Defeitos no transportador de glicose e o diabetes

Quando a ingestão de uma refeição rica em carboídratos gera uma concentração de glicose sanguínea que
excede a concentração normalmente encontrada entre as refeições, o excesso de glicose é captado pelos
miócitos dos músculos cardíaco e esquelético (que armazenam como glicogênio) e pelos adipócitos (que
convertem a glicose em triacilgliceróis).

A captação de glicose pelos miócitos e adipócitos é mediada pelos transportador de glicose GLUT4, que
nos intervalos das refeições está em sua maioria seuqestrado nas membranas de pequenas vesículas
intracelulares. O pâncreas libera insulina em resposta às altas concentrações de glicose no sangue e, em
minutos, dispara a movimentação dessas vesículas para a membrana plasmática. Quando os níveis de
glicose sanguínea retornam ao normal, a liberação de insulina torna-se lenta e a maioria dos GLUT4 são
removidos da membrana plasmática por endocitose e armazenadas em vesículas.

No diabete mellitus tipo 1 (insulinodependente), a incapacidade de liberar insulina (impedindo a

mobilização de transportadores de glicose) leva a baixas taxas de captação de glicose pelo músculo e pelo
tecido adiposo.

Estrutura e ação hormonal

Os hormonios são pequenas moléculas ou proteínas que são produzidas em um tecido, liberadas na
circulação e transportadas a outros tecidos, nos quais agem por meio de receptores para produzir
mudanças nas atividades celulares.

Os hormônios servem para coordenar as atividades metabólicas de vários tecidos ou órgãos.

A coordenação do metabolismo nos mamíferos é realizada pelo sistema neuroendócrino.

Os hormõnios exercem seus efeitos por meio de receptores específicos nas células-alvo. A alta afinidade da
interação hormônio-receptor permite que as células respondam a concentrações muito baixas de
hormônio.

- caracterização de receptores de hormônios da superfície celular:

Metabotrópicos: ativam ou inibem uma enzima a jusante do receptor.

Ionotrópicos: abrem ou fecham um canal iônico na membrana plasmática.

Hormônios endócrinos: são liberados no sangue e transportados para as células-alvo por todo o corpo.

Hormônios parácrinos: são liberados no espaço extracelular e se difundem para as células-alvo vizinhas.

Hormônios autócrinos: afetam a mesma célula que os libera, ligando-se a receptores na superfície celular.

GLICÓLISE

Respiração celular é o processo de produção de ATP no citoplasma e na mitocondria. A fermentação

também produz ATP.

A primeira fase das respiração celular é a glicólise com a quebra da molécula de glicose no citoplasma em
duas de piruvato, gerando 4 moléculas de ATP, gasto de 2 ATP (saldo 2 ATP) e geração de 2 NADH.

1 reação

Ligação de fosfato na molécula de glicose para manter a molécula de glicose na célula. Catalizada pela
enzima hexocinase. Ocorre gasto de energia (ATP). Formando glicose-6-fosfato.

2 reação

Muda o formato da glicose-6-fosfato, catalizada por uma isomerase transformando em frutose-6-fosfase.

Para deixar a molécula mais simétrica e facilitar a sua quebra.
3 reação

Deixar a molécula ainda mais simétrica, através da enzima fosfrutocinase, transformando em frutose 1,6
bifosfato e gastando 1 ATP (sempre que tiver fosforilação há gasto de atp). Molécula pronta para ser
quebrada.

4 reação

Quebra da frutose 1,6 bifosfato catalisada pela aldolase, formando di-hidroxiacetona e gliceraldeído 3
fosfato (que continua no role)

5 reação

Uma isomerase converte a di-hidroxiacetona em gliceraldeido 3 fosfato. A partir dai tudo acontece em
dobro, pois temos duas moléculas de gliceraldeido 3 fosfato

6 reação

Continuação da quebra da molécula. Quebra o gliceraldeído com a formação de NADH e adição de fósforo,
formando 1,3 bifosfoglicerato. Catalizada por uma desidrogenase.

7 reação

Catalisada por uma cinase (transferencia de fósforo). 1,3 bifofoglicerato perde um fósforo e gera um ATP
formando 3 fosfoglicerato.

8 reação

Transferencia do fosfato, mudando a posição do fósforo para ser mais fácil de expulsa-lo, catalisada por
uma mutase.

9 reação

Perca de uma molécula de água para facilitar a saída do fósforo, formando fosfoenolpiruvato.

10 reação

Geração de atp pela expulsão do fósforo da molécula, gerando piruvato.

