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Farmacologia do Córtex Supra-Renal
Ehrin J. Armstrong e Robert G. Dluhy
Introdução
Caso
Considerações Gerais: Córtex Supra-Renal
Glicocorticóides
Fisiologia
Síntese
Metabolismo
Ações Fisiológicas
Regulação
Fisiopatologia
Insuficiência Supra-Renal
Excesso de Glicocorticóides
Classes e Agentes Farmacológicos
Cortisol e Análogos de Glicocorticóides
Inibidores da Síntese de Hormônios Adrenocorticais
Antagonistas dos Receptores de Glicocorticóides
Mineralocorticóides
INTRODUÇÃO
À semelhança da hipófise, a glândula supra-renal consiste em
dois órgãos que sofreram fusão durante o desenvolvimento
embrionário. O córtex supra-renal externo origina-se do meso-
derma, enquanto a medula supra-renal interna deriva de célu-
las da crista neural. O córtex supra-renal sintetiza e secreta
hormônios esteróides, que são essenciais para o equilíbrio do
sal, o metabolismo intermediário e ações androgênicas nas
mulheres. A medula supra-renal é importante, apesar de não
ser essencial, para a manutenção do tônus simpático através
da secreção da catecolamina epinefrina. Este capítulo trata do
córtex supra-renal; devido à sua importância em neurofarma-
cologia, a medula supra-renal é discutida no Cap. 9.
A utilidade farmacológica dos hormônios adrenocorticais
estende-se por quase todas as áreas da medicina. Isso se deve,
em grande parte, à utilidade dos análogos dos glicocorticóides
como agentes antiinflamatórios potentes e eficazes. Infeliz-
mente, a terapia sistêmica a longo prazo com glicocorticóides
também provoca diversos efeitos adversos previsíveis, porém
indesejáveis. Os inibidores das enzimas envolvidas na biossín-
tese no córtex supra-renal podem ser utilizados no tratamen-
to do excesso de hormônios adrenocorticais. A fisiologia dos
mineralocorticóides foi estudada na etiologia da hipertensão
essencial, e existe um interesse atual pelo uso de antagonistas
dos receptores de mineralocorticóides como forma de terapia
Fisiologia
Síntese
Metabolismo
Ações Fisiológicas
Regulação
Fisiopatologia
Hipofunção da Aldosterona
Hiperfunção da Aldosterona
Classes e Agentes Farmacológicos
Agonistas dos Receptores de Mineralocorticóides
Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticóides
Andrógenos Supra-Renais
Fisiologia
Fisiopatologia
Classes e Agentes Farmacológicos
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
para a hipertensão e as doenças cardiovasculares. Os androgê-
nios supra-renais, apesar de não terem uma indicação terapêu-
tica definitiva, são freqüentemente utilizados de modo abusivo
em altas doses pelos seus efeitos anabólicos.
n Caso
Aos 8 anos de idade, Johnny começa a perceber que, algumas
vezes, mal consegue manter a respiração, especialmente quan-
do faz exercícios. Apresenta sucessivas crises de asma, e nenhum
tratamento parece surtir efeito. Embora a médica esteja preocu-
pada com uma possível parada de crescimento de Johnny, aca-
ba prescrevendo prednisona oral (um análogo glicocorticóide) e
pede aos pais do menino que verifiquem se ele está tomando a
medicação diariamente. Depois de algumas semanas, as crises de
Johnny começam a ceder, e o menino consegue ter uma infância
normal. Durante esse período, a médica acompanha atentamente
o crescimento linear de Johnny. Dois anos mais tarde, ela chega à
conclusão de que um novo glicocorticóide inalado pode ser uma
medicação mais segura. Johnny muda então para o glicocorticóide
inalado e suspende a prednisona oral. Depois de três dias, Johnny
contrai uma infecção respiratória e é levado ao departamento de
emergência com pressão arterial baixa e temperatura de 39,4ºC.
Com base no seu histórico de uso de prednisona, Johnny recebe
imediatamente hidrocortisona (cortisol) por via intravenosa, bem
como uma infusão de solução salina. Johnny recupera-se, e, nos

próximos 6 meses, a dose de prednisona oral é reduzida lenta e
gradativamente, com uso contínuo do glicocorticóide inalado. Por
fim, Johnny pode tomar apenas o glicocorticóide inalado como
tratamento efetivo para a sua asma.
QUESTÕES
n 1. Por que os análogos do cortisol, como a prednisona, são
utilizados no tratamento da asma?
n 2. Por que a médica monitorou o crescimento linear de
Johnny?
n 3. Por que a interrupção abrupta da prednisona oral levou ao
quadro clínico apresentado por Johnny no departamento de
emergência?
n 4. Por que os glicocorticóides inalados são mais seguros do
que os glicocorticóides por via oral no tratamento a longo
prazo da asma?
CONSIDERAÇÕES GERAIS: CÓRTEX SUPRA-RENAL
O córtex supra-renal sintetiza três classes de hormônios: mine-
ralocorticóides, glicocorticóides e andrógenos. Em nível
histológico, o córtex supra-renal é dividido em três zonas. Da
cápsula em direção à medula, essas regiões são a zona glo-
merulosa, a zona fasciculada e a zona reticular (Fig. 27.1). A
zona glomerulosa é responsável pela produção de mineralo-
corticóides e está sob o controle da angiotensina II e da con-
centração plasmática de potássio. A zona fasciculada e a zona
reticular sintetizam glicocorticóides e andrógenos, respectiva-
mente. Tanto a zona fasciculada quanto a zona reticular estão
sob o controle do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)
Zona
glomerulosa
Aldosterona Aldosterona
Angiotensina II sintase
K+
ACTH
Zona
fasciculada/
11β-hidroxilase Cortisol,
17α-hidroxilase andrógenos
reticular
Fig. 27.1 Regiões do córtex supra-renal. O córtex supra-renal é dividido em
três regiões. A região mais externa, a zona glomerulosa, sintetiza aldosterona
e é regulada pelos níveis circulantes de angiotensina II e de potássio. A
zona fasciculada e a zona reticular sintetizam cortisol e andrógenos supra-
renais. O ACTH liberado pela adeno-hipófise estimula produção de cortisol e
de andrógenos supra-renais. A expressão tecidual específica de enzimas em
cada uma das zonas do córtex supra-renal — aldosterona sintase na zona
glomerulosa, esteróide 11␤-hidroxilase e esteróide 17␣-hidroxilase nas zonas
fasciculada/reticular — determina a especificidade da produção hormonal
nessas zonas.
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 459
que, por sua vez, é regulado pelo hormônio de liberação da
corticotropina (CRH) e pelo cortisol (ver Cap. 25).
Através de seus produtos mineralocorticóides, glicocorticói-
des e andrógenos supra-renais, o córtex supra-renal desempe-
nha um papel em diversos aspectos da homeostasia. A discussão
que se segue considera a fisiologia, a fisiopatologia e a farma-
cologia de cada classe de hormônios da supra-renal. Em virtu-
de de sua importância farmacológica, os glicocorticóides são
discutidos em primeiro lugar, seguidos dos mineralocorticóides
e dos andrógenos supra-renais.
GLICOCORTICÓIDES
FISIOLOGIA
Síntese
O cortisol, o glicocorticóide endógeno, é sintetizado a partir do
colesterol. Sua síntese começa com a conversão do colesterol
em pregnenolona, uma reação catalisada pela enzima de cliva-
gem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo (Fig.
27.2). Essa primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos
em um precursor de 21 carbonos comum a todos os hormônios
adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo dos
esteróides pode prosseguir ao longo de três vias distintas para
produzir mineralocorticóides, glicocorticóides ou andrógenos
supra-renais.
Uma enzima oxidase catalisa cada etapa na via de sínte-
se dos hormônios adrenocorticais. As enzimas oxidases são
citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase
do citocromo P450 do fígado. A expressão tecidual específi-
ca de determinadas enzimas oxidases em cada uma das zonas
do córtex supra-renal proporciona a base bioquímica para as
diferenças observadas entre os produtos finais hormonais das
diferentes zonas do córtex. Assim, por exemplo, a zona fasci-
culada sintetiza cortisol, mas não a aldosterona ou andrógenos
(Fig. 27.1). Isso se deve ao fato de que as enzimas necessárias
unicamente para síntese de cortisol — como a esteróide 11␤-
hidroxilase — estão expressas na zona fasciculada, enquanto as
enzimas necessárias para a síntese de aldosterona e de andró-
genos não estão expressas.
Metabolismo
Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados a proteínas
plasmáticas, entre as quais as mais importantes são a globulina
de ligação dos corticosteróides (CBG, também denominada
transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo
cortisol, porém baixa capacidade global, enquanto a albumina
exibe baixa afinidade pelo cortisol, porém alta capacidade glo-
bal. Apenas as moléculas de cortisol que não estão ligadas às
proteínas (a denominada fração livre) são biodisponíveis, isto
é, estão disponíveis para sofrer difusão através das membranas
plasmáticas para o interior das células. Por conseguinte, a afini-
dade e a capacidade das proteínas de ligação plasmáticas regu-
lam a disponibilidade de hormônio ativo e, por conseguinte, a
atividade hormonal.
O fígado e os rins constituem os principais locais de meta-
bolismo periférico do cortisol. Através de redução e conjuga-
ção subseqüente com ácido glicurônico, o fígado é responsável
pela inativação do cortisol no plasma. A reação de conjugação
torna o cortisol mais hidrossolúvel, permitindo a sua excreção
renal. É importante assinalar que o fígado e os rins expressam
460 | Capítulo Vinte e Sete

Inibição por retroalimentação

ACTH

Adeno-hipófise

Glândula supra-renal

Aminoglutetimida
Cetoconazol Colesterol
(em níveis elevados)
Trilostano
Cetoconazol
Pregnenolona
17
Progesterona 17-hidroxipregnenolona Desidroepiandrosterona
21 17
Trilostano Trilostano

