PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA

Portal Educação

CURSO DE
FARMACOLOGIA DOS
ANALGÉSICOS E ANTI-
INFLAMATÓRIOS

Aluno:

EaD - Educação a Distância Portal Educação

AN02FREV001/REV 4.0

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 CURSO DE
FARMACOLOGIA DOS
ANALGÉSICOS E ANTI-
INFLAMATÓRIOS

MÓDULO IV

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do mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contido
são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas.

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 MÓDULO IV

7 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS OU HORMONAIS

Os corticosteroides são substâncias endógenas que estão quimicamente

classificadas como esteroides, e são originalmente identificados no córtex da
glândula adrenal. A glândula adrenal na verdade consiste em duas pequenas
glândulas dispostas acima dos rins. A porção externa da glândula adrenal, o córtex
adrenal, é essencial para a vida. Sua origem embriológica é completamente
diferente daquela da medula adrenal.

FIGURA 25 - GLÂNDULA SUPRARRENAL

FONTE: Arquivo pessoal do autor.

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7.1 CLASSIFICAÇÃO DOS HORMÔNIOS ESTEROIDES

O córtex adrenal produz vários hormônios potentes, todos derivados

esteroides possuindo o núcleo ciclopentanoperidrofenantreno característico. Estes
hormônios esteroides são agrupados em três classes gerais, cada uma com funções
características:
(1) Os glicocorticoides, que atuam primariamente no metabolismo das
proteínas, carboidratos e lipídeos;
(2) Os mineralocorticoides, que atuam primariamente no transporte de
eletrólitos e na distribuição de água nos tecidos;
(3) Os androgênios ou estrogênios, que atuam primariamente sobre as
características sexuais secundárias em seus órgãos alvos específicos.

No ser humano, o principal glicocorticoide é o cortisol (ou hidrocortisona),

enquanto o mineralocorticoide mais importante é a aldosterona.
O cortisol é o glicocorticoide humano mais importante. Ele é essencial para a
vida e regula ou sustenta uma grande variedade de funções cardiovasculares,
metabólicas, imunológicas e homeostáticas. A sua síntese e liberação ocorrem
naturalmente pelo organismo, de acordo com sua necessidade, sob influência do
ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). A concentração de corticosteroides
endógenos (cortisol, cortisona e corticosterona) na corrente circulatória apresenta-se
elevada, pela manhã, e baixa, à noite, sendo que fatores psicológicos e certos
estímulos, como excesso de calor ou frio, lesões ou infecções, podem afetar a
liberação destes glicocorticoides. Os receptores de glicocorticoides são encontrados
nas células de quase todos tecidos de vertebrados.

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 FIGURA 26 - REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO CORTISOL

FONTE: Arquivo pessoal do autor.

O córtex adrenal é de origem mesodérmica e subdividido em três zonas

concêntricas conforme a disposição e aspecto de suas células. Os hormônios do
córtex adrenal são sintetizados a partir do mesmo precursor, o colesterol. São
compostos esteroides que têm ação sobre o metabolismo de proteínas, glicídios,
lipídios e minerais. O colesterol provém do plasma, transportado por lipoproteínas de
baixa densidade (LDL), mas também pode ocorrer a partir da acetilcoenzima A
(acetil-CoA).
A síntese dos glicocorticoides ocorre em reposta à ação do ACTH (hormônio
adrenocorticotrófico), liberado pela adeno-hipófise. A produção do ACTH por sua vez
é regulada pelo hipotálamo, por meio do Fator Liberador de Corticotrofina. Os
corticoides circulantes exercem um efeito de feedback negativo sobre o eixo
hipófise-hipotálamo.

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 Os glicocorticoides sintéticos também exercem efeito de feedback negativo
sobre o eixo hipófise-hipotálamo, suprimindo a produção dos glicocorticoides
endógenos pela suprarrenal.

