METABOLISMO DO ACTH

METABOLISMO DO ACTH

Prof Me Robson Vidal de Andrade Endocrinologia

 METABOLISMO DO ACTH
O CÓRTEX DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA HORMÔNIOS
ESTEROIDES.

O córtex da glândula suprarrenal secreta três tipos principais de

hormônios esteroides: aldosterona (às vezes denominada
mineralocorticoide, devido ao seu efeito nos minerais sódio e
potássio), glicocorticoides e hormônios sexuais.

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O CÓRTEX DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA HORMÔNIOS
ESTEROIDES.

Histologicamente, o córtex da glândula suprarrenal é dividido em

três camadas, ou zonas.

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A camada externa, zona glomerulosa, secreta somente

aldosterona.

A camada mais interna, zona reticulada, secreta principalmente

androgênios, os hormônios sexuais dominantes nos homens.

A camada intermediária, zona fasciculada, secreta principalmente

glicocorticoides, assim denominados devido à sua habilidade em
aumentar as concentrações plasmáticas de glicose.

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SILVERTHORN, 2017

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O córtex da glândula suprarrenal secreta hormônios esteroides.

O cortisol é o principal glicocorticoide secretado pelo córtex da

glândula suprarrenal.

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O CÓRTEX DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA HORMÔNIOS
ESTEROIDES.

A síntese de todos os hormônios esteroides inicia com o

colesterol, que é modificado por diversas enzimas para formar
aldosterona, glicocorticoides ou hormônios sexuais (androgênios
ou ainda estrogênios ou progesterona, os hormônios sexuais
dominantes nas mulheres).

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O CÓRTEX DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA HORMÔNIOS
ESTEROIDES.

As vias são as mesmas no córtex da glândula suprarrenal, nas

gônadas e na placenta; o que difere de tecido para tecido é a
distribuição das enzimas que catalisam as diferentes reações.

Por exemplo, a enzima que sintetiza a aldosterona é encontrada

em apenas uma das três zonas do córtex da glândula suprarrenal.

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O CÓRTEX DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA HORMÔNIOS
ESTEROIDES.

A grande semelhança estrutural entre os hormônios esteroides faz

os sítios de ligação nos seus receptores também serem similares,
levando a efeitos cruzados quando um esteroide se liga ao
receptor de uma molécula similar.

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O CÓRTEX DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA HORMÔNIOS
ESTEROIDES.

Por exemplo, os receptores de mineralocorticoides (MRs) para a

aldosterona são encontrados no néfron distal.

Os MRs também se ligam e respondem ao cortisol, que pode ser

cem vezes mais concentrado no sangue que a aldosterona.

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O CÓRTEX DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA HORMÔNIOS
ESTEROIDES.

Como evitar que o cortisol se ligue ao MR e influencie a excreção

de Na e de K?

As células do túbulo renal que apresentam MRs possuem uma

enzima (11-hidroxiesteroide desidrogenase) que converte o
cortisol em uma forma menos ativa com menor especificidade ao
MR.

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O CÓRTEX DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA HORMÔNIOS
ESTEROIDES.

Pela inativação do cortisol, as células renais normalmente

previnem os efeitos cruzados do cortisol.

Entretanto, a atividade cruzada e as similaridades estruturais dos

esteroides possibilitam que, em muitas doenças, os pacientes
possam experimentar sintomas relacionados a mais de um
hormônio.

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A SECREÇÃO DE CORTISOL É CONTROLADA PELO ACTH.

A via de controle da secreção de cortisol é conhecida como eixo

hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HPA, do inglês, hypothalamic-
pituitary-adrenal).

O eixo HPA inicia com o hormônio liberador de corticotrofinas

(CRH, do inglês, corticotropin-releasing hormone), que é
secretado no sistema porta hipotalâmico-hipofisário e
transportado até a adeno-hipófise.

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A SECREÇÃO DE CORTISOL É CONTROLADA PELO ACTH.