11-desoxicorticosterona 17-hidroxiprogesterona Androstenediona

Metirapona 11 21

Corticosterona 11-desoxicortisol

Metirapona 11

Aldosterona Cortisol Testosterona

Mineralocorticóides Glicocorticóides Esteróides sexuais

Fig. 27.2 Síntese de hormônios no córtex supra-renal. Os hormônios do córtex supra-renal são esteróides derivados do colesterol. A etapa que limita a
velocidade no processo de biossíntese dos hormônios supra-renais é a modificação do colesterol em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral.
A partir dessa etapa, o metabolismo da pregnenolona pode ser direcionado para a síntese de aldosterona, de cortisol ou de androstenediona. O fluxo de
metabólitos através de cada uma dessas vias depende da expressão tecidual específica de enzimas nos diferentes tipos de células do córtex, bem como da
atividade relativa das diferentes enzimas de síntese. Observe que várias enzimas estão envolvidas em mais de uma via, e que a ocorrência de defeitos nessas
enzimas pode afetar a síntese de mais de um hormônio. Assim, por exemplo, um defeito na esteróide 21-hidroxilase impede a síntese tanto da aldosterona
quanto do cortisol. Essa superposição de atividade de síntese também contribui para a ação não-seletiva dos inibidores da síntese de glicocorticóides, como o
trilostano. As enzimas estão indicadas por números: 17, esteróide 17␣-hidroxilase; 21, esteróide 21-hidroxilase; 11, esteróide 11␤-hidroxilase. A aminoglutetimida e
o cetoconazol em altos níveis inibem a enzima de clivagem da cadeia lateral. O cetoconazol também inibe a 17, 20-liase. O trilostano inibe a 3␤-hidroxiesteróide
desidrogenase. A metirapona inibe a esteróide 11␤-hidroxilase.

diferentes isoformas da enzima 11␤-hidroxiesteróide desi-
drogenase, um regulador da atividade do cortisol. As duas
isoformas catalisam reações opostas. Nas células dos ductos
coletores distais do rim, a 11␤-hidroxiesteróide desidrogena-
se tipo II (11␤-HSDII) converte o cortisol em cortisona, o
composto biologicamente inativo que (ao contrário do cortisol)
não se liga ao receptor de mineralocorticóides (ver adiante,
Fig. 27.3B). Em contrapartida, a cortisona pode ser novamente
convertida em cortisol (também denominado hidrocortisona)
no fígado pela 11␤-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (11␤-
HSDI, Fig. 27.3A). A inter-relação entre essas reações opostas
é que determina a atividade glicocorticóide global. Além dis-
so, conforme discutido adiante, a atividade dessas enzimas é
importante na farmacologia dos glicocorticóides.
Ações Fisiológicas
A exemplo de outros hormônios esteróides, o cortisol em sua
forma não ligada difunde-se através da membrana plasmática
para o citosol das células-alvo, onde o hormônio liga-se a um
receptor citosólico. Existem dois tipos de receptores de glico-
corticóides: os receptores de glicocorticóides Tipo I (minera-
locorticóides) e de Tipo II. O receptor de Tipo I é expresso nos
órgãos de excreção (rins, cólon, glândulas salivares, glândulas
sudoríparas) e no hipocampo, enquanto o receptor de Tipo II
possui uma distribuição tecidual mais ampla. O receptor de
glicocorticóide Tipo I é sinônimo de receptor de mineralocor-
ticóides. A nomenclatura não é apropriada, e daqui por diante
este capítulo refere-se ao receptor de Tipo I como “receptor de
mineralocorticóides”.
Após ligação do cortisol a seu receptor citosólico e formação
de um complexo hormônio–receptor, o complexo sofre dimeri-
zação com outro complexo hormônio–receptor e é transportado
para o núcleo. No caso do cortisol, o complexo hormônio–
receptor dimerizado liga-se a elementos promotores de genes,
designados como elementos de resposta aos glicocorticóides
(GRE), que podem intensificar ou inibir a expressão de genes
específicos. O cortisol possui efeitos profundos sobre a expres-
são do mRNA; estima-se que cerca de 10% de todos os genes
humanos contenham GRE. Devido ao grande número de genes
 Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 461

A
O O
OH OH
OH OH
O HO
H 11β-HSDI H

(fígado)
H H H H
O O
Cortisona Cortisol

B O O
OH OH
OH OH
HO O
H 11β-HSDII H

(rim)
H H H H
O O
Cortisol Cortisona
(agonista no receptor de (inativa no receptor de
mineralocorticóides) mineralocorticóides)

Fig. 27.3 11␤-Hidroxiesteróide desidrogenase. A enzima 11␤-hidroxiesteróide desidrogenase (11␤-HSD) existe em duas isoformas, que catalisam
reações opostas. A. No fígado, a 11␤-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo I (11␤-HSDI) converte os 11-cetoglicocorticóides, como a cortisona, em 11-
hidroxiglicocorticóides, como o cortisol. B. In vitro, o cortisol é um potente agonista no receptor de mineralocorticóides (MR). Todavia, no rim, os MR são
“protegidos” do cortisol pela ação da enzima 11␤-hidroxiesteróide desidrogenase tipo II (11␤-HSD II), que converte o cortisol em cortisona inativa. Esse
mecanismo assegura que, em níveis fisiológicos, o cortisol não exerça efeitos mineralocorticóides. Entretanto, em altas concentrações, o cortisol pode superar
a atividade da 11␤-HSD II, resultando em estimulação dos MR renais.

cuja expressão é afetada pela ativação de GRE, o cortisol exerce
ações fisiológicas na maioria dos tecidos. De modo geral, essas
ações podem ser divididas em efeitos metabólicos e efeitos
antiinflamatórios.
Os efeitos metabólicos do cortisol aumentam a disponibi-
lidade de nutrientes, devido à elevação dos níveis sangüíneos
de glicose, aminoácidos e triglicerídios. O cortisol aumenta o
nível de glicemia ao antagonizar a ação da insulina e ao pro-
mover a gliconeogênese em jejum. O cortisol também aumenta
o catabolismo das proteínas musculares, resultando em níveis
aumentados de aminoácidos, que podem ser utilizados pelo
fígado para a gliconeogênese. Ao potencializar a ação do hor-
mônio do crescimento sobre os adipócitos, o cortisol aumenta
a atividade da lipase sensível a hormônio e a liberação subse-
qüente de ácidos graxos livres (lipólise). Os níveis de cortisol
aumentam como componente da resposta ao estresse induzida
por determinados eventos, como traumatismo agudo, cirurgia,
medo, infecção grave e dor. Através do aumento da glicemia, os
efeitos fisiológicos dos glicocorticóides mantêm a homeostasia
energética durante a resposta ao estresse, assegurando, assim,
um suprimento contínuo de nutrientes a órgãos críticos, como
o cérebro.
O cortisol também possui múltiplas ações antiinflamató-
rias. O cortisol regula negativamente a liberação de citocinas
nas células do sistema imune. Essa ação pode representar um
importante mecanismo para limitar a extensão das respostas
imunes e regular a resposta inflamatória. Por sua vez, deter-
minadas citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-␣, podem
estimular a liberação hipotalâmica de CRH, que estimula a
liberação de ACTH e de cortisol. Essa série de efeitos estimu-
ladores e inibitórios cria uma alça de retroalimentação em que
as citocinas inflamatórias e o cortisol são regulados de modo
coordenado para controlar as respostas imunes e inflamatórias
(Fig. 27.4). A supressão da resposta inflamatória mediada pelos
glicocorticóides também possui importantes implicações far-
macológicas para diversas condições clínicas, como transplante
de órgão, atrite reumatóide e asma. Com efeito, o caso descrito
na introdução demonstra que os glicocorticóides constituem
uma terapia efetiva para a asma. Os mecanismos exatos pelos
quais os glicocorticóides atuam no sentido de melhorar os sin-
tomas da asma ainda não são conhecidos, porém acredita-se que
estejam relacionados com a capacidade dos glicocorticóides de
reduzir a inflamação nas vias aéreas (ver adiante, bem como
no Cap. 46).
Regulação
A unidade hipotálamo–hipófise coordena a produção de cortisol
(consultar o Cap. 25 para considerações gerais). Em resposta a
ritmos circadianos centrais e ao estresse, os neurônios do núcleo
paraventricular do hipotálamo sintetizam e secretam o hor-
mônio de liberação da corticotropina (CRH), um hormônio
peptídico que é transportado pelo sistema porta hipotalâmico-
hipofisário. A seguir, o CRH liga-se a receptores acoplados à
proteína G sobre a superfície das células corticotrópicas na
adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula os corticótrofos
a sintetizar a proopiomelanocortina (POMC), um precursor
polipeptídico que é clivado em múltiplos hormônios peptídicos,
462 | Capítulo Vinte e Sete
Hipotálamo
CRH
Hipófise ACTH
Cortisol
Glândula
supra-renal
Fig. 27.4 Eixo imune-supra-renal. O cortisol possui efeitos imunossupressores profundos. O cortisol inibe a ação de vários mediadores da inflamação
(eicosanóides, serotonina, fator de ativação das plaquetas (PAF), bradicinina). O cortisol também inibe a liberação de várias citocinas dos macrófagos, incluindo
IL-1␣, IL-1␤, IL-6 e TNF-␣. Por sua vez, como essas citocinas promovem a liberação hipotalâmica de CRH e, conseqüentemente, aumentam os níveis séricos de
cortisol, foi aventada a hipótese de que o aumento do cortisol induzido pelo estresse limita a extensão da resposta inflamatória.
incluindo o ACTH. O hormônio antidiurético, que é secreta-
do pela neuro-hipófise, atua de modo sinérgico com o CRH,
aumentando a liberação de ACTH pela adeno-hipófise.
A clivagem proteolítica da POMC produz não apenas
ACTH, como também hormônio ␥-melanócito-estimulante
(MSH), lipotropina e ␤-endorfina. O MSH liga-se a recepto-
res presentes nos melanócitos da pele, promovendo a melano-
gênese e aumentando, assim, a pigmentação cutânea. Devido
às semelhanças entre as seqüências peptídicas do ACTH e do
MSH, o ACTH em altas concentrações também pode ligar-se
aos receptores de MSH e ativá-los. Essa ação torna-se aparente
no hipoadrenalismo primário (ver adiante), em que os níveis
elevados de ACTH resultam em aumento da pigmentação da
pele. O papel da lipotropina na fisiologia humana permanece
incerto; todavia, acredita-se que envolva o controle da lipólise.
A ␤-endorfina é um opióide endógeno que é importante na
modulação da dor e na regulação da fisiologia reprodutiva.
Como os hormônios esteróides são capazes de sofrer livre
difusão através das membranas celulares, e a glândula supra-
renal só armazena uma pequena quantidade de cortisol, o
ACTH regula a produção de cortisol ao promover a síntese do
hormônio. O ACTH também possui um efeito trófico sobre a
zona fasciculada e a zona reticular do córtex da supra-renal, e
pode ocorrer hipertrofia do córtex em resposta a níveis croni-
camente elevados de ACTH.
A exemplo de outros eixos endócrinos, o cortisol exerce
uma regulação por retroalimentação negativa em nível do hipo-
tálamo e da adeno-hipófise. A presença de níveis elevados de
cortisol diminui tanto a síntese quanto a liberação de CRH e
de ACTH. Como o ACTH possui efeitos tróficos importantes
sobre o córtex da supra-renal, a sua ausência leva à atrofia da
zona fasciculada produtora de cortisol e da zona reticular envol-
vida na síntese de androgênios. Entretanto, as células da zona
glomerulosa que produzem aldosterona continuam a funcionar
na ausência de ACTH, visto que a angiotensina II e o potássio
mantêm a produção de aldosterona.
Centros Estímulo
termorreguladores imune
Febre
Macrófagos
Citocinas
inflamatórias
(IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α)
Mediadores da inflamação
(eicosanóides, serotonina,
PAF, bradicinina)
FISIOPATOLOGIA
As doenças que afetam a fisiologia dos glicocorticóides podem
ser classificadas em distúrbios de deficiência hormonal e distúr-
bios de excesso hormonal. A doença de Addison é o exemplo
clássico de insuficiência adrenocortical, enquanto a síndrome
de Cushing exemplifica uma situação de excesso de cortisol.
Insuficiência Supra-Renal
A doença de Addison fornece um exemplo de insuficiência
supra-renal primária em que ocorre destruição seletiva do
córtex da supra-renal, mais comumente por uma reação auto-
imune mediada pelas células T. A destruição do córtex resulta
em diminuição da síntese de todas as classes de hormônios
adrenocorticais. Em comparação, a insuficiência supra-renal
secundária é causada por distúrbios hipotalâmicos ou hipo-
fisários ou pela administração prolongada de glicocorticóides
exógenos. Na insuficiência supra-renal secundária, a diminui-
ção dos níveis de ACTH provoca redução da síntese de hor-
mônios sexuais e cortisol, porém não altera os níveis de síntese
de aldosterona (ver anteriormente).
Independentemente da causa subjacente, a insuficiência
supra-renal tem graves conseqüências e pode ser potencialmen-
te fatal se não for tratada em situações de estresse. Quando
a insuficiência supra-renal resulta de terapia prolongada com
altas doses de glicocorticóides exógenos, deve-se reduzir a dose
de glicocorticóide de modo gradativo e lento para permitir que
o eixo hipotalâmico-hipofisário–supra-renal (HHSR) recu-
pere a sua atividade total. É importante saber que o eixo HHSR
pode levar até 1 ano para recuperar a sua função após a inter-
rupção do tratamento com glicocorticóides exógenos.
No caso apresentado no início deste capítulo, o glicocorti-
cóide oral administrado a Johnny foi substituído por um gli-
cocorticóide inalado, que fornece uma concentração sistêmica
muito mais baixa de glicocorticóide. O córtex supra-renal do
paciente estava atrofiado, devido à administração crônica de

