal). O tratamento
prolongado com penicilamina provoca efeitos adversos graves, desde pro-
blemas dermatológicos até nefrite e anemia aplástica. (Nota: a D-penicila-
mina é utilizada como fármaco quelante no tratamento do envenenamento
por metais pesados. Ela também é benéfica no tratamento da cistinúria.)
G. Sais de ouro
Os compostos de ouro, como os outros fármacos desse grupo, não reparam
a lesão já existente. Eles só evitam a progressão da lesão. A preparação
de ouro disponível atualmente é auranofino para uso oral. Este fármaco é
captado pelos macrófagos e suprimirá a fagocitose e a atividade lisossomal.
Esse mecanismo retarda a progressão da destruição óssea e articular, e os
efeitos benéficos podem ser observados em 3 a 6 meses. Os compostos
de ouro são pouco usados pelos reumatologistas, devido à necessidade de
monitoração meticulosa da sua toxicidade grave (p. ex., mielossupressão) e
o custo da monitoração.
H. Azatioprina
Como fármaco imunossupressor, a azatioprina é usada por via oral ou pa-
renteral na profilaxia da rejeição de transplante renal e também é útil no
tratamento das condições autoimunes, como AR, lupo-nefrite e artrite pso-

riática. O fármaco é um análogo das purinas endógenas adenina, guanina
e hipoxantina. O fármaco é biotransformado a 6-mercaptopurina pelo fíga-
do. A azatioprina pode ser associada ao AAS, AINES e/ou com baixas do-
sagens de glicocorticoides no tratamento da AR. Associações com outros
ARMDs não foram estudadas. Aos pacientes que têm atividade da tiopuri-
na S-metiltransferase baixa ou ausente, recomenda-se ajustar a dosagem.
Deve ser monitorada continuamente a contagem das células sanguíneas
e a função hepática nos pacientes tratados com azatioprina.Pacientes de
AR tratados previamente com fármacos alquilantes, como ciclofosfamida,
clorambucila ou melfalano, podem ter risco proibitivo de neoplasias se tra-
tados com azatioprina. Devido ao potencial mutagênico da azatioprina, ele
deve ser evitado durante a gestação e aleitamento.
I. Ciclofosfamida
A ciclofosfamida é um fármaco alquilante bifuncional relacionado com a
mecloretamina (mostarda nitrogenada) e algumas vezes é usada para
o tratamento da AR (uso extra-bula). A ciclofosfamida produz efeitos ci-
totóxicos nas células B e T e suprime seletivamente a atividade dos lin-
fócitos B. Foi descrita diminuição de secreção das imunoglobulinas nos
pacientes tratados com dosagens baixas de ciclofosfamida contra doen-
ças autoimunes. Como com outros imunossupressores, o uso da ciclo-
fosfamida na AR modula a resposta imune, aliviando assim as condições
da doença. O fármaco é citotóxico contra vários tecidos, incluindo rins e
coração. O efeito imunossupressor da ciclofosfamida também aumenta
o risco de infecção ou sagramentos. Este fármaco é teratogênico e deve
ser evitado durante a gestação e o aleitamento. Os efeitos adversos co-
muns incluem distúrbios do TGI, alopecia e infertilidade.
J. Glicocorticoides
Os glicocorticoides (ver Capítulo 26) são fármacos anti-inflamatórios po-
tentes usados comumente em pacientes com AR para dar cobertura até
que o ARMD seja eficaz. Doses de até 10 mg de prednisona são usadas,
em geral. Redução e/ou interrupção da dosificação é necessária periodica-
mente para evitar os efeitos adversos associados com o uso prolongado.
VI. TRATAMENTOS BIOLÓGICOS NA ARTRITE

REUMATOIDE
A interleucina-1 e o fator de necrose tumoral ␣ (FNT-␣) são citocinas pró-infla-

matórias envolvidas na patogênese da artrite reumatoide. Quando secretados
pelos macrófagos sinoviais, a IL1 e o FNT-␣ estimulam a proliferação e a sín-
tese de colagenase de células sinoviais e assim degradam a cartilagem, esti-
mulam a reabsorção óssea e inibem a síntese de proteoglicanos. Os inibidores
de FNT (etanercepte, adalimumabe, infliximabe, golimumabe e certolizumabe)
diminuem os sinais e sintomas da AR, diminuem a progressão da lesão estru-
tural e melhoram a função física. A resposta clínica pode ser observada dentro
de duas semanas de tratamento. Se um paciente não tem sucesso com um
inibidor de FNT pode ser apropriado tentar com outro inibidor de FNT. Muitos
especialistas propõem que um fármaco inibidor de FNT mais metotrexato seja
considerado o tratamento-padrão para pacientes com AR ou psoriática. Os ini-
bidores do FNT, sem dúvida, podem ser administrados com qualquer dos ou-
tros ARMD, com exceção do anacinra, um antagonista de receptor IL1. Pacien-
tes que recebem inibidor de FNT estão sob risco de infecções (tuberculose e
sepse), infecções por fungos oportunistas e pancitopenia. Vacinas vivas não
devem ser administradas durante o tratamento com inibidor de FNT. Raramen-
te podem ocorrer distúrbios de desmielinização e supressão da medula óssea.

