Desgravada Fisiologia 19a Aula

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009
Comisso de Curso 07/13 2 ano Pgina 1 de 17

Fig.1 Diviso funcional da supra-renal.

Bibliografia:
Textbook of Medical Physiology, GUYTON & HALL, 11Edio, Pg. 944-960;
Desgravadas de 06/07 e 07/08 relativas ao mesmo tema;

Glndula Supra-renal.

Introduo: Localizao Anatmica e Diviso Funcional.

A glndula supra-renal localiza-se anatomicamente acima do rim e que,
como glndula que ,
fortemente irrigada, significando
isto que as suas clulas possuem
um grau elevado de metabolismo.

Do ponto de vista
anatmico esta glndula
bastante simples, algo que no
se verifica do ponto de vista
funcional tendo em conta a
complexidade multi-funcional de
extrema importncia vida
humana que se encontra
subjacente a este orgo.

Mdulo II.III - Fisiologia

Tema da Aula: Crtex Supra-renal
Docente: Prof. Eduardo Teles
Data: 17/12/2008 Nmero da Aula Previsto: 19

Desgravador: Elsa Sofia Quadrado Soares
Corrector: Joo Miguel Ribeiras Cabral

www.comissaodecurso0713fml.blogspot.com comissaodecurso0713@gmail.com

Consideram-se duas pores nesta glndula: a medula e o crtex.
(figura 1 e 2). A primeira representa a poro mais interna do orgo,
constituindo cerca de 20%, deste ao passo que a segunda representa a poro
mais externa constituindo os restantes 80% do orgo.

Para alm disto, do ponto de vista histo-funcional ( figura 2 ) possvel
diferenciar o crtex em 3 camadas que de fora para dentro se denominam de
glomerulosa / granulosa, fascicula e reticularis, sendo que cada uma delas
pode ser considerada um orgo endcrino uma vez que as suas clulas
produzem hormonas:
Camada glomerulosa produz mineralocorticides dos quais o paradigma
a aldosterona;
Camada fasciculata (a mais desenvolvida das 3) produz glicocorticides,
sendo que o paradigma o cortisol;
Camada reticularis produz substncias hormonais do tipo do andrognio
( hormonas sexuais) como a dehidroepiandrosterona e androstenediona.

Fig.2 Diviso funcional da supra-renal. Estmulos e produo hormonal

As duas camadas mais internas do crtex so estimuladas sobretudo
pela hormona adrenocorticotrfica ou ACTH, libertada pela hipfise anterior,
concluindo-se ento que a produo hormonal por parte das camadas
fasciculata e reticularis regulada por estmulos provinientes do eixo
hipotlamo-hipfise. No caso da camada glomerulosa, a produo de
mineralocorticides estimulada fundamentalmente pela angiotensina II, que
faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona, e pela concentrao
de potssio [K
+
], que se encontram fora do eixo regulador das outras duas
camadas.

Sntese e Secreo de Hormonas da Supra-Renais: Factor Comum.

Apesar de a produo destas hormonas estar dependente de estmulos
distintos estas apresentam um factor de unio que o facto de todas terem
como percursor o colesterol (figura 3).

Fig.3 O colesterol como percursor comum dos 3 tipos hormonais.

Fig.4 Sntese e secreo de glicocorticides.
Para alm disto importante reter que no apenas o produto final da
cascata de reaces que transformam o colesterol quer em mineralocorticides,
em glicocorticides ou em andrognios que apresenta aco hormonal, ou seja,
tendo em linha de conta o caso dos mineralocorticides em que o paradigma
a aldosterona possvel com recurso figura 3 entender que entre o colesterol
e a aldosterona esto diversos intermedirios e que tambm eles apresentam
funo mineralocorticide apesar de ser menos relevante que a aco da
aldosterona. O mesmo se passa com os glicocorticides e com os andrognios.

Processo de Sntese, Libertao eTtransporte.