altas doses de prednisona durante 2 anos; por conseguinte, foi
incapaz de produzir uma quantidade suficiente de cortisol em
resposta ao estresse de uma infecção respiratória. Em conse-
qüência, chegou à sala de emergência com insuficiência supra-
renal aguda, exigindo terapia intravenosa com solução salina
e hidrocortisona.
Excesso de Glicocorticóides
A síndrome de Cushing refere-se a várias fisiopatologias subja-
centes que aumentam, todas elas, a síntese de cortisol. O termo
“doença de Cushing” é reservado para adenomas hipofisários
secretores de ACTH que resultam em aumento da produção de
cortisol (Fig. 25.4C). Outras causas de síndrome de Cushing
incluem a secreção ectópica de ACTH, mais comumente por
carcinomas de células pequenas do pulmão (Fig. 25.4D) e (rara-
mente) produção ectópica de CRH. A síndrome de Cushing tam-
bém pode resultar de tumores secretores de cortisol (adenomas
ou carcinomas) do córtex supra-renal (Fig. 25.4B). Todavia, a
síndrome de Cushing iatrogênica, que é secundária ao tratamento
farmacológico com glicocorticóides exógenos, constitui, sem
dúvida alguma, a causa mais comum de síndrome de Cushing.
As manifestações clínicas da síndrome de Cushing resul-
tam da estimulação crônica excessiva dos órgãos-alvo por
glicocorticóides endógenos ou exógenos. Essas manifestações
— que podem incluir redistribuição centrípeta do tecido adipo-
so, hipertensão, miopatia proximal dos membros, osteoporose,
imunossupressão e diabetes melito — refletem uma amplifica-
ção das ações fisiológicas normais dos glicocorticóides numa
variedade de tecidos-alvo. Essas características são discutidas
adiante, de modo mais pormenorizado.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Cortisol e Análogos de Glicocorticóides
A terapia farmacológica com glicocorticóides está indicada com
duas finalidades principais. Em primeiro lugar, os glicocorticói-
des exógenos podem ser utilizados como terapia de reposição nos
casos de insuficiência supra-renal. Essa terapia tem por objetivo
administrar doses fisiológicas de glicocorticóides para melhorar
os efeitos da insuficiência supra-renal. Em segundo lugar, e com
mais freqüência, os glicocorticóides são administrados em doses
farmacológicas para suprimir a inflamação e as respostas imunes
associadas a certos distúrbios, como asma, atrite reumatóide e
rejeição de órgãos após transplante.
Como os níveis farmacológicos de glicocorticóides sistê-
micos resultam invariavelmente em efeitos adversos graves,
foram desenvolvidas estratégias para minimizar essas respostas
adversas aos glicocorticóides, enfocando o fornecimento local
de glicocorticóides nas áreas que necessitam de tratamento. Ao
limitar a exposição sistêmica ao fármaco, é possível minimizar
ou até mesmo evitar a supressão do eixo HHSR, bem como
outras manifestações da síndrome de Cushing iatrogênica.
Entre os exemplos de fornecimento local de glicocorticóides,
destacam-se os glicocorticóides inalados para a asma, os gli-
cocorticóides tópicos para distúrbios inflamatórios da pele e
glicocorticóides intra-articulares para a artrite.
Foram sintetizados numerosos análogos de glicocorticóides.
A discussão que se segue ressalta as diferenças entre alguns
análogos do cortisol de uso comum—incluindo a prednisona,
a prednisolona, a fludrocortisona e a dexametasona—, com-
parando as estruturas, as potências e a duração de ação desses
compostos com as do cortisol.
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 463
Estrutura e Potência
Os glicocorticóides podem ser divididos em duas classes, com
base no componente estrutural presente na posição do carbono
11. Os compostos com grupo hidroxila (—OH) na posição 11,
como o cortisol, possuem atividade glicocorticóide intrínse-
ca. Em contrapartida, os compostos com um grupo carbonila
(⫽O) no carbono 11, como a cortisona, são inativos até que a
enzima hepática, a 11␤-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I
(11␤-HSDI), reduza o composto a seu congênere 11-hidroxila
(Fig. 27.3). Assim, a cortisona é um pró-fármaco inativo até
ser convertido no fármaco ativo, cortisol, pelo fígado. A ativi-
dade nativa de um glicocorticóide é particularmente impor-
tante para fármacos de administração tópica, visto que a pele
não possui quantidades apreciáveis de 11␤-HSDI. Além disso,
sempre que possível, a forma ativa do fármaco é preferida à
forma de pró-fármaco inativo para pacientes com disfunção
hepática, visto que esses indivíduos podem não ser capazes de
converter o pró-fármaco em sua forma ativa.
O “arcabouço” básico do cortisol é essencial para a ativi-
dade glicocorticóide, e todos os glicocorticóides sintéticos são
análogos do glicocorticóide endógeno, cortisol (Fig. 27.5). Por
exemplo, a adição de uma ligação dupla entre os carbonos 1 e
2 do cortisol produz a prednisolona (Fig. 27.6), cuja potência
antiinflamatória é 4–5 vezes a do cortisol. A adição de um grupo
␣-metil (onde ␣ é definida como a orientação do grupo lateral
axial ao composto, enquanto ␤ é a orientação equatorial) ao
carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja
potência antiinflamatória é 5–6 vezes a do cortisol.
Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham uma
potência glicocorticóide significativamente maior que a do
cortisol, a adição de um ␣-flúor (F) ao carbono 9 do cortisol
aumenta a potência tanto glicocorticóide quanto mineralocorti-
cóide do composto resultante, conhecido como fludrocortiso-
na. Em virtude de sua atividade mineralocorticóide aumentada,
a fludrocortisona é útil no tratamento de afecções caracterizadas
por deficiência mineralocorticóide (ver adiante).
A dexametasona incorpora duas das alterações anterior-
mente citadas no arcabouço do cortisol (dupla ligação 1,2, flúor
9␣), bem como a adição de um grupo ␣-metil na posição do
carbono 16. Esse composto possui uma potência glicocorticóide
O
OH
OH
HO
H 16
F H
6
O
Fig. 27.5 Modificações sintéticas no arcabouço do cortisol. Quatro
modificações no arcabouço do cortisol são comuns nos glicocorticóides
sintéticos. A adição de uma ligação dupla 1–2 (boxe mais à esquerda), de
um grupo metil no carbono 6 ou de um grupo metil no carbono 16 aumenta
a atividade glicocorticóide do composto em relação à do cortisol. A adição
de um flúor ao carbono 9 aumenta a atividade glicocorticóide e intensifica
acentuadamente a atividade mineralocorticóide; o efeito mineralocorticóide
é atenuado se a 9-fluoração for combinada com a 16-metilação. A adição
simultânea da ligação dupla 1–2, de metil no carbono 16 e de flúor no carbono
9 produz a dexametasona, que possui atividade glicocorticóide muito potente,
mas que é essencialmente desprovida de atividade mineralocorticóide.
464 | Capítulo Vinte e Sete