7.1.1 Ação anti-inflamatória dos glicocorticoides

Os glicocorticoides têm a capacidade de modificar o processo inflamatório

dos tecidos que ao serem agredidos apresentam um extravasamento de fluidos
intracelulares para o espaço peritecidual. Em seguida, a área é invadida por
leucócitos e se inicia o processo de cicatrização com a formação de coágulo. As
doses farmacológicas de cortisol e seus análogos têm a propriedade de limitar esse
processo, sendo que esses efeitos levam a encobertar processos infecciosos em
pacientes que fazem uso dessas substâncias por longo tempo.
Essa propriedade terapêutica de reduzir dramaticamente a resposta
inflamatória e suprimir a imunidade é a mais importante dos glicocorticoides. O
mecanismo exato é complexo e não totalmente compreendido.
Entretanto, sabe-se que a diminuição e a inibição dos linfócitos e
macrófagos periféricos têm participação no processo. Há também evidências
substanciais de que os glicocorticoides induzem a síntese de uma proteína que inibe
a fosfolipase A (em razão da elevação esteroide-dependente da lipocortina) e,
portanto, diminui a liberação de ácido araquidônico dos fosfolipídios, como mostrado
na figura a seguir, o que diminui a formação de PGs, leucotrienos e compostos
correlatos, que tem papel importante na quimiotaxia e na inflamação.
Em termos clínicos, a administração de corticosteroides pelos seus efeitos
anti-inflamatórios trata-se de uma terapia paliativa, pois a causa subjacente da
doença permanece e as manifestações anti-inflamatórias são meramente
suprimidas. Essa supressão da inflamação e suas consequências tornaram os
corticosteroides agentes terapêuticos valiosos e, de fato, às vezes, salvadores.
Porém, é também esta propriedade que lhes dá um potencial quase único de

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desastre terapêutico. Os sinais e sintomas da inflamação são expressões do
processo patológico que indica o diagnóstico e permite uma avaliação da eficácia do
tratamento. Eles podem estar ausentes em pacientes tratados com glicocorticoides.

FIGURA 27 - AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA DOS GLICOCORTICOIDES.

FONTE: Arquivo pessoal do autor.

Os glicocorticoides são utilizados também no tratamento dos sintomas das

reações alérgicas a fármacos, soro e transfusões, da asma brônquica e da rinite
alérgica. Entretanto, estes fármacos não são curativos; um exemplo é o uso do
dipropionato de beclometasona e a triancinolona, que são aplicados topicamente na
mucosa do trato respiratório superior por inalação reduzindo os efeitos sistêmicos da
doença.

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FIGURA 28 - EFEITO DOS GLICOCORTICOIDES

Fonte: Arquivo pessoal do autor.

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 FIGURA 29 - MECANISMO DE AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES

FONTE: Arquivo pessoal do autor.

Os glicocorticoides, como o cortisol, agem sobre um receptor intranuclear

que regula transcrição gênica. Eles não têm dificuldade em ultrapassar a membrana
celular já que são lipofílicos. O seu efeito deve-se à modificação da atividade de
vários genes e as proteínas produzidas a partir deles. O receptor ligado ao medidor
liga-se a regiões específicas de DNA e ativa e inibe a transcrição de diversos genes.
Uma vez que a transcrição gênica é demorada (é preciso produzir grande
quantidade de proteínas), os seus efeitos demoram sempre algumas horas a
manifestar-se. Muitos genes são afetados, entre os mais importantes conhecidos, os
das ciclo-oxigenases são inibidos; os das colagenases igualmente, aumento da
síntese do mediador anexina-1 com propriedades imunossupressoras em razão de
sua ação nas enzimas fosfolipases A2 (essas enzimas atuam sobre o fosfolipídio
produzindo ácido araquidônico, precursor de mediadores inflamatórios).

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FIGURA 30 - GLICOCORTICOIDES

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 Fonte: Arquivo pessoal do autor.

7.1.2 Efeitos adversos dos glicocorticoides

 Susceptibilidade a infecções, mesmo por micro-organismos normalmente

inócuos ou pouco agressivos (e.g. leveduras da cerveja, candidíase);
 Reparação de ferimentos mais lenta;
 Maior probabilidade de surgirem ferimentos por diminuição da actividade
dos fibrócitos;
 Perda de massa óssea em razão da inibição da função dos osteoblastos;
 Hipercoagulabilidade do sangue;
 Desordens menstruais.