Na figura 4 temos o exemplo do processo de produo de
glicocorticides que se inicia com a estimulao pela ACTH, seguido de uma
srie de eventos intracelulares que vo ser responsveis pela metabolizao
do colesterol (que chega atravs da circulao) a cortisol, dando-se
posteriormente a sua libertao.
Como possvel observar estas hormonas no so armazenadas, ou
seja, elas so produzidas e libertadas medida que vai havendo necessidade.
O que se verifica que so necessrios nveis mnimos destas hormonas em
circulao que, tendo em conta que no existe armazenamento, so
conseguidos atravs das protenas transportadoras s quais as hormonas
andam ligadas. No caso concreto do cortisol, 90 a 95% deste encontra-se

ligado protena transportadora denominada de transcortina ou CBG ( de
cortisol binding globulin). Assim sendo os transportadores funcionam como
uma espcie de reservatrios. Para alm de manter uma certa constncia de
hormonas em circulao as protinas de transporte garantem ainda uma
distribuio uniforme destas pelos tecidos.

Os glicocorticides possuem uma importncia fundamental ao nvel do
metabolismo dos hidratos de carbono, protenas e gorduras, sendo que outras
funes bastante importantes deste tipo de hormonas so a resistncia ao
stress e sobretudo a aco anti-inflamatria. Estas substncias tm um poder
anti-inflamatrio muito grande, sendo este um dos motivos pelos quais os
corticides so to utilizados na prtica clnica. Os dois glicocorticides
endgenos mais activos e mais importantes so o cortisol e a corticosterona.

Importncia Clnica dos Glicocorticides

Na clnica os corticides so muito utilizados em situaes em que a
inflamao determinante. Com estas substncias aquilo que se vai conseguir
um efeito anti-inflamatrio marcado mas, tendo em conta que so
substncias hormonais, elas tambm vo influenciar alguns metabolismos
podendo induzir alteraes srias ao funcionamento do organismo. Um
exemplo clnico muito frequente tem por base a utilizao deste tipo de
substncias em situaes em h queixas articulares e inflamao e a utilizao
de substncias anti-inflamatrias no esterides ( NSAIDS ) no suficiente.
Nestes casos o cortisol vai reduzir a inflamao mas tambm vai ter aco
metablica sobretudo ao nvel dos metabolismos dos glcidos, resultando numa
descompensao diabtica brutal ( no caso de diabticos em fase inicial ou
mais avanada). Outra situao prende-se com a asma brnquica alrgica na
qual existem fenmenos inflamatrios muito exacerbados e lcito dar ao
doente corticides porque o alvia bastante. O problema surge quando estes
doentes, por ficarem to aliviados, numa crise posterior deixam de consultar o
mdico e compram o medicamento directamente na farmcia, chegando-se a
um ponto em que o doente asmtico recorre com frequncia ao uso dos

Fig.5 Do colesterol ao cortisol
corticides e as consequncias desta utilizao comeam a aparecer ao nvel
dos metabolismos.

Importncia dos Mineralocorticides

Quanto aos mineralocorticides, o mais importante a aldosterona e
estes so vistos como controladores dos nveis de sdio e de potssio orgnico
fazendo-o sobretudo ao nvel do sistema urinrio pela absoro e secreo
destes. O que se verifica que o transporte de sdio seja feito em conjunto
com gua ao passo que o transporte de potssio seja feito conjuntamente com
magnsio e hidrogenies. Assim sendo frequente que doentes com excesso
de aldosterona e que apresentam hipocalimina, apresentem tambm
hipomagnesimias bem como alcalose, assim com frequente que alteraes
na concentrao de sdio impliquem mais ou menos volmia.

Importncia dos Andrognios

Em relao aos
andrognios estes so
responsveis pelos caractres
sexuais secundrios. A produo
fisiolgica ao nvel da supra-renal
no suficiente para provocar
grandes alteraes, no entanto
no caso , por exemplo, de um
tumor na zona reticularis
( responsvel pela maior
produo de andrognios na
supra-renal), podemos ter uma
alterao tal nos nveis de
produo que induza alteraes
marcadas ao nvel dos caractres
sexuais.


Sntese dos 3 tipos Hormonais
Diferentes Vias que o Colesterol pode seguir:

No interior de cada uma das clulas que constituem as diferentes
camadas do crtex supra-renal existe um conjunto de enzimas que so
responsveis por reaces transformadoras do colesterol. Como j foi referido
no caso das clulas das duas camadas mais internas a mlecula estimuladora
o ACTH enquanto que na camada mais externa a Angiotensina II.