A O
OH
O O OH
OH OH HO
OH OH 11
HO HO H
11 11
H H
H H
H H H H O
O O
Cortisol Prednisolona Metilprednisolona

O O
OH OH
OH OH
HO HO
11 11
H H

F H F H

O O
Dexametasona Fludrocortisona

B O O
OH OH
OH OH
O O
11 11
H H

H H H H
O O
Prednisona Cortisona

Fig. 27.6 Análogos de glicocorticóides. O painel A mostra vários 11-hidroxiglicocorticóides, enquanto o painel B mostra dois congêneres 11-ceto. Observe que
os fármacos em A são fisiologicamente ativos, enquanto os fármacos em B são pró-fármacos que precisam ser ativados pela 11␤-HSDI para se tornarem ativos.
A classe estrutural à qual pertence um análogo de glicocorticóide pode ser importante na tomada de decisão terapêutica. Por exemplo, como a pele carece
de atividade significativa de 11␤-HSDI, apenas os 11-hidroxiglicocorticóides podem ser utilizados em cremes de glicocorticóides tópicos. HSD, hidroxiesteróide
desidrogenase.

de mais de 18 vezes a do cortisol, porém praticamente nenhuma
atividade mineralocorticóide.
Foram feitas várias outras permutações no arcabouço do cor-
tisol em outros glicocorticóides sintéticos, porém a discussão
anterior ressalta as diferenças estruturais pertinentes entre os
glicocorticóides sintéticos mais comuns. Clinicamente, é mais
importante conhecer a potência de cada agente em relação ao
cortisol, particularmente quando se considera uma possível
substituição de um análogo por outro que apresenta diferentes
atividades glicocorticóides e mineralocorticóides relativas. O
Quadro 27.1 fornece um resumo das potências glicocorticóides
e atividades mineralocorticóides relativas de vários análogos de
glicocorticóides comuns.
Duração de Ação
A duração de ação dos glicocorticóides constitui uma variável
farmacocinética complexa, que depende dos seguintes fatores:
1. Fração do fármaco ligado às proteínas plasmáticas. Mais
de 90% do cortisol circulante estão ligados às proteínas,
primariamente à CBG e, em menor grau, à albumina. Em
contrapartida, os análogos de glicocorticóides ligam-se
geralmente à CBG com afinidade relativamente baixa. Em
conseqüência, cerca de 2/3 de um análogo de glicocorticóide
típico circula no plasma em sua forma ligada à albumina,
enquanto o restante encontra-se na forma de esteróide livre.
Como apenas o esteróide livre é metabolizado, o grau de
ligação às proteínas plasmáticas constitui um determinante
da duração de ação do fármaco.
2. Afinidade do fármaco pela 11␤-HSD II. Os glicocorticói-
des que apresentam afinidade mais baixa pela 11␤-HSD II
possuem meia-vida plasmática mais longa, visto que esses
fármacos não são tão rapidamente transformados em meta-
bólitos inativos.
3. Lipofilicidade do fármaco. O aumento da lipofilicidade pro-
move a distribuição do fármaco nas reservas do tecido adi-
poso; a conseqüente redução no metabolismo e na excreção
do fármaco prolonga a sua meia-vida plasmática.
4. Afinidade do fármaco pelo receptor de glicocorticóides. O
aumento da afinidade de um análogo de glicocorticóide pelo
receptor de glicocorticóides aumenta a duração de ação des-