c96b8f2a-4f18-44e8-a869-8cfdad231bd2

Enviado por

Dados do documento

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

c96b8f2a-4f18-44e8-a869-8cfdad231bd2

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Nota

F233 Farmacologia ilustrada / Michelle A. Clark ... [et al.] ;

1. Farmacologia ilustrada. I. Clark, Michelle A.

Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052

para o núcleo, onde ele se liga a elementos promotores do gene, atuando

Hipófise 1. Promovem o metabolismo intermediário normal. Os glicocorticoi-

Zona Aldosterona glicose plasmática, os glicocorticoides proveem energia que o or-

4. Têm ação anti-inflamatória. A propriedade terapêutica mais impor-

regulação da expressão de genes.

de prostaglandinas. Além disso, a interferência com a desgranula-

5. Afetam outros componentes do sistema endócrino. A retroini-

6. Podem atuar em outros sistemas. Níveis adequados de cortisol

2. Tratamento de reposição para a insuficiência adrenocortical se-

pina pela hipófise. (Nota: sob essas condições, a síntese de minera-

3. Diagnóstico da síndrome de Cushing. A síndrome de Cushing é

4. Tratamento de reposição para a hiperplasia suprarrenal congê-

5. Alívio dos sintomas inflamatórios. Os glicocorticoides reduzem

tão presentes no local inflamatório. O efeito dos glicocorticoides no

6. Tratamento de alergias. Os glicocorticoides são benéficos no tra-

Aerossóis inaláveis ou nasais

2. Dosagem. Na determinação da dosagem dos esteroides adreno-

durante um período prolongado (mais de duas semanas), ocorre su-

Diminui o crescimento Glaucoma Distribuição

Osteoporose Maior risco

e o coração. A infusão do fármaco mantém o ducto aberto como

b. Efeitos adversos. Usado para o tratamento da disfunção eré-

5. Lubiprostona. É um derivado da PGE1 usado no tratamento da

a. Mecanismo de ação. A lubiprostona estimula canais de cloro

b. Efeitos adversos. Náusea é o efeito adverso mais comum da

III. ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES

Os AINEs são um grupo de fármacos quimicamente heterogêneo que se

A. Ácido acetilsalicílico e outros derivados do ácido salicílico

b. Ação analgésica. Acredita-se que a prostaglandina E2 sensibi-

c. Ação antipirética. A febre ocorre quando o “ponto de referên-

ção oxidativa, o que eleva o CO2 e aumenta a respiração.) Do-

e. Efeitos gastrintestinais. Normalmente, a prostaciclina (PGI2)

plaquetas, e a prostaglandina E2 a reduz. Doses baixas (81 a 325 Ácido araquidônico

g. Ação sobre os rins. Os inibidores da ciclo-oxigenase impedem

a. Anti-inflamatório, antipirético e analgésico. Os derivados do

Doenças que levam ao Resposta do fluxo sanguíneo renal

Doença renal Redução do fluxo

b. Aplicações externas. O ácido salicílico é utilizado topicamente

c. Aplicações cardiovasculares. O AAS é usado para inibir a aglu-

50 a. Administração e distribuição. Após a administração via oral,

do AVE é feita com 50 a 325 mg/dia; em um paciente sob infarto

c. Destino. Na dose de 650 mg/dia, o ácido acetilsalicílico é hi-

a. Gastrintestinais. Os efeitos GI mais comuns dos salicilatos são

b. Sangue. A acetilação irreversível da ciclo-oxigenase das pla-

c. Respiração. Em doses tóxicas, os salicilatos causam depres-

d. Processos metabólicos. Altas doses de salicilatos desaco-

e. Hipersensibilidade. Aproximadamente 15% dos pacientes tra-

Diminuição da f. Síndrome de Reye. O AAS e outros salicilatos administrados

6. Toxicidade. A intoxicação por salicilatos pode ser leve ou grave. A

B. Derivados do ácido propiônico

efeitos GI geralmente são menos intensos do que os do AAS. Esses fár-

C. Derivados do ácido acético

F. Ácidos heteroarila acético

metabólitos são encontrados na urina. A toxicidade destes dois fármacos

1. Farmacocinética. O celecoxibe é facilmente absorvido, alcançando

2. Efeitos adversos. Cefaleia, dispepsia, diarreia e dor abdominal são

V. AGENTES ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES

Fármacos denominados antirreumáticos modificadores da doença (ARMDs),

é rapidamente convertida em um metabólito ativo. Os metabólitos

2. Efeitos adversos. Os mais comuns são cefaleia, diarreia e náuseas.