Quando o colesterol metabolizado na zona glomerulosa, segundo a
via demonstrada pela figura 6 o produto final vai ser um mineralocorticide, que
habitualmente a aldosterona. Tal como j foi referido existe uma srie de
percursores nomeadamente a partir da 11-desoxicorticosterona que j
possuem funes relevantes sobre o controlo das concentraes de alguns
minerais na circulao.

Fig.6 Do colesterol aldosterona Fig.7 Do colesterol aos andrognios

Caso percursores como a pregnenolona ou a progesterona sejam
metabolizados quer na zona fasciculata quer na zona reticularis as suas vias de
metabolizao podem ser vistas nas figuras 5 e 7 sendo visvel que a
maquinaria enzimtica responsvel por originar os 3 tipo de compostos difere
de um caso para o outro.

Esterides do Crtex Supra-Renal vs. Esterides Dintticos
Efeitos Glicocorticide e Mineralocorticide

Na figura 8 encontra-se uma tabela com uma srie de esterides onde
esto o cortisol e a aldosterona que so esterides de origem endgena e
tambm uma srie de esterides de origem exogna, administrados
frequentemente na prtica clnica, que so esterides de origem sinttica como
por exemplo a dexametazona, que apresentam efeitos glicocorticides iguais
ou superiores cortisona. possvel tambm verificar que estas substncias
sintticas so aperfeioadas de modo a que o efeito pretendido ( no caso da
dexametazona efeito glicocorticide) seja muito mais potente ( 30x mais que o
cortisol neste caso especfico).

De notar tambm que a aldosterona apresenta um efeito glicocorticide
residual face ao seu efeito mineralocorticide actuando sobretudo sobre o
Fig. 8 Actividade glicocorticide e mineralocorticide de esterides naturais e
sintticos comparativamente ao cortisol. ( cortisol = 1.0)

Fig. 9 Ciclo circadiano de secreo do cortisol.
metabolismo da gua e dos electrlitos. Neste quadro est tambm presente a
substncia sinttica 9-flurocortisol que apresenta um efeito mineralocorticide
marcado mas o seu efeito glicocorticide tambm maior, alterando quer os
metabolismos da gua e dos electrlitos quer os metabolismos de glcidos,
lpidos e protenas.
O conceito a reter de que duas mleculas podem ter aces
semelhantes, no entanto apesar de actuarem no mesmo local e
produzirem os mesmos efeitos, estes efeitos podem ter potncias de
aco bastante diferentes assim como interaces diferentes ao nvel de
outros metabolismos.

Secreo Pulsada, Segundo Ciclo Circadiano

Outro factor a ter em conta de que a secreo normalmente pulsada
tal como indica a figura 9. Sendo a secreo pulsada verifica-se um aumento,
um pico, desde as quatro da manh at s dez ou onze horas da manh e,
portanto a maior parte dos glicorticides so secretados nesta fase do dia,
havendo posteriormente
uma diminuio e um
novo pico mais pequeno
ao fim da tarde.
O facto desta
secreo ser circadiana
cria diversas dificuldades
ao clnico
nomeadamente no caso
das amostras de sangue,
nas quais necessrio
ter em conta o ritmo de
secreo quando se avalia os nveis destas hormonas uma vez que os nveis
que so normais s 8 da manh j no o so ao meio dia por exemplo. Outro
problema prende-se com a administrao e desmame deste tipo de
substncias, ou seja, se se administrar um frmaco sinttico deve respeitar-se
este ritmo. Esta situao implica que sejam feitas duas doses dirias uma de