QUADRO 27.1 Potências Relativas e Duração de Ação de Análogos de Glicocorticóides Representativos
POTÊNCIA DE
AGENTE FARMACOLÓGICO GLICOCORTICÓIDE RELATIVA
Hidrocortisona 1 1
Prednisolona 4-5
Metilprednisolona 5-6
Dexametasona 18
Os agentes de ação curta apresentam meia-vida tecidual de menos de 12 horas, enquanto os agentes de ação longa têm uma meia-vida de mais de 48 horas.
se fármaco, visto que a fração do fármaco ligado ao recep-
tor continua exercendo seu efeito até haver dissociação do
complexo fármaco–receptor.
Em seu conjunto, essas quatro variáveis resultam em um
perfil de duração de ação característico de cada análogo de
glicocorticóide. O Quadro 27.1 fornece a duração de ação de
análogos representativos, dentro das categorias de “curta” ou
“longa”. Em geral, os agentes glicocorticóides com maior
potência antiinflamatória (glicocorticóide) apresentam maior
duração de ação.
Terapia de Reposição
O tratamento da insuficiência supra-renal primária tem por obje-
tivo a reposição fisiológica dos glicocorticóides e mineralocor-
ticóides. A hidrocortisona oral constitui o glicocorticóide de
escolha. Como a terapia de reposição com glicocorticóides deve
estender-se por toda a vida do indivíduo, o objetivo terapêutico
é administrar a menor dose efetiva possível de glicocorticóide
para minimizar os efeitos adversos do excesso crônico desses
fármacos. Os pacientes com insuficiência supra-renal primária
também necessitam de reposição mineralocorticóide, conforme
descrito adiante. Os pacientes com insuficiência supra-renal
secundária necessitam apenas de reposição glicocorticóide,
visto que a produção de mineralocorticóides é preservada pelo
sistema de renina-angiotensina (ver Cap. 20).
Doses Farmacológicas
Efeitos em Níveis Farmacológicos. Os glicocorticóides são impor-
tantes mediadores da resposta ao estresse, regulando tanto a
homeostasia da glicose quanto o sistema imune. Os glicocorticóides
possuem ampla aplicação clínica como agentes antiinflamatórios,
em virtude de seus efeitos profundos sobre os processos imunes
e inflamatórios. Os glicocorticóides em níveis farmacológicos ini-
bem a liberação de citocinas e, portanto, diminuem a ação da
IL-1, da IL-2, da IL-6 e do TNF-␣. A regulação local da libera-
ção de citocinas é de suma importância para o recrutamento e a
ativação dos leucócitos, e a ruptura desse processo de sinalização
inibe acentuadamente a função imune. Os glicocorticóides tam-
bém bloqueiam a síntese de metabólitos do ácido araquidônico ao
inibir a ação da fosfolipase A2. Conforme discutido no Cap. 41,
os metabólitos do ácido araquidônico, como tromboxanos, pros-
taglandinas e leucotrienos, medeiam muitas das etapas iniciais da
inflamação, incluindo permeabilidade vascular, agregação plaque-
tária e vasoconstrição. Através de bloqueio da produção desses
metabólitos, os glicocorticóides exercem uma infra-regulação sig-
nificativa da resposta inflamatória.
Em virtude dos múltiplos efeitos anteriormente descritos,
os glicocorticóides constituem fármacos úteis no tratamento de
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 465
ATIVIDADE
MINERALOCORTICÓIDE RELATIVA DURAÇÃO DE AÇÃO
Curta
0,25 Curta
0,25 Curta
<0,01 Longa
numerosas doenças inflamatórias e auto-imunes, como asma,
artrite reumatóide, doença de Crohn, poliarterite nodosa, arteri-
te temporal e rejeição imune após transplante de órgãos. Entre-
tanto, é importante assinalar que a terapia farmacológica com
glicocorticóides não corrige a etiologia da doença subjacente,
porém limita os efeitos da inflamação. Por esse motivo, a inter-
rupção da terapia crônica com glicocorticóides freqüentemente
resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a não ser
que a doença tenha sofrido remissão espontânea ou tenha sido
tratada por outros meios.
Os glicocorticóides endógenos afetam muitos processos
metabólicos, e o uso de doses farmacológicas de glicocorti-
cóides exógenos amplifica essas ações. Em conseqüência, a sua
administração farmacológica prolongada é tipicamente acom-
panhada de efeitos adversos. O aumento da suscetibilidade à
infecção constitui um efeito adverso potencial da supressão
a longo prazo do processo inflamatório por glicocorticóides
exógenos. Os glicocorticóides elevam os níveis plasmáticos de
glicose, visto que antagonizam a ação da insulina e promovem
a gliconeogênese; as doses farmacológicas de glicocorticóides
amplificam esses efeitos. A resistência à insulina e o aumento
das concentrações plasmáticas de glicose exigem um aumento
da produção de insulina pelas células ␤ do pâncreas para nor-
malizar os níveis de glicemia. Em conseqüência, o diabetes
melito constitui uma complicação comum da administração
prolongada de glicocorticóides, sobretudo em pacientes com
reserva diminuída de células ␤ do pâncreas.
Os glicocorticóides em doses farmacológicas inibem a
absorção de cálcio mediada pela vitamina D. Isso resulta em
hiperparatireoidismo secundário e, portanto, em aumento da
reabsorção óssea. Os glicocorticóides também suprimem dire-
tamente a função dos osteoblastos. Esses dois mecanismos
contribuem para a perda óssea, e, com freqüência, a terapia
prolongada com glicocorticóides resulta em osteoporose. A
reabsorção óssea induzida por esteróides pode ser evitada com
o uso de bifosfonatos, que inibem a função dos osteoclastos e
que, portanto, retardam a progressão da perda óssea (ver Cap.
30). A administração crônica de glicocorticóides também dimi-
nui a velocidade de crescimento ósseo linear em crianças, e a
administração de glicocorticóides pode causar retardo do cres-
cimento. Pode ocorrer baixa estatura em crianças que fazem uso
de glicocorticóides durante a adolescência. Por esse motivo, a
médica de Johnny acompanhou atentamente o seu crescimento
enquanto estava tomando prednisona oral.
Os glicocorticóides em doses farmacológicas podem cau-
sar atrofia seletiva das fibras musculares de contração rápida,
resultando em catabolismo e fraqueza dos músculos proximais
(primariamente). Os glicocorticóides também determinam uma
redistribuição característica da gordura, com perda periférica
das reservas de gordura e obesidade central. Ocorre deposição
466 | Capítulo Vinte e Sete
excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (face
de lua cheia).
Ao considerar o potencial de efeitos adversos dos glicocor-
ticóides, é importante compreender o conceito de população
de alto risco. Nem todos os indivíduos tratados com glicocor-
ticóides desenvolvem os mesmos efeitos adversos, visto que a
genética e a variabilidade ambiental fazem com que diferentes
indivíduos corram risco de apresentar seqüelas diferentes do
tratamento. Assim, por exemplo, um paciente com diabetes
limítrofe submetido a tratamento com glicocorticóides tende
a desenvolver diabetes franco, ao passo que um paciente com
reserva pancreática suficiente de células ␤ pode não exibir esse
efeito adverso. Ao definir cuidadosamente os fatores de risco de
um paciente, é freqüentemente possível prever a predisposição
desse paciente aos efeitos adversos dos glicocorticóides.
Suspensão do Tratamento com Glicocorticóides. Diversos pro-
blemas podem estar associados à interrupção da terapia crônica
com glicocorticóides. Durante a terapia prolongada com níveis
farmacológicos de glicocorticóides, os níveis plasmáticos eleva-
dos de glicocorticóides suprimem a liberação de ACTH pela
adeno-hipófise e a do CRH pelo hipotálamo. Como o ACTH
possui efeitos tróficos sobre o córtex supra-renal, a supressão da
liberação do hormônio durante a terapia com glicocorticóides
resulta em atrofia do córtex supra-renal. A interrupção abrupta
da terapia com glicocorticóides pode precipitar insuficiência
supra-renal aguda, visto que são necessários vários meses
para a reativação do eixo hipotalâmico-hipofisário–supra-renal.
Mesmo após restauração da secreção de ACTH, podem ser
necessários vários outros meses para que o córtex supra-renal
comece a secretar o cortisol em níveis fisiológicos. Além disso,
a doença inflamatória subjacente para a qual foi instituída a
terapia pode sofrer agravamento durante esse período, devido
à desinibição do sistema imune. Por conseguinte, é inquestioná-
vel o fato de que o tratamento crônico com glicocorticóides
deve ser, sempre que possível, reduzido lentamente, com doses
gradualmente decrescentes. Essa redução lenta e gradual per-
mite ao hipotálamo, à adeno-hipófise e ao córtex supra-renal
reassumir gradualmente suas funções normais, evitando, assim,
o desenvolvimento de insuficiência supra-renal e — espera-se
—evitando também a exacerbação do distúrbio inflamatório
subjacente.
No caso descrito na introdução deste capítulo, Johnny apre-
sentou insuficiência supra-renal aguda em conseqüência da
mudança abrupta da prednisona oral por um glicocorticóide
inalado. De modo geral, as preparações inaladas fornecem cer-
ca de 20% da dose aos pulmões, enquanto os outros 80% são
deglutidos. Todavia, os glicocorticóides disponíveis em formu-
lações inaladas (ver adiante) apresentam um metabolismo hepá-
tico de primeira passagem significativo, de modo que a porção
deglutida é convertida em metabólitos inativos pelo fígado. Por
conseguinte, a mudança abrupta de um glicocorticóide oral por
uma formulação inalada causou insuficiência supra-renal aguda
em Johnny. Quando foi novamente administrada a prednisona
oral, foi possível reduzir a dose de modo lento e gradual e,
após reativação do eixo hipotalâmico-hipofisário–supra-renal,
utilizar apenas o glicocorticóide inalado.
Vias de Administração
Os diferentes métodos de fornecimento de fármacos permitem
o aporte seletivo de glicocorticóides a um determinado tecido.
O conceito importante é de que é possível administrar glico-
corticóides localmente em doses muitas vezes mais altas do que
a concentração plasmática normal, enquanto se minimizam os
efeitos adversos sistêmicos. Alguns exemplos desses métodos
incluem preparações inaladas, cutâneas e de depósito de gli-
cocorticóides. A administração de glicocorticóides durante a
gravidez fornece um exemplo de aporte seletivo, visto que a
placenta pode distribuir metabolicamente os glicocorticóides
entre a mãe e o feto (ver adiante).
Glicocorticóides Inalados. Os glicocorticóides inalados cons-
tituem a formulação de escolha no tratamento crônico da asma.
Os glicocorticóides reduzem os sintomas da asma ao inibir as
respostas inflamatórias das vias aéreas, sobretudo a inflama-
ção mediada pelos eosinófilos. O mecanismo ou mecanismos
exatos não são conhecidos, porém acredita-se que o processo
envolva a inibição da liberação de citocinas e inibição subse-
qüente da cascata inflamatória (ver Cap. 46). Como a terapia
sistêmica com glicocorticóides pode produzir numerosos efei-
tos adversos graves, foram envidados esforços para desenvolver
glicocorticóides inalados com baixa biodisponibilidade oral,
permitindo, assim, a administração de altas doses diretamente
na mucosa das vias aéreas e, ao mesmo tempo, minimizando a
dose sistêmica. A terapia com glicocorticóides inalados têm por
objetivo maximizar a relação entre concentração tópica e con-
centração sistêmica de glicocorticóides. Essa via de administra-
ção torna os glicocorticóides mais seguros para uso prolongado,
particularmente quando administrados a crianças.
Na atualidade, dispõe-se de pós microcristalinos e de ina-
ladores dosimetrados de glicocorticóides, como fluticasona,
beclometasona, flunisolida e triancinolona (Fig. 27.7), como
formulações inaladas, permitindo o aporte de altas concentra-
ções desses potentes glicocorticóides diretamente no epitélio
pulmonar. A porção deglutida é absorvida na circulação porta e,
dependendo do composto, hidroxilada pelo fígado a metabóli-
tos inativos. Por exemplo, o metabolismo de primeira passagem
significativo da fluticasona assegura uma biodisponibilidade
sistêmica de menos de 1% do glicocorticóide deglutido. Por
conseguinte, os efeitos sistêmicos podem ser reduzidos pelo
extenso metabolismo hepático de primeira passagem de certos
agentes. Embora a porção de glicocorticóide que chega aos
pulmões seja finalmente absorvida na circulação sistêmica,
a quantidade liberada na circulação sistêmica é menor que a
de um glicocorticóide oral, como a prednisona. Como o gli-
cocorticóide inalado alcança diretamente o órgão inflamado,
em lugar de seguir pela circulação sistêmica, é necessária uma
menor quantidade de glicocorticóide inalado para o controle
da inflamação das vias aéreas, em comparação com os glico-
corticóides orais.
Se um paciente tratado cronicamente com glicocorticóides
sistêmicos tiver a sua medicação substituída por glicocorti-
cóides inalados, é preciso ter cuidado para não interromper
abruptamente as doses sistêmicas. Conforme já assinalado, é
possível precipitar uma insuficiência supra-renal aguda através
de uma súbita mudança de um tratamento sistêmico para um
tratamento por via inalatória, que fornece uma dose sistêmica
muito mais baixa de glicocorticóide. A insuficiência supra-renal
aguda pode ameaçar a vida do paciente e deve ser tratada ime-
diatamente com grandes doses de glicocorticóides intraveno-
sos; por esse motivo, Johnny recebeu uma infusão intravenosa
de hidroxicortisona no caso descrito no início do capítulo.
A candidíase orofaríngea é outra complicação potencial da
terapia com glicocorticóides inalados, visto que alguma quan-
tidade de glicocorticóide alcança diretamente a mucosa oral
e faríngea. Isso resulta em imunossupressão local e permite
a infecção por microrganismos oportunistas. Pode-se evitar a
 Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 467