O CRH estimula a secreção do hormônio adrenocorticotrófico

(ACTH, do inglês, adrenocorticotropic hormone) ou
(corticotrofina) da adeno-hipófise.

O ACTH, por sua vez, atua no córtex da glândula suprarrenal para

promover a síntese e a liberação de cortisol.

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A SECREÇÃO DE CORTISOL É CONTROLADA PELO ACTH.

O cortisol, então, atua como um sinal de retroalimentação

negativa, inibindo a secreção de ACTH e de CRH.

A secreção de cortisol é contínua e possui um forte ritmo diurno.

O pico da secreção geralmente ocorre pela manhã e diminui

durante a noite.

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A SECREÇÃO DE CORTISOL É CONTROLADA PELO ACTH.

A secreção de cortisol também aumenta com o estresse.

O cortisol é um hormônio esteroide típico e é sintetizado

conforme a demanda.

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A SECREÇÃO DE CORTISOL É CONTROLADA PELO ACTH.

Uma vez sintetizado, ele difunde-se das células suprarrenais para

o plasma, onde grande parte desse hormônio é transportada por
uma proteína de transporte.

A globulina ligadora de corticosteroides (CBG, do inglês,

corticosteroid-binding globulin, também conhecida como
transcortina).

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A SECREÇÃO DE CORTISOL É CONTROLADA PELO ACTH.

O hormônio não ligado está livre para se difundir para dentro das
células-alvo.

Todas as células nucleadas do corpo possuem receptores

glicocorticoides citoplasmáticos.

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A SECREÇÃO DE CORTISOL É CONTROLADA PELO ACTH.

O complexo hormônio-receptor entra no núcleo, liga-se ao DNA e

altera a expressão gênica, a transcrição e a tradução.

Em geral, uma resposta do tecido aos hormônios glicocorticoides

não é evidente antes de 60 a 90 minutos.

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A SECREÇÃO DE CORTISOL É CONTROLADA PELO ACTH.

Contudo, o efeito da retroalimentação negativa do cortisol na

secreção do ACTH ocorre em alguns minutos.

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O CORTISOL É ESSENCIAL À VIDA.

Os glicocorticoides suprarrenais são, às vezes, chamados de

hormônios do estresse devido ao seu papel como mediador do
estresse a longo prazo.

As catecolaminas suprarrenais, particularmente a adrenalina, são

responsáveis por respostas metabólicas rápidas necessárias em
situações de luta ou fuga.

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O efeito metabólico mais importante do cortisol é seu efeito

protetor contra a hipoglicemia.

Quando os níveis sanguíneos de glicose diminuem, a resposta

normal é a secreção do glucagon pancreático, que promove a
gliconeogênese e a quebra de glicogênio.

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Na ausência de cortisol, entre tanto, o glucagon é incapaz de

responder adequadamente a um desafio hipoglicêmico.

Como o cortisol é necessário para a plena atividade do glucagon e

das catecolaminas, diz-se que ele tem um efeito permissivo em
relação a estes hormônios.

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Os receptores de cortisol são encontrados em todos os tecidos do

corpo, mas para muitos alvos não entendemos plenamente a ação
fisiológica do cortisol.

Todos os efeitos metabólicos do cortisol têm o objetivo de

prevenir a hipoglicemia.

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Globalmente, o cortisol é catabólico.

1. O cortisol promove gliconeogênese hepática.

Uma parte da glicose produzida no fígado é liberada para o

sangue, e o restante é estocado como glicogênio. Como resultado,
o cortisol aumenta a concentração de glicose no sangue.

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Globalmente, o cortisol é catabólico.

2. O cortisol causa a degradação de proteínas do músculo

esquelético para fornecer substrato à gliconeogênese.

3. O cortisol aumenta a lipólise, disponibilizando ácidos graxos

aos tecidos periféricos para a produção de energia.

O glicerol pode ser usado para a gliconeogênese.

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Globalmente, o cortisol é catabólico.