manha e outra ao fim da tarde e que se a pessoa tiver que tomar, por exemplo,
12 mg por dia, a dose da manh seja maior (9 mg por ex.) sendo a da tarde
menor (3mg) de modo a simular o ritmo de secreo. O desmame de
corticides tambm deve respeitar este ciclo sendo que se comea por retirar
primeiro a dose da tarde e s depois a dose da manh.
Por outro lado a administrao de corticides no deve ser feita durante
muito tempo e isto prende-se sobretudo com a regulao que feita pelo eixo
hipotlamo hipfise. Como mostra a figura 10, o hipotlamo produz CRH que
estmula a hipfise a produzir ACTH que vai actuar ao nvel do crtex supra-
renal no sentido de se produzir , neste caso , cortisol. O cortisol acaba por ter
um efeito de feedback negativo sobre a hipfise levando a uma diminuio da
secreo de ACTH. No caso de uma administrao de corticides sintticos em
grandes doses e prolongada vai estar a inibir-se a hipfise que assim deixa de
estimular o crtex supra-renal estando o frmaco a substituir o crtex. Se esta
administrao for prolongada a inibio da hipfise vai ser tal que quando o
frmaco for retirado vo surgir efeitos indesejveis podendo haver depresso
das zonas fasciculata e reticularis do crtex supra-renal. Muitas vezes quando
se faz o desmame de administraes prolongadas o que se faz tambm
administrar ACTH para que quer a hipfise quer o crtex supra-renal vo
recuperando as suas funes.

Glicocorticides O Cortisol

O cortisol uma hormona anti-stress, portanto estmulos como a dor,
stress, trauma, hipoglicmia ou hemorragias estimulam o hipotlamo a produzir
CRH que vai estimular a hipfise a produzir ACTH actuando esta sobre o
crtex no sentido de se produzir cortisol. Seguidamente este enviado de
imediato para o sangue onde circula maioritariamente ligado a protenas
transportadoras (especficas - transcortina e inespecficas - albumina),
acabando por chegar s clulas alvo e actuando.
O facto de circular ligado a protenas plasmticas faz com que a semi-
vida do cortisol seja relativamente longa (60 a 90 minutos).

O cortisol degradado sobretudo no fgado pela conjugao com cido
glicurnico e com sulfatos. Estas substncias so inactivas e no tm aco
mineralocorticide nem glicocorticide. Estes compostos assim formados
tornam-se hidrossolveis o que permite que sejam excretados na urina.

Outro aspecto da clnica muito importante o efeito permissivo que
umas hormonas tm sobre as outras, ou seja tm um efeito que
permite/facilita a aco de outras hormonas, de modo a ampliar ou inibir o seu
efeito ou permitir certos processos que levam a uma facilitao ou a um
dificuldade da aco das outras hormonas.

Glicocorticides Funes

Os glicocorticides actuar essencialmente sobre o tecido adiposo e as
clulas hepticas e musculares , tendo um efeito anti-insulina, anti-stress e
anti-inflamatrio por diversos mecanismos. Para alm disto actua modificando
os metabolismos glicdico, protico e lipdico.

Ao nvel do metabolismo glicdico:
Vai aumentar a gliconeognese ( converso de a.a a glicose) no fgado
devido a um aumento de enzimas necessrias converso de a.a em glicose
nas clulas hepticas e da mobilizao de a.a. dos tecidos extra-hepticos (
especialmente do msculo!).
O aumento da gliconeognese vai provocar um aumento da
concentrao de glicose no sangue que estmula a secreo de insulina, no
entanto com concentraes to elevadas de glicose a insulina no consegue
ser to eficaz. O aumento da glicose por vezes chega a ser to grande ( 50%
acima do normal) que a esta condio se chama diabetes supra-renal.

Efeitos ao nvel do metabolismo protico:
Um dos principais efeitos resume-se a uma reduo das reservas
proticas em todas as clulas do organismo excepto as do fgado devido a uma
diminuio da sntese protica e um aumento do catabolismo protico. Com

esta reduo to grande de protenas, na presena de quantidades excessivas
de cortisol os msculos podem tornar-se to fracos a ponto de a pessoa no se
conseguir levantar. Para alm disto tambm as funes imunitrias do tecido
linfide ficam diminudas. Como o cortisol provoca um aumento nas protenas
ao nvel do fgado lgico que tambm se verifique um aumento ao nvel das
protinas plasmticas ( produzidas no fgado).