candidíase orofaríngea através de colutório com antifúngico da da resposta eosinofílica, sendo freqüentemente superior aos
após cada administração de glicocorticóide aerossolizado. anti-histamínicos no tratamento da rinite alérgica.
Muitos pacientes com asma também apresentam sintomas
de rinite alérgica. A administração intranasal de um análogo Glicocorticóides Cutâneos. Dispõe-se de preparações de glico-
de glicocorticóide proporciona uma terapia efetiva para esses corticóides tópicos para vários distúrbios dermatológicos, inclu-
sintomas. O efeito obtido consiste em supressão local e profun- indo psoríase, líquen plano e dermatite atópica. A administração
cutânea resulta em uma percentagem sistêmica extremamente
baixa do glicocorticóide, permitindo obter concentrações locais
O
muitas vezes maiores do que aquelas obtidas de modo seguro
O com administração sistêmica. O glicocorticóide administrado
O deve ser biologicamente ativo, visto que a pele tem pouca ou
O
HO nenhuma enzima 11␤-HSDI necessária para converter os pró-
H fármacos em compostos ativos. A hidrocortisona, a metilpred-
O
nisolona e a dexametasona são esteróides efetivos para uso
cutâneo.
Cl H
O Glicocorticóides de Depósito. As preparações intramusculares
Dipropionato de beclometasona de depósito de análogos de glicocorticóides têm duração de
ação de vários dias a semanas e podem constituir uma alterna-
OH tiva para os glicocorticóides orais administrados diariamente
O ou em dias alternados no tratamento das doenças inflamatórias.
O Embora as formulações de depósito possam reduzir a necessi-
HO dade de administração oral diária, essas preparações raramente
O são utilizadas, visto que a dose não pode ser titulada com
H
freqüência. Entretanto, são utilizadas preparações de depósito
de metilprednisolona em suspensão em polietileno glicol para
H H administração intra-articular. Essa abordagem pode estar
O indicada para processos inflamatórios restritos a articulações,
Budesonida como artrite reumatóide ou gota. A injeção intra-articular de
glicocorticóides mostra-se útil nos episódios agudos de gota
OH que não respondem à colchicina ou à indometacina. A injeção
O
intra-articular e a injeção na bolsa exigem o uso de glicocor-
O
ticóide ativo, visto que o tecido articular carece da enzima 11␤-
HO HSDI necessária para hidroxilar os 11-ceto glicocorticóides e,
O portanto, ativá-los.
H
Gravidez. A barreira placentária-materna fornece outro exemplo
H H de alvo seletivo dos glicocorticóides. Durante a gravidez, a pla-
O centa separa metabolicamente o feto da mãe. Em conseqüência,
a prednisona pode ser administrada à mãe durante a gravidez
F sem efeitos colaterais para o feto. O fígado materno ativa a
Flunisolida
prednisona a prednisolona, porém a 11␤-HSD II placentária
O fetal é capaz de converter novamente a prednisolona em predni-
sona inativa. Como o fígado não funciona durante a vida fetal, o
O
O feto não é capaz de ativar a prednisona. Por conseguinte, o uso
HO
do “pró-fármaco” prednisona durante a gravidez não resulta
S F em fornecimento do glicocorticóide ativo ao feto.
H Os glicocorticóides também promovem o desenvolvimen-
to pulmonar no feto. Quando a terapia com glicocorticóides
F H está indicada para promover a maturação dos pulmões no feto,
administra-se comumente dexametasona à mãe. A dexametaso-
O
F
Propionato de fluticasona
Fig. 27.7 Estruturas dos glicocorticóides inalados comuns. Os glicocorticóides
O inalados são, em sua maioria, análogos halogenados do cortisol, que são agonistas
OH glicocorticóides altamente potentes, com pouca atividade mineralocorticóide
OH
HO (os átomos de halogênio estão indicados em azul). Em virtude de sua alta
potência, os glicocorticóides inalados, em baixas doses, inibem a resposta
H OH
inflamatória local, que constitui um componente crítico da fisiopatologia da
asma. Além disso, como vários desses compostos sofrem metabolismo de
F H primeira passagem quase completo no fígado, a fração de glicocorticóide inalado
que é inadvertidamente deglutida (80% da dose inalada) torna-se inativada,
O impedindo a sua biodisponibilidade sistêmica. A fração de glicocorticóide inalada
Triancinolona que chega aos pulmões é finalmente absorvida na circulação sistêmica.
468 | Capítulo Vinte e Sete
na é um substrato fraco da 11␤-HSD II placentária e, por con-
seguinte, encontra-se presente em sua forma ativa na circulação
fetal, onde estimula a maturação dos pulmões. A dose deve ser
cuidadosamente titulada, visto que uma exposição excessiva
ao glicocorticóide pode ter vários efeitos deletérios sobre o
desenvolvimento fetal.
Inibidores da Síntese de Hormônios Adrenocorticais
Dispõe-se de diversos compostos para inibir a biossíntese de hor-
mônios pelo córtex supra-renal. Embora esses fármacos exibam
uma certa especificidade pelas enzimas supra-renais (Quadro
27.2), não é geralmente possível alterar a produção de um hor-
mônio supra-renal isolado, independentemente dos outros. Como
as enzimas necessárias para a síntese dos hormônios supra-renais
são enzimas P450, o uso desses inibidores também está associado
a uma toxicidade potencial das enzimas hepáticas P450. Em geral
esses agentes podem ser divididos em fármacos que afetam as
etapas iniciais e naqueles que afetam etapas mais avançadas da
síntese de hormônios supra-renais. Os agentes que inibem as
etapas iniciais possuem efeitos amplos, enquanto aqueles que
afetam etapas posteriores exibem ações mais seletivas.
O mitotano, a aminoglutetimida e o cetoconazol inibem as
etapas iniciais na síntese dos hormônios supra-renais. O mito-
tano é um análogo estrutural do DDT (um potente inseticida),
que é tóxico para as mitocôndrias adrenocorticais. Apesar de ser
utilizado com pouca freqüência, o mitotano pode estar indicado
para supra-renalectomia clínica nos casos de doença de Cushing
grave ou carcinoma adrenocortical. Os pacientes em uso de
mitotano costumam desenvolver hipercolesterolemia, devido à
inibição concomitante da colesterol oxidase pelo fármaco.
A aminoglutetimida inibe a enzima de clivagem da cadeia
lateral. A aminoglutetimida também inibe a enzima aromatase,
que é importante na conversão dos andrógenos em estrógenos.
Em virtude de sua capacidade de inibir a aromatase, a amino-
glutetimida está sendo investigada como terapia potencial para
o câncer de mama (ver Cap. 28).
O cetoconazol é um agente antifúngico que atua através da
inibição das enzimas P450 fúngicas (ver Cap. 36). Como as
enzimas que medeiam a síntese de hormônios supra-renais e
gonádicos também são membros da família de enzimas P450,
o cetoconazol em altas doses também suprime a síntese de
esteróides nesses órgãos. Esse fármaco inibe primariamente a
17,20-liase (que é importante na síntese de andrógenos supra-
renais). O cetoconazol em altas doses também inibe a enzima
de clivagem da cadeia lateral, a enzima que converte o coles-
terol em pregnenolona. Como a geração de pregnenolona é
necessária para a síntese de todos os hormônios supra-renais,
QUADRO 27.2 Locais de Ação e Vias Afetadas por Inibidores da Síntese dos Hormônios Supra-Renais
INIBIDOR LOCAL DE AÇÃO
Mitotano Mitocôndria
Aminoglutetimida Enzima de clivagem da cadeia lateral
Cetoconazol Primariamente 17, 20-liase
Metirapona 11␤-hidroxilase
Trilostano 3␤-hidroxiesteróide desidrogenase
o cetoconazol em altas doses exerce efeitos amplamente inibi-
tórios sobre a síntese de hormônios adrenocorticais.
A metirapona e o trilostano exercem efeitos mais específicos
sobre a síntese dos hormônios supra-renais. A metirapona inibe
a 11␤-hidroxilação, resultando em comprometimento da síntese
de cortisol (Fig. 27.2). Como o cortisol é o esteróide supra-renal
responsável pela inibição da liberação de ACTH por retroalimen-
tação, o tratamento com metirapona também resulta em desinibi-
ção da secreção de ACTH. Por conseguinte, a metirapona pode
ser utilizada como teste de reserva do ACTH.
O trilostano é um inibidor reversível da 3␤-hidroxiesterói-
de desidrogenase. A administração desse fármaco resulta em
diminuição da síntese de aldosterona e de cortisol pelo córtex
supra-renal.
Antagonistas dos Receptores de Glicocorticóides
A mifepristona (RU-486) é um antagonista dos receptores de
progesterona, utilizado para induzir aborto precoce durante a
gravidez (ver Cap. 28). Em concentrações mais altas, a mife-
pristona também bloqueia o receptor de glicocorticóides. Essa
ação torna a mifepristona potencialmente útil para o tratamento
dos níveis elevados de glicocorticóides potencialmente fatais,
como os que ocorrem na síndrome de ACTH ectópico, embora
a sua utilidade clínica para esse propósito ainda não tenha sido
avaliada por completo.
MINERALOCORTICÓIDES
FISIOLOGIA
Síntese
A exemplo do cortisol, a aldosterona é um hormônio esteróide
de 21 carbonos derivado do colesterol. As enzimas específicas
para a síntese de aldosterona são expressas apenas na zona
glomerulosa e reguladas pelo sistema de renina-angiotensina
e pelo potássio.
Metabolismo
A aldosterona circulante liga-se com baixa afinidade à transcor-
tina, à albumina e a uma proteína específica de ligação de mine-
ralocorticóides. Cerca de 50 a 60% da aldosterona circulante
estão ligados a proteínas de transporte, resultando em meia-vida
de eliminação curta (20 minutos). A aldosterona administrada
por via oral também possui um elevado metabolismo hepático
VIAS DE ESTEROIDOGÊNESE SUPRA-RENAL AFETADAS
Todas
Todas (a aromatase também é inibida no ovário)
Baixas concentrações: ↓ Síntese de andrógenos
Altas concentrações: ↓ Síntese de todos os
hormônios esteróides supra-renais e gonadais
Síntese de cortisol
Síntese de cortisol e de aldosterona