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7.1.3 Possíveis efeitos do uso em longo prazo (mais de seis meses)

 Supressão da capacidade do doente de fabricar o seu próprio cortisol em

função da atrofia do córtex da adrenal por feedback negativo;
 Osteoporose;
 Perda da massa muscular, fraqueza;
 Cataratas no olho;
 Face em lua: alteração da conformação em razão da perda de músculo e
modificação da deposição da gordura;
 Obesidade;
 Euforia alternada com depressão;
 Hipertensão intracraniana benigna;
 Glaucoma.

São importantes as ações no metabolismo da glicose (daí serem também

chamados glicocorticoides):

 Diminuição do uso da glicose; hiperglicemia; estímulo da gliconeogênese.

Aumento do catabolismo proteico com perda de massa muscular.
Aumento do uso dos lipídeos como fonte de energia;
 Redistribuição do tecido adiposo (gordura) da periferia (nádegas e
membros) para o centro (abdominal e peritoneal).

Todos os glicocorticoides têm alguma atividade mineralocorticoide, e

daí advêm alguns efeitos indesejados:

 Hipernatremia com aumento da tensão arterial;

 Hipocalemia, perda de cálcio;
 Síndrome de Cushing (hipercortisolismo) iatrogênica (causado pelo
medicamento).

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 FIGURA 31 - SÍNDROME DE CUSHING IATROGÊNICA

FONTE: Disponível em:

<http://3.bp.blogspot.com/_PtTp8X_cvD0/Skq9uRuFjRI/AAAAAAAAAGg/G9YuB9wPxbw/s320/mulher
.jpg>. Acesso em: 12 JAN. 2010.

FIGURA 32 - GLICOCORTICOIDES

FONTE: Arquivo pessoal do autor.

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7.1.4 Indicações clínicas dos glicocorticoides

Medicamentos contendo glicocorticoides são utilizados na terapêutica, com

variadas finalidades. Isso inclui principalmente terapia de reposição hormonal (em
caso de problemas no córtex suprarrenal), terapias de imunossupressão, terapia
antialérgica e anti-inflamatória. Nos tratamentos contra o câncer, os glicocorticoides
também têm sido muito utilizados, principalmente, associados a outros
medicamentos.
O emprego dos glicocorticoides na terapêutica deve-se principalmente ao
fato destes apresentarem poderosos efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores.
Eles inibem manifestações tanto iniciais quanto tardias da inflamação, isto é, não
apenas a vermelhidão, o calor, a dor e o edema iniciais, mas também os estágios
posteriores de cicatrização e reparo de feridas e reações proliferativas observadas
na inflamação crônica.
Estes fármacos têm atividade sobre todos os tipos de reações inflamatórias,
sejam elas causadas por patógenos invasores, por estímulos químicos ou físicos ou
por respostas imunes inadequadamente desencadeadas, como as observadas na
hipersensibilidade ou na doença autoimune. Quando usados clinicamente para
suprimir a rejeição de enxertos, os glicocorticoides suprimem o desencadeamento e
a produção de uma nova resposta imune com mais eficiência do que uma reposta já
estabelecida, na qual já ocorreu proliferação clonal.

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 São indicações dos glicocorticoides:

Glicocorticoides e neoplasias

Os glicocorticoides são empregados no tratamento de uma variedade de

tumores em combinação com agentes citotóxicos, por exercerem efeitos inibitórios
sobre a proliferação de linfócitos e com base em seu efeito sobre o metabolismo do
cálcio e sua capacidade de reduzir a pressão intracraniana. Em razão deste último
efeito, são bastante utilizados para reduzir o edema nos pacientes com tumores
cerebrais metastáticos ou primários. Isso se refere principalmente a dexametasona,
que é o fármaco glicocorticoide mais utilizado como adjuvante na quimioterapia. Os
glicocorticoides representam uma classe importante em muitos outros tipos de
cânceres, como linfomas e leucemia mieloide, onde a dexametasona também
diminui a proliferação linfocitária, sendo este fármaco um grande aliado durante o
tratamento de pacientes com leucemia.
A dexametasona também é capaz de promover uma inibição tempo-
dependente da proliferação celular de um tipo de glioma de elevada malignidade, o
glioblastoma multiforme (KAUP et al., 2001). Este fármaco inibe a formação de
capilares induzida pelo glioma in vitro e a angiogênese in vivo (WOLFF et al., 1997),
podendo desta maneira diminuir a viabilidade do glioma, por diminuição do aporte

