RPIF MECANISMOS DE AÇÃO E RESISTÊNCIA AO

2014 USO DE GLICOCORTICÓIDES

06
Paolo Ruggero Errante1, Francisco Sandro Menezes-Rodrigues2,3, José
Gustavo PadrãoTavares2,4, Maria do Carmo Maia Reis5, Marcelo Yudi
Icimoto6, Renato Ribeiro Nogueira Ferraz7, Afonso Caricati-Neto2
02 1
Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade
de São Paulo - USP-SP; 2Departamento de Farmacologia, Escola Paulista de
Medicina, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP; 3Universidade Anhaguera de São Paulo - UNIAN-SP;
4
Universidade Iguaçu – UNIG, Rio de Janeiro, RJ; 5Departamento de Cardiologia, 6Departamento de Biofísica,
Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP; 7Programa de Mestrado
Profissional e Administração - Gestão em Sistemas de Saúde (PMPA - GSS), Universidade Nove de Julho -
UNINOVE – São Paulo, SP, Brasil.

RESUMO
Os hormônios glicocorticóides regulam vários processos fisiológicos, incluindo a gliconeogênese, reatividade
vascular as catecolaminas, respostas inflamatória e imune e a atividade do SNC. O uso clínico dos
glicocorticóides é indicado na deficiência suprarrenal congênita ou adquirida, doenças reumáticas, renais,
alérgicas, infecciosas, oftalmológicas, dermatológicas, gastrintestinais, hepáticas, leucemias e linfomas,
edema cerebral e trauma cervical. A síndrome clínica caracterizada pela resistência aos glicocorticóides
pode ser generalizada ou especifica, e diferentes mecanismos levam à resistência ao uso clínico dos
corticosteróides. O objetivo desta revisão é descrever o mecanismo de ação dos glicocorticóides e a
resistência ao seu uso. A revisão foi realizada por levantamento bibliográfico de banco de dados obtidos
através de pesquisa direta, LILACS, MEDLINE e capítulos de livros. A revisão literária demonstra a
importância dos glicocorticóides no controle de doenças, e descreve diferentes mecanismos associados com
a resistência ao seu uso clinico. Os glicocorticóides apresentam importante papel no controle das respostas
inflamatória e imune, e inúmeros são os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento de resistência aos
glicocorticóides.

Palavras-chave: Glicocorticóides, Receptor de glicocorticóides, GRα, GRβ, Resistência aos glicocorticóides.

ABSTRACT
Glucocorticoids hormones regulate several physiological processes, including of neoglicogenesis, vascular
reactivity to catecholamines, immune and inflammatory responses and activity of SNC. The clinical use of
glucocorticoids is indicated in congenital adrenal deficiency, rheumatic, kidney, allergy, infections,
ophthalmology, skin, gastrointestinal and liver diseases, lymphoma and leukemia, cerebral edema and
cervical trauma. The syndrome of corticoid resistance can be generalized or specific, and different
mechanisms result in resistance in clinical use. The aim of this review is to describe the action of
glucocorticoids and resistance for use. The review was conducted through bibliographic database obtained
through direct research, LILACS, MEDLINE and book chapters. The literary review demonstrates the
importance of glucocorticoids in control of diseases, and describes different mechanism associated with
resistance to clinical use. The review describes the importance role of glucocorticoids in control of
inflammatory and immune response, and innumerous mechanisms leads to development of glucocorticoid
resistance.

Key-words: Glucocorticoids, Glucocorticoid receptor, GRα, GRβ, Glucocorticoid resistance.

Endereço para correspondência

Paolo Ruggero Errante,
Av. Prof. Lineu Prestes, 1730 – Laboratório de Imunologia Humana,
Departamento de Imunologia, ICB-USP. CEP 05508-900, Telefone/Fax: 11 3091-7387.
e-mail: errantepr@yahoo.com
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11.
INTRODUÇÃO
O