Efeitos no metabolismo lipdico:
Da mesma maneira que promove a mobilizao de a.a das clulas
musculares, promove a mobilizao de cidos gordos do tecido adiposo,
levando a um aumento da concentrao plasmtica de cidos gordos e
consequentemente da sua utilizao para obteno de energia. O cortisol
parece tambm ter um efeito directo em promover a oxidao de cidos gordos
nas clulas. Muitas pessoas com excesso de secreo de cortisol desenvolvem
um tipo peculiar de obesidade, caracterizado por um excesso de deposio de
gordura nas regies do peito e cabea, originando uma face em forma de lua
cheia e um tronco de bfalo sendo muitas vezes conhecida por obesidade
bfala.

Efeitos anti-inflamatrios:
O cortisol tem fundamentalmente dois efeitos anti-inflamatrios:
1. Bloqueia as fases iniciais de desenvolvimento da
inflamao antes desta comear.
2. Caso a inflamao j tenha comeado responsvel por
uma rpida resoluo desta.

O cortisol evita a inflamao antes desta comear devido a:

estabilizar as membranas lisossomais (enzimas
proteolticas que so libertadas pelos lisossomas clulas danificadas
para causar inflamao so libertadas em quantidades diminutas);
diminuir a permeabilidade dos capilares sanguneos;
diminuir quer a migrao de leuccitos para a zona de
inflamao quer a fagocitose de clulas danificadas ( Provavelmente

Fig. 10 Regulao da secreo de glicocorticides
devido a uma diminuio da produo de prostaglandinas e
leucotrienos.);
Inibir o sistema imunitrio sendo responsvel por uma
diminuio na produo de linfcitos;
Atenuar a febre devido a uma diminuio da libertao de
IL-1 pelos leuccitos.

Glicocorticides Regulao da Secreo.

Quanto regulao
da produo de cortisol (
figura 10) j foi referido
que esta estimulada pela
ACTH libertada pela
hipfise e que, como todas
as hormonas da hipfise a
ACTH no foge regra e
tambm est dependente
de um factor de libertao
produzido pelo hipotlamo,
neste caso a CRH.
O estmulo das
clulas do crtex supra-
renal pela ACTH leva a um aumento de cAMP intracelular que vai activar a
maquinaria enzimtica da clula dando-se a produo de cortisol.
Tambm j foi referido que qualquer tipo de stress fsico ou mental pode
originar, muito rapidamente e em grande escala, secreo aumentada de CRH
e ACTH que ir resultar num aumento at 20x mais da produo de cortisol.
Este, quando em concentraes excessivas, vai exercer um feedback negativo
sobre o hipotlamo reduzindo a CRH e consequentemente a ACTH e o cortisol,
permitindo assim uma melhor regulao das concentraes plasmticas de
cortisol.

Mineralocorticides

Relativamente aos Mineralocorticides, a mesma coisa: a mesma
molcula percursora, numa clula agora diferente, da camada mais externa
que vai pro-duzir aldosterona face a um conjunto de aces e a um estmulo,
neste caso a Angiotensina II. Relativamente aco dos mineralocorticoides,
eles vo aumentar a reabsoro de sdio, nas zonas do organismo mais
aptas reabsoro do sdio, promovendo essa reabsoro. Por exemplo: nos
tbulos contornados distais do tubo colector, glndulas salivares, glndulas
sudurparas, tracto gastrointestinal.
Simultaneamente responsvel pela secreo do potssio, ou seja o
potssio afasta-se do sdio, de modo que absorvendo-se sdio vai excretar-se
potssio. Para alm disso so secretados tambm hidrogenies (H
+
).
Na prtica clnica isto vai ser importante porque se houver maior
secreo de aldosterona significa que vai haver maior reteno de sdio e
perda de potssio. A reteno do sdio vai ser acompanhada de uma reteno
de gua ( H
2
O) , aumentando a volmia, gerando-se hipertenso. A perda de
potssio vai traduzir-se numa certa fraqueza muscular. Ou seja, os doentes vo
ter hipertenso, hipocalimia e fadiga extrema. Se pelo contrrio houver um
dfice de aldosterona h perda de sdio e h reteno de potssio, sendo que
esta reteno vai ter efeitos txicos essencialmente sobre o aparelho cardaco,
aumentando a excitabilidade e podendo conduzir a arritmias graves. Mesmo
que isto no acontea, a perda de sdio, vai conduzir a uma baixa na volmia
que leva a situaes de colapso cardio-vascular. Assim sendo situaes de
hipoaldosteronismo so muito perigosas uma vez que a hipovolmia gera uma
hipotenso e uma diminuio do dbito cardaco podendo afectar a perfuso de
orgos importantes para alm de que com o excesso de potssio podem gerar-
se diminuio na fora de contraco, arritmias cardacas, que podem acabar
em paragem cardaca e morte.
Quanto regulao da produo de aldosterona, esta quase
totalmente independente da regulao do cortisol e andrognios. Existem
quatro factores responsveis pela regulao da produo de aldosterona que
pela sua ordem de importncia nesta regulao so:
concentrao de potssio extracelular: [K
+
] , aldosterona;