de primeira passagem, e cerca de 75% do hormônio são metabo-
lizados a uma forma inativa durante cada passagem pelo fígado.
Por conseguinte, a aldosterona administrada por via oral não
constitui uma terapia de reposição efetiva nos estados de insu-
ficiência supra-renal.
Ações Fisiológicas
Os mineralocorticóides desempenham um importante papel na
regulação da reabsorção de sódio nas glândulas sudoríparas e
salivares, no cólon e no rim. Em cada um desses órgãos, a aldos-
terona circulante difunde-se através da membrana plasmática
e liga-se a um receptor de mineralocorticóides citosólico
(sinônimo de receptor de glicocorticóides Tipo I). A seguir, o
complexo aldosterona:receptor de mineralocorticóides é trans-
portado até o núcleo, onde se liga a elementos de resposta aos
mineralocorticóides presentes em promotores gênicos específi-
cos, exercendo, assim, uma supra-regulação ou infra-regulação
da expressão gênica. Os estudos realizados também demonstra-
ram ações não-genômicas rápidas da aldosterona, que podem
ser mediadas pela ligação do hormônio a um receptor de aldos-
terona de superfície celular. O papel fisiológico desse segundo
mecanismo de sinalização é atualmente desconhecido.
Uma importante função da aldosterona consiste em aumen-
tar a expressão da Na+/K+-ATPase na membrana basolateral
das células do néfron distal. O aumento da atividade da Na+/
K+-ATPase aumenta secundariamente a reabsorção de sódio e
a secreção de potássio através do epitélio luminal do néfron
(ver Cap. 20). Em conseqüência, a aldosterona aumenta a reten-
ção de sódio, a excreção de potássio e a excreção de H+. A
aldosterona, quando presente em quantidades excessivas, pode
causar alcalose hipocalêmica, enquanto o hipoaldosteronismo
pode provocar acidose hipercalêmica.
Embora a aldosterona tenha sido classicamente conside-
rada um hormônio importante na homeostasia do sódio e na
regulação do potássio, dados recentes também demonstraram
que a aldosterona possui ações extra-renais nos tecidos car-
diovasculares. Estudos realizados em animais demonstraram
a ocorrência de fibrose cardíaca mediada por aldosterona,
porém apenas no contexto de uma sobrecarga de sal. A fibrose
parece constituir um processo reparador secundário à necro-
se inflamatória. É importante ressaltar que os antagonistas da
ação da aldosterona no receptor de mineralocorticóides, como
a espironolactona e a eplerenona, podem constituir agentes far-
macológicos úteis na prevenção dessas ações cardíacas.
Regulação
A síntese de aldosterona é regulada por três sistemas: o sistema
de renina-angiotensina–aldosterona, os níveis plasmáticos de
potássio e o ACTH.
O sistema de renina-angiotensina–aldosterona é um regu-
lador central do volume de líquido extracelular. A ocorrência
de uma diminuição do volume de líquido extracelular reduz a
pressão de perfusão na arteríola aferente do glomérulo renal, que
atua como barorreceptor. Isso estimula as células justaglomeru-
lares a secretar renina, uma protease que cliva o pró-hormônio
angiotensinogênio em angiotensina I. A seguir, a angiotensina
I é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de
angiotensina, que é expressa em altas concentrações no endotélio
capilar dos pulmões. A angiotensina II exerce efeitos pressores
arteriolares diretos e estimula a síntese de aldosterona através de
sua ligação a um receptor acoplado à proteína G nas células da
zona glomerulosa do córtex supra-renal, ativando-o.
Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 469
A sobrecarga de potássio aumenta a síntese de aldosterona,
independentemente da atividade da renina. Como a atividade
da aldosterona no néfron distal aumenta a excreção de potássio,
esse mecanismo de controle desempenha um papel homeostá-
tico na regulação do equilíbrio do potássio.
Por fim, o ACTH estimula agudamente a síntese de aldoste-
rona na zona glomerulosa. Entretanto, acredita-se que o ACTH
só desempenhe um papel fisiológico mínimo na síntese de
aldosterona. Ao contrário do cortisol, a aldosterona não regula
negativamente a secreção de ACTH.
FISIOPATOLOGIA
Hipofunção da Aldosterona
A hipofunção da aldosterona (hipoaldosteronismo) pode resul-
tar de uma diminuição primária na síntese ou na ação da aldos-
terona, ou de uma redução secundária nos reguladores da
aldosterona, como a renina. Os casos de hipoaldosteronismo
resultam, em sua maioria, de uma diminuição da síntese de
aldosterona. A ocorrência de defeitos no gene que codifica a
esteróide 21-hidroxilase, uma enzima necessária para a sín-
tese tanto da aldosterona quanto dos glicocorticóides, provoca
hiperplasia supra-renal congênita (discutida na seção sobre
fisiopatologia dos andrógenos supra-renais) e causa perda de
sal em conseqüência da deficiência de aldosterona. A doença
de Addison ou insuficiência supra-renal primária resulta em
hipoaldosteronismo em conseqüência da destruição da zona
glomerulosa. Os casos de doença de Addison são, em sua maio-
ria, causados por adrenalite auto-imune; outras causas incluem
tuberculose e câncer metastático. Em cada um desses casos, a
hipofunção da aldosterona pode resultar em perda de sal, hiper-
calemia e acidose. O hipoaldosteronismo também pode ocorrer
em conseqüência de estados de produção diminuída de renina
(o denominado hipoaldosteronismo hiporreninêmico, que é
comum na insuficiência renal diabética), da resistência à ação
da aldosterona em nível do receptor de mineralocorticóides ou
de mutações inativadoras do canal de sódio epitelial (ENaC)
regulado pela aldosterona no ducto coletor cortical do néfron.
Hiperfunção da Aldosterona
O hiperaldosteronismo primário resulta da produção exces-
siva de aldosterona pelo córtex supra-renal. As duas causas
mais comuns consistem em hiperplasia supra-renal bilateral
da zona glomerulosa e adenoma produtor de aldosterona. O
aumento na síntese de aldosterona leva a um equilíbrio positivo
do sódio, com conseqüente expansão do volume extracelular,
supressão da atividade da renina plasmática, perda de potássio
e hipocalemia e hipertensão.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Agonistas dos Receptores de Mineralocorticóides
As condições fisiopatológicas que levam ao desenvolvimento
de hipoaldosteronismo necessitam de reposição com doses fisio-
lógicas de um mineralocorticóide. Não é possível administrar a
aldosterona como agente terapêutico, visto que o fígado converte
mais de 75% da aldosterona oral em metabólito inativo durante
o metabolismo de primeira passagem. Em seu lugar, utiliza-se o
análogo do cortisol, a fludrocortisona, que sofre metabolismo hep-
ático de primeira passagem mínimo e que apresenta uma alta rela-
ção entre potência mineralocorticóide e glicocorticóide. Todos os
470 | Capítulo Vinte e Sete
efeitos adversos da terapia com fludrocortisona estão relacionados
com a capacidade desse fármaco de simular um estado de excesso
de mineralocorticóides, incluindo hipertensão, hipocalemia e até
mesmo insuficiência cardíaca. Para assegurar a administração de
uma dose apropriada de fludrocortisona, é de suma importância
monitorar rigorosamente os níveis séricos de potássio e a pressão
arterial em todos os pacientes em uso desse fármaco.
Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticóides
A espironolactona (também discutida nos Caps. 20 e 28) é um
antagonista competitivo nos receptores de mineralocorticóides;
todavia, o fármaco liga-se também aos receptores de andrógeno
e de progesterona, inibindo-os. Estas últimas ações, que resultam
em efeitos adversos, como ginecomastia nos homens, limitam a
utilidade da espironolactona em alguns subgrupos de pacientes. A
eplerenona é um antagonista do receptor de mineralocorticóides
que se liga seletivamente ao receptor de mineralocorticóides;
devido a essa seletividade, a eplerenona pode não apresentar
os efeitos adversos indesejáveis da espironolactona. Tanto a
espironolactona quanto a eplerenona podem ser utilizadas como
agentes anti-hipertensivos, e ambas foram aprovadas para uso
em pacientes com insuficiência cardíaca.
O antagonismo do receptor de mineralocorticóides pode
resultar em hipercalemia significativa. Como tanto a espirono-
lactona ou a eplerenona quanto um inibidor da enzima conver-
sora de angiotensina (que também eleva os níveis plasmáticos
de potássio) são prescritos a muitos pacientes com insuficiência
cardíaca, é importante monitorar rigorosamente os níveis de
potássio nesses pacientes.
ANDRÓGENOS SUPRA-RENAIS
FISIOLOGIA
Os esteróides sexuais produzidos pelo córtex supra-renal, pri-
mariamente a desidroepiandrosterona (DHEA), desempenham
um papel incerto na fisiologia humana. A DHEA parece ser um
pró-hormônio que é convertido em andrógenos mais potentes na
periferia, primariamente testosterona. Os andrógenos adreno-
corticais constituem uma importante fonte de testosterona nos
indivíduos do sexo feminino; esses hormônios são necessários
para o desenvolvimento dos pêlos axilares e púbicos por oca-
sião da puberdade na mulher, quando a secreção de andrógenos
supra-renais é ativada (adrenarca).
FISIOPATOLOGIA
A hiperplasia supra-renal congênita (HSRC) e a síndrome
do ovário policístico são duas doenças importantes relacio-
nadas com a produção adrenocortical de andrógenos. A hiper-
plasia supra-renal congênita é um termo clínico que se refere
a várias deficiências enzimáticas hereditárias no córtex supra-
renal. Essas anormalidades provocam hirsutismo e virilização
no sexo feminino em conseqüência da produção adrenocortical
aumentada de andrógenos. A síndrome do ovário policístico,
que é discutida no Cap. 28, pode ser causada por hiperplasia
supra-renal congênita em um subgrupo de pacientes.
A forma mais comum de hiperplasia supra-renal congênita
resulta de uma deficiência de esteróide 21-hidroxilase. A defi-
ciência de 21-hidroxilase resulta na incapacidade das células
adrenocorticais de sintetizar tanto a aldosterona quanto o cortisol
(Fig. 27.8). Como o cortisol é o principal regulador por retroali-
mentação negativa da liberação de ACTH pela hipófise, a síntese
diminuída de cortisol em decorrência da deficiência de 21-hidro-
xilase desinibe a liberação de ACTH. O aumento do ACTH
restaura os níveis de cortisol, porém ocorre também desvio de
compostos precursores para a via androgênica “não-bloqueada”,
resultando em maior produção de DHEA e de androstenediona.
Subseqüentemente, o fígado converte esses compostos em testos-
terona. Na deficiência grave de 21-hidroxilase, pode-se observar
um efeito virilizante sobre o feto feminino em desenvolvimento.
Em conseqüência, os recém-nascidos do sexo feminino com defi-
ciência de 21-hidroxilase apresentam tipicamente uma genitália
externa masculinizada ou ambígua. Entretanto, no indivíduo do
sexo masculino, o aumento dos andrógenos supra-renais pode ter
pouco ou nenhum efeito fenotípico perceptível. Com efeito, os
indivíduos do sexo masculino com deficiência de 21-hidroxila-
se costumam ser diagnosticados na lactância, durante uma crise
aguda de perda de sal, que resulta da incapacidade de sintetizar
a aldosterona. A deficiência leve de 21-hidroxilase pode mani-
festar-se posteriormente durante a vida na forma de hirsutismo,
acne e oligomenorréia em mulheres jovens após a menarca.
O tratamento da hiperplasia supra-renal congênita visa à
reposição de glicocorticóides para suprimir a liberação hipo-
talâmica e hipofisária excessiva de CRH e de ACTH, resultando
em síntese diminuída de andrógenos supra-renais.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Os andrógenos sintetizados pela glândula supra-renal podem
ser considerados como pró-hormônios. Como ainda não foi
descrito nenhum receptor específico para a DHEA ou a andros-
tenediona, a atividade desses hormônios depende da con-
versão dos hormônios em testosterona e, subseqüentemente,
em diidrotestosterona nos tecidos-alvo periféricos. Conforme
discutido anteriormente, o excesso de andrógenos supra-renais
pode produzir uma variedade de síndromes nas mulheres; a
interrupção farmacológica da atividade androgênica excessiva
é discutida no Cap. 28.
A DHEA ainda não foi aprovada pela FDA e costuma ser
adquirida como fármaco de venda livre. Estudos transversais
de populações demonstraram uma relação recíproca entre um
declínio dos níveis de DHEA relacionado com a idade e o risco
de doença cardiovascular e câncer. A terapia de reposição com
DHEA pode estar indicada para casos de doença de Addison
em que existe uma verdadeira deficiência de DHEA. Alguns
estudos relataram uma diminuição dos níveis de DHEA na sín-
drome de fadiga crônica; entretanto, um estudo clínico recente
de grande porte não demonstrou nenhum benefício da DHEA
em homens e mulheres idosos com baixos níveis circulantes
de DHEA.
A DHEA exógena pode ser convertida em testosterona pelo
fígado. Em conseqüência, a DHEA é comumente utilizada de
modo abusivo pelos efeitos anabólicos.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
A aldosterona, o cortisol e os andrógenos supra-renais regulam
muitos aspectos da homeostasia básica. A aldosterona regula
o volume de líquido extracelular ao promover a reabsorção
de sódio e a retenção de líquido. O cortisol regula diversos
processos fisiológicos, incluindo a homeostasia da energia e
as respostas inflamatórias. O papel fisiológico dos andróge-
nos supra-renais não é conhecido, porém os estados fisiopa-
tológicos que provocam aumento na síntese de andrógenos
 Farmacologia do Córtex Supra-Renal | 471