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de nutrientes e pela falta de oxigenação. Além disso, altas doses, particularmente
de dexametasona e metilprednisolona, podem exercer ação antiemética
desencadeada por mecanismo ainda não bem conhecido, mas acredita-se que
envolva a inibição da síntese de prostaglandinas. No entanto, o uso destes
hormônios esteroides deve ser limitado durante a quimioterapia de gliomas
malignos, pois os glicocorticoides podem reduzir a distribuição dos fármacos
antitumorais administrados sistemicamente, em virtude de seus efeitos sobre o fluxo
sanguíneo do tumor (NAUMANN et al., 1998). O efeito dos glicocorticoides sobre o
tumor não é somente benéfico, sendo inclusive, bastante controverso. Por isso, nos
últimos anos, vários estudos foram desenvolvidos e continuam sendo realizados
para verificar o real efeito destes fármacos sobre as células tumorais.
É descrito que o tratamento com dexametasona pode induzir resistência
parcial a certos quimioterápicos por inibição da apoptose em linhagens de gliomas e
astrocitomas, desta forma, diminuindo o efeito de fármacos antitumorais clássicos
como doxorrubicina, etoposide e camptotecina, levando assim a uma provável
redução da eficácia do tratamento com antitumorais em pacientes com glioma
(GORMAN et al., 2000). Sabe-se ainda que a dexametasona induz resistência à
cisplatina (WOLFF et al., 1996) e ao metotrexato (WOLFF et al., 1994) em um
modelo experimental in vitro de glioma de rato.
Portanto, o real efeito dos glicocorticoides sobre cada tipo de tumor é muito
particular. Dependendo da localização do tumor e de suas peculiaridades, a terapia
com glicocorticoides pode ser, tanto benéfica, como pode interferir na eficácia do
tratamento com quimioterápicos clássicos. Logo, antes de se administrar fármacos
glicocorticoides concomitantemente com agentes antineoplásicos, deve-se ter
conhecimento dos efeitos destes sobre o tumor, e ser avaliada a relação
custo/benefício, a fim de que o tratamento seja realizado de forma a oferecer ao
paciente os melhores resultados, com o mínimo de efeitos adversos e a mínima
diminuição da eficácia de outros medicamentos que ele possa estar utilizando.

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Síndrome de Cushing por uso abusivo de descongestionante nasal contendo
dexametasona

Relato de caso - Dayse Caldas e Yolanda Schrank

Os glicocorticoides têm sido largamente utilizados na prática clínica desde

os princípios de 1950. Enquanto são bem conhecidos os efeitos adversos
relacionados com o seu uso oral ou parenteral, não existem muitos relatos na
literatura sobre efeitos adversos relacionados com o seu uso tópico. Relatamos o
caso clínico de um rapaz de 16 anos, com rinite alérgica que desenvolveu síndrome
de Cushing exógena por uso abusivo de descongestionante nasal à base de
dexametasona numa dose diária que variava de 0,5-0,7 mg durante um período de
quatro anos. O desmame do glicocorticoide foi iniciado substituindo-se o
descongestionante em uso por outro sem glicocorticoide associado a doses
progressivamente decrescentes de dexametasona administrada via oral, medicação
esta que foi definitivamente suspensa três meses após o início do desmame –
época na qual foi constatada recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
Chamamos a atenção para a importância do acompanhamento criterioso dos
pacientes em uso, em longo prazo, de toda e qualquer medicação que contenha
glicocorticoide, eventualmente até com monitorização mais rigorosa por meio da
determinação do cortisol livre urinário ou do cortisol plasmático após teste de
estímulo com o ACTH dose baixa (1 mcg). Isso permitirá o diagnóstico de
insuficiência adrenal, mesmo que incipiente, mas que na presença de estresse leve
a moderado poderia oferecer risco de morte. Diante da possibilidade de severos
efeitos colaterais sistêmicos mesmo quando utilizados esteroides nasais, devemos,
sempre que possível, dar preferência aos glicocorticoides de menor
biodisponibilidade e insistir junto ao paciente para que seja respeitada a dose assim
como o tempo de uso prescrito.

FONTE: Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rboto/v67n6/8458.pdf>. Acesso em: 12 jan. 2010.

FIM DO MÓDULO IV

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FIM DO CURSO

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