GLICONEOGÊNESE

É importante em casos de jejum prolongado.

Sintese da glicose a partir do piruvato/lactato/glicerol/aminoácidos.

OXIDAÇÃO DE AMINOÁCIDOS E CICLO DA URÉIA

Aminoácidos: componentes das proteínas.

-transaminação do aminoácido: transação do grupo amina do aminoácido para outra molécula (ocorre no
citoplasma).

O aminoácido na primeira transaminação irá perder um grupo amina (NH3) formando alfa cetoácido. O
grupo amina solto se liga ao alfa-cetoglutarato formando glutamato.

Transaminação (transfere o grupo amina para outra molécula, forma aspartato) e desaminação do
glutamato → ocorrem no citoplasma.

Na desaminação o glutamato perde diretamente a amônia devido a entrada de uma molécula de água.

Aspartato e amonia formam uréia.

Uma parte do ciclo ocorre na mitocondria (formação do carbamoil e da citrulina) e termina no citoplasma.

ESTRATÉGIAS DE REGULAÇÃO DO METABOLISMO

Alteração da concentração das enzimas: No caso das reações biológicas, o catalisador — a enzima — é
produzido pelas próprias células e sua concentração pode ser alterada por variação na velocidade de sua
síntese ou na velocidade de sua degradação. Este é um mecanismo de regulação a longo prazo,
manifestando-se em tempos da ordem de horas ou dias. O controle da síntese de enzimas é exercido,
basicamente, sobre a transcrição do gene que codifica a enzima: pode ser ativada ou inibida, levando à
indução ou à repressão da síntese da enzima, respectivamente. A regulação da transcrição gênica é
complexa, podendo ser exercida por fatores que vão desde a concentração do substrato sobre o qual a
enzima atua, até hormônios específicos.

Alteração da atividade das enzimas: outro nível de regulação manifesta-se a curto prazo, em tempos da
ordem de segundos ou minutos. Mesmo quando a concentração de uma enzima é mantida constante, a
velocidade da reação que ela catalisa pode ser aumentada ou diminuída como resultado de mudanças
conformacionais da própria enzima, provocadas por ligação de compostos ou grupos à cadeia
polipeptídica. Esta ligação pode ser do tipo não covalente (regulação alostérica) ou do tipo covalente
(regulação por modificação covalente). A regulação alostérica da atividade das enzimas depende da
concentração celular de compostos que são claros indicadores das condições metabólicas da célula. A
regulação por modificação covalente está sob influência indireta da ação hormonal, que coordena a
resposta do organismo como um todo. O alvo destas regulações são enzimas-chave presentes nas vias
metabólicas, as enzimas reguladoras, cuja atividade é decisiva para o funcionamento de toda a via.
As enzimas alostéricas são sensíveis reguladores do metabolismo graças à possibilidade de ligarem-se a
determinados metabólitos, o que provoca grandes alterações de sua atividade. Estes metabólitos,
os efetuadores ou moduladores alostéricos, são chamados positivos (ativadores alostéricos)
ou negativos (inibidores alostéricos), segundo provoquem aumento ou redução da velocidade da reação
catalisada