Inibição por retroalimentação

ACTH

Adeno-hipófise

Córtex da supra-renal hiperplásico

Colesterol

Pregnenolona

Progesterona 17-hidroxipregnenolona Desidroepiandrosterona

21

11-desoxicorticosterona 17-hidroxiprogesterona Androstenediona

21

Corticosterona 11-desoxicortisol

Aldosterona Cortisol Testosterona

Mineralocorticóides Glicocorticóides Esteróides sexuais

Fig. 27.8 Hiperplasia supra-renal congênita. A deficiência da esteróide 21-hidroxilase, que constitui a causa mais comum de hiperplasia supra-renal congênita,
resulta em comprometimento da biossíntese de aldosterona e cortisol (linhas tracejadas). Por conseguinte, a síntese de hormônios esteróides no córtex supra-
renal é desviada para a produção aumentada de esteróides sexuais (linhas espessas). A ausência de produção de cortisol diminui a retroalimentação negativa
sobre as células corticotrópicas da adeno-hipófise (linha tracejada), causando aumento da liberação de ACTH (seta espessa em azul). Os níveis elevados de
ACTH induzem hiperplasia supra-renal e estimulam ainda mais a síntese de esteróides sexuais. Essa via pode ser interrompida pela administração de cortisol
exógeno. A enzima deficiente aparece como número: 21, esteróide 21-hidroxilase.

supra-renais possuem efeitos masculinizantes significativos n Leituras Sugeridas

nas mulheres. Hoje em dia, os antagonistas da aldosterona são
utilizados como diuréticos, e evidências recentes em modelos
animais sustentam que esses agentes desempenham um papel
adicional na prevenção da fibrose cardíaca. Para esse propósito,
antagonistas específicos do receptor de aldosterona podem pas-
sar a constituir uma terapia importante para doenças cardio-
vasculares. A farmacologia dos glicocorticóides é um campo
imenso, principalmente pelo fato de os glicocorticóides serem
utilizados para suprimir a inflamação em inúmeros estados
mórbidos. O uso crônico de glicocorticóides está associado a
numerosos efeitos adversos previsíveis, e a pesquisa futura nes-
sa área deverá procurar minimizar os efeitos adversos da terapia
com glicocorticóides, mantendo suas ações antiinflamatórias.
Esses esforços devem incluir o desenvolvimento de agonis-
tas e antagonistas dos glicocorticóides seletivos (análogos aos
moduladores seletivos dos receptores de estrógeno), bem como
maior aprimoramento dos métodos de liberação de fármacos.
É necessário estudar mais extensamente a farmacologia dos
andrógenos supra-renais para determinar as indicações — se
houver alguma — da terapia com DHEA.
Barnes PJ. Corticosteroids: the drugs to beat. Eur J Pharmacol
2006;533:2–14. (Revisão da farmacologia dos glicocorticóides,
com ênfase especial nos esteróides inalados.)
Fuller PJ, Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hyper-
tension 2005;46:1227–1235. (Mecanismos moleculares da ação
dos mineralocorticóides, inclusive efeitos cardiovasculares.)
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(Fisiopatologia e tratamento da insuficiência supra-renal.)
Sapolsky R. How do glucocorticoids influence stress responses?
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mineralocorticóides.)
Resumo Farmacológico Capítulo 27 Farmacologia da Glândula Supra-Renal
Efeitos Adversos
Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE GLICOCORTICÓIDES
Mecanismo — Simulam a função do cortisol, atuando como agonistas no receptor de glicocorticóides
Prednisona Distúrbios inflamatórios em muitos Imunossupressão,
Prednisolona órgãos diferentes cataratas, hiperglicemia,
Metilprednisolona Doenças auto-imunes hipercortisolismo, depressão,
Dexametasona Terapia de reposição para a euforia, osteoporose, retardo
Hidrocortisona insuficiência supra-renal primária e do crescimento em crianças,
Fluticasona secundária (hidrocortisona) atrofia muscular
Beclometasona Comprometimento da
Flunisolida cicatrização de feridas,
Triancinolona hipertensão, retenção de
Budesonida líquido
Os glicocorticóides inalados
também podem causar
candidíase orofaríngea e
disfonia
Os glicocorticóides tópicos
também podem causar
atrofia da pele
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE GLICOCORTICÓIDES
Mecanismo — Antagonista competitivo da ação do cortisol no receptor de glicocorticóides
Mifepristona (RU-486) Aborto (até o dia 49 da gravidez) Prolongamento do tempo
de sangramento, infecções
bacterianas, sepse
Náusea, vômitos, diarréia,
cólicas, sangramento vaginal
anormal, cefaléia
INIBIDORES DA SÍNTESE DE GLICOCORTICÓIDES
Mecanismo — Inibem várias etapas na biossíntese dos hormônios glicocorticóides
Mitotano Supra-renalectomia clínica em casos Distúrbio visual, cistite
de síndrome de Cushing grave ou hemorrágica
carcinoma adrenocortical Hipercolesterolemia,
sonolência, náusea,
depressão
Aminoglutetimida Síndrome de Cushing Insuficiência de cortisol,
agranulocitose, leucopenia,
neutropenia, pancitopenia
Prurido, náusea, hipotensão,
sonolência
Contra-Indicações
Infecção fúngica sistêmica
Insuficiência supra-renal crônica
Gravidez ectópica
Distúrbios hemorrágicos
Terapia de anticoagulação
Porfirias hereditárias
Dispositivo intra-uterino
Massa de anexos não diagnosticada
Vacina com rotavírus vivo
Hipersensibilidade à glutetimida ou
aminoglutetimida
472
|
Considerações Terapêuticas
Ver Quadro 27.1 para a potência relativa e a duração de ação
dos fármacos individuais
A terapia farmacológica com glicocorticóides não corrige a
etiologia da doença subjacente, porém limita os efeitos da
inflamação
O tratamento crônico com glicocorticóides deve ser
Capítulo Vinte e Sete
reduzido lenta e gradativamente; a interrupção abrupta de
glicocorticóides sistêmicos pode resultar em insuficiência supra-
renal aguda
As formulações intranasais e inaladas reduzem acentuadamente
os efeitos adversos sistêmicos; não se deve substituir
abruptamente os glicocorticóides orais em altas doses por
formulações inaladas
A atividade intrínseca de um glicocorticóide é particularmente
importante para fármacos de administração tópica, visto que a
pele não possui quantidades apreciáveis de 11␤-HSDI
Os glicocorticóides com maior potência antiinflamatória
apresentam tipicamente maior duração de ação
Os glicocorticóides inalados incluem fluticasona,
beclometasona, flunisolida, triancinolona e budesonida
A mifepristona é um antagonista do receptor da progesterona
utilizado para indução de aborto no início da gravidez; em
concentrações mais altas, a mifepristona também bloqueia
o receptor de glicocorticóides; esta última ação pode,
potencialmente, tornar a mifepristona útil no tratamento dos
níveis de glicocorticóides elevados e potencialmente fatais,
como os que ocorrem na síndrome de ACTH ectópico
Análogo estrutural do DDT, tóxico para as mitocôndrias
adrenocorticais
A hipercolesterolemia pode resultar da inibição da colesterol
oxidase
A aminoglutetimida inibe a enzima de clivagem da cadeia
lateral, bem como a aromatase, que é importante na conversão
dos andrógenos em estrógenos; o seu potencial terapêutico para
o câncer de mama está em fase de pesquisa
Metirapona Avaliação diagnóstica do eixo Insuficiência de cortisol Insuficiência do córtex supra-renal Inibe a 11␤-hidroxilação, resultando em comprometimento da
hipotalâmico-hipofisário–supra-renal Hipertensão síntese de cortisol
Síndrome de Cushing O tratamento com metirapona também resulta em desinibição
da secreção de ACTH; por conseguinte, a metirapona pode ser
administrada para avaliar a reserva de ACTH
Trilostano Síndrome de Cushing Crise addisoniana Insuficiência do córtex supra-renal O trilostano é um inibidor reversível da 3␤-hidroxiesteróide
Aldosteronismo Hipotensão postural, Disfunção renal ou hepática desidrogenase que diminui a produção de aldosterona e de
hipoglicemia, diarréia, cortisol no córtex supra-renal
náusea
Cetoconazol Ver Resumo Farmacológico: Cap. 34
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE MINERALOCORTICÓIDES
Mecanismo — Agonista no receptor de mineralocorticóides
Fludrocortisona Hipoaldosteronismo Hipertensão, hipocalemia, Infecção fúngica sistêmica Os efeitos adversos da terapia com fludrocortisona estão
insuficiência cardíaca, relacionados com a capacidade do fármaco de simular um
tromboflebite, estado de excesso de mineralocorticóides, incluindo hipertensão,
hipercortisolismo secundário, hipocalemia e insuficiência cardíaca; é necessário monitorizar
aumento da pressão rigorosamente os níveis séricos de potássio e a pressão arterial
intracraniana
Edema, comprometimento
da cicatrização de feridas,
exantema, miopatia,
hiperglicemia, irregularidades
menstruais

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE MINERALOCORTICÓIDES

Mecanismo — Antagonistas competitivos da ação da aldosterona no receptor de mineralocorticóides
Espironolactona Ver Resumo Farmacológico: Cap. 20
Eplerenona
ESTERÓIDE SEXUAL SUPRA-RENAL
Mecanismo — A DHEA é um pró-hormônio que é convertido em testosterona na periferia
Desidroepiandrosterona Hipoaldosteronismo Acne, hepatite, hirsutismo, Câncer de mama, ovário ou próstata Pode ser utilizada como terapia de reposição para casos de
(DHEA) Síndrome de fadiga crônica androgenização doença de Addison com deficiência documentada de DHEA; a
(benefícios incertos) sua eficácia clínica no tratamento da síndrome de fadiga crônica
está em fase de pesquisa; a DHEA costuma ser utilizada de modo
abusivo pelos seus efeitos anabólicos
Farmacologia do Córtex Supra-Renal
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473