sistema renina- angiotensina: angiotensina II, aldosterona ( muitos
frmacos utilizados hoje em dia para reduzir a presso arterial so
inibidores da formao da angiotensina II);
concentrao extracelular de sdio: [Na
+
], aldosterona;
ACTH libertado pela hipfise anterior necessrio para a secreo de
aldosterona ( no sentido em que estimula a endocitose de colesterol e o
incio do processo) mas tem um efeito diminuto na frequncia de
secreo.

Sndromes Relacionados com Perturbaes do Crtex Supra-Renal.

Sempre que a produo e libertao destas hormonas alterada para
alm dos nveis fisiolgicos pode haver situaes patolgicas quer sejam por
dfice ou excesso de produo quer sejam patologias por hiporresposta ou
hiperresposta s concentraes hormonais. Alguns exemplos so:
hipossecreo: Doena de Addison;
hipersecreo: Sndrome de Cushing, Hiperalaldosteronismo primrio e
sndrome Adreno-genital.

Doena de Addison: hipoadrenalismo que origina hipercalimia ( [K
+
] ),
hipotenso arterial, hiperpigmentao ( ver fig11). Este quadro vai levar s
situaes de fraqueza muscular e shock cardaco j referidas.

Fig.11 - ACTH e MSH, que a hormona estimulante dos melancitos, tm o
mesmo percursor na hipfise. Por vezes, quando a origem do problema na
hipfise h aumento simultneo da produo de ACTH e de MSH, o que explica
a pigmentao excessiva que os doentes apresentam.

Sndrome de Cushing: aumento da secreo de cortisol, por adenomas da
hipfise anterior doena de Cushing propriamente dita quer por anormal
secreo hipotalmica de CRH, quer por produo ectpica de ACTH (ex.
alguns tumores pulmunares), quer por adenomas do crtex da supra-renal.
Sintomas: supresso do sistema imunitrio, estrias purprias, osteoporose,
fascies de lua cheia, pescoo de bfalo (deposio adiposa na zona do
pescoo, ver fig.12 e 13), a diabetes e hipertenso.
de salientar que a aco hormonal mltipla e vai condicionar o nosso
morfotipo.
ainda de salientar que muitas vezes estes sintomas esto associados
administrao exgena de corticides, sendo que quando esta sintomatologia
est associada a este consumo, especialmente no que se refere a corticoides
sintticos, muito mais difcil de reverter o quadro clnico, enquanto que por
exemplo num tumor a sua simples remoo permite essa reverso.

Hiperaldosteronismo: pode resultar de um tumor na zona glomerulosa do
crtex da supra-renal. Vai gerar hipertenso, perda de foras do doente e
hipocalimia.
Fig.12 e 13 Sindrome de Cushing

Sndrome Adrenogenital: Na mulher verifica-se a masculinizao dependente
da aco andrognica. No homem ( ver fig. 14) existem pormenores como por
exemplo num jovem a desproporo dos rgos genitais face ao grupo etrio,
no entanto externamente no perceptvel de modo que o diagnstico requer a
observao completa do doente.

Concluso

A glndula supra-renal um orgo muito complexo em termos
fisiolgicos apesar de ser anatomicamente simples. As patologias mais
frequentes relacionadas com mineralocorticides esto associadas a
hipertenso arterial ao passo que as doenas associadas a glicocorticides
surgem mais frequentemente devido a teraputica incorrecta do que devido a
doenas.

Fig.14 Sindrome Adreno-genital em jovem do
sexo masculino

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