A atividade de uma enzima pode ser drasticamente alterada pela ligação covalente de certos grupos à
cadeia polipeptídica. A modificação resultante em sua conformação provoca desde mudanças na afinidade
pelo substrato ou na sensibilidade a efetuadores alostéricos, até sua completa inativação. A mais
frequente é a fosforilação catalisada por priteínas quinases.
Transdução de sinal: Transdução (transformação, tradução) de sinal é o processo que confere às células a
capacidade de receber e processar estímulos originados do meio ambiente (luz, odorantes) ou do próprio
organismo (hormônios, neurotransmissores). Qualquer que seja o estímulo, o circuito que integra este
processo é formado por componentes comuns: o sinal inicial, o receptor do sinal, a transdução
propriamente dita, que consiste na transformação do estímulo em um composto químico, e a resposta
celular. As respostas geradas são variadas e podem incidir sobre a atividade de enzimas, a expressão
gênica e a transmissão do impulso nervoso. A maioria das vias de transdução de sinal compreende a
interação de estímulos físicos ou químicos com receptores situados na membrana plasmática. Estes sinais
são transmitidos para o interior das células, onde provocam mudanças na fisiologia celular, devidas à
alteração da conformação de proteínas, por fosforilação ou ligação com íons cálcio, ou modificação do
funcionamento (abertura ou fechamento) de canais iônicos.
Ação hormonal (destaque para adrenalina, glucagon e insulina): Os hormônios são sintetizados pelo
sistema endócrino e secretados na corrente sanguínea. Atuam sobre tecidos específicos, provocando
respostas também específicas, mas o conjunto das respostas é cooperativo, tornando lógico e harmônico o
ajuste do organismo a uma determinada condição fisiológica. Ao atingirem células sensíveis, as células-
alvo, provocam modificações de seu metabolismo por interferência na atividade de enzimas, no controle
da expressão gênica ou no transporte através de membranas. São os primeiros mensageiros químicos,
extracelulares, do sistema endócrino.
Alguns tipos importantes de hormônios são os esteroides (cortisol, aldosterona, estradiol, progesterona,
testosterona), os tireoidianos (tiroxina, tri-iodotironina), os peptídicos (insulina, glucagon, hormônio do
crescimento) e as catecolaminas (adrenalina, noradrenalina).
Trandução de sinais sensiriais:
Nos seres humanos e em outros vertebrados, os mecanismos de percepção de estímulos gerados no
próprio organismo ou de estímulos oriundos do meio ambiente são semelhantes. Todavia, nas vias de
transdução de sinal dos exemplos relatados de hormônios, o resultado é a modificação da fisiologia celular.
No caso da transdução de sinais externos (fótons, odorantes etc.), o resultado do estímulo inicial é a
geração de um impulso nervoso, que conecta a célula sensorial ao cérebro.

PERÍODO ABSORTIVO
O período absortivo ou pós-prandial, que compreende cerca de 4 horas após a tomada de refeições,
caracteriza-se, naturalmente, pela ocorrência de processos biossintéticos que incluem a recomposição das
reservas energéticas (Tabela 21.2), diminuídas pelo jejum precedente.
Após uma refeição, os nutrientes absorvidos no intestino são conduzidos diretamente ao fígado. Este
órgão retém uma fração considerável da glicose recebida e o seu conteúdo de glicogênio é elevado de 70 g
(5% do seu peso) para 120 g, em média. O excedente de glicose é mantido em circulação, provocando
aumento da glicemia, a que o pâncreas responde aumentando a liberação de insulina e diminuindo a de
glucagon (Figura 21.1 e Tabela 21.3).
Em condição de hiperglicemia, como a que ocorre no período absortivo, todos os transportadores de
glicose estão atuantes, inclusive os que dependem de insulina para serem mobilizados para a membrana
plasmática, como GLUT 4, que medeia a entrada de glicose no tecido adiposo e em músculos esqueléticos
e cardíaco. Ou seja, todas as células tornam-se permeáveis à glicose.

PERÍODO PÓS ABSORTIVO

A intensa remoção da glicose circulante pelos tecidos, permitida pela alta razão insulina/glucagon
prevalente no período absortivo, reduz gradativamente a glicemia, até ser atingido o valor basal — em
torno de 90 mg/100 mL (5 mM) — cerca de 4 horas após uma refeição. À medida que a glicemia aproxima-
se desse valor, há uma inversão no hormônio secretado pelo pâncreas, passando a haver predomínio de
glucagon. Inicia-se, assim, outro período, chamado pós-absortivo, durante o qual a glicemia será mantida
principalmente pela degradação do glicogênio hepático, com contribuição crescente da gliconeogênese.
Este período tem duração média de 12 horas, incluindo, portanto, o jejum noturno.
JEJUM
No jejum, o glucagon atua praticamente sem o antagonismo da insulina e coadjuvado pelo cortisol,
adaptando o organismo a sobreviver sem a ingestão de nutrientes.
Além de 12 horas de jejum, quando a gliconeogênese é responsável por 50% da glicose circulante, sua
importância como via produtora de glicose suplanta a da glicogenólise. O glicogênio hepático está
praticamente esgotado com 24 horas de jejum e, após este tempo, a gliconeogênese é a única via capaz de
manter a glicemia.
O principal substrato da síntese de glicose são os aminoácidos provenientes da degradação contínua de
proteínas que, no jejum têm sua síntese prejudicada e sua degradação estimulada, pois há níveis baixos de
insulina e altos de cortisol
A maior parte da reserva energética está sob a forma de triacilgliceróis (Tabela 21.3). Os ácidos graxos não
originam glicose, e o glicerol presente nesta reserva, embora seja gliconeogênico, contribui com uma
parcela pouco significativa para o total de glicose necessário à manutenção da glicemia. 
Utilização de corpos cetônicos pelos cérebro.