4. O cortisol inibe o sistema imune por meio de múltiplas vias.

5. O cortisol causa equilíbrio negativo do cálcio.

O cortisol diminui a absorção intestinal de Ca2 e aumenta a

excreção renal de Ca2, resultando na perda de Ca2 pelo corpo.

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Globalmente, o cortisol é catabólico.

Além disso, o cortisol é catabólico no tecido ósseo, causando a

degradação da matriz óssea calcificada.

6. O cortisol influencia a função cerebral.

Estados de excesso de cortisol ou de deficiência causam alterações

no humor, assim como alterações de memória e de aprendizagem.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

Atualmente, o interesse da pesquisa tem mudado dos

glicocorticoides para o CRH e o ACTH, os hormônios tróficos do
eixo HPA.

Ambos os peptídeos são agora conhecidos por pertencer a uma

família maior de moléculas relacionadas, com múltiplos tipos de
receptores encontrados em inúmeros tecidos.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

Experimentos com camundongos nocaute deficientes em um

receptor em particular têm revelado algumas das funções
fisiológicas de peptídeos relacionados ao CRH e o ACTH.

Dois achados interessantes dessas pesquisas são que as citocinas

secretadas pelo sistema imune podem estimular o eixo HPA e que
as células imunes possuem receptores para ACTH e CRH.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

A associação entre estresse e função imune parece ser mediada

por CRH e ACTH, e essa associação dá uma explicação para as
interações mente-corpo, nas quais o estado mental influencia
funções fisiológicas.

A família CRH inclui o CRH e um neuropeptídeo relacionado,

chamado de urocortina.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

Em adição à sua participação na inflamação e na resposta imune,

o CRH é conhecido por diminuir a ingestão alimentar e tem sido
associado a sinais que marcam o início do trabalho de parto em
gestantes.

Evidências adicionais associam o CRH à ansiedade, à depressão e a

outros transtornos do humor.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

A atuação do CRH sob a adeno-hipófise estimula a secreção de

ACTH.

O ACTH é sintetizado a partir de uma grande glicoproteína,

chamada de pró-opiomelanocortina (POMC).

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

A POMC sofre processamento pós-transcricional para produzir

uma variedade de peptídeos biologicamente ativos em adição ao
ACTH.

Na hipófise, os produtos da POMC incluem a endorfina, um

opioide endógeno que se liga a receptores que bloqueiam a
percepção da dor.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

O processamento da POMC em tecidos não hipofisários cria

peptídeos adicionais, como o hormônio estimulador de
melanócitos (MSH, do inglês, melanocyte-stimulating hormone).

O alfa-MSH é produzido no encéfalo, onde inibe a ingestão

alimentar, e na pele, onde atua sobre os melanócitos.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

Os melanócitos contêm pigmentos, chamados de melaninas, que

influenciam a cor da pele nos seres humanos.

Os hormônios MSH e ACTH recebem o nome de melanocortinas.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

Cinco receptores de melanocrotinas (MCRs, do inglês,

melanocortin receptors) foram identificados.

O MCR2 responde apenas ao ACTH e é o receptor do córtex da

glândula suprarrenal.

O MCR1 é encontrado nos melanócitos da pele e responde

igualmente ao alfa-MSH e ao ACTH.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

Quando o ACTH está elevado na doença de Addison, a ação do

ACTH sobre o MCR1 leva ao aumento da produção de melanina e
ao aparente “bronzeado”, ou escurecimento da pele, característico
dessa doença.

Parte da POMC é sintetizada em tecidos externos à adeno-

hipófise.

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O CRH E O ACTH POSSUEM OUTRAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS

Os neurônios que produzem POMC no hipotálamo têm sido

estudados quanto a seu papel na ingestão alimentar, no equilíbrio
energético e na termorregulação.

Outras pesquisas sugerem que esses neurônios produtores de

POMC podem responder a mudanças na glicemia e possivelmente
participar no mecanismo de controle glicostático, influenciando a
ingestão alimentar.

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REFERENCIAL

SILVERTHORN, D.U. Fisiologia Humana: Uma Abordagem Integrada,

7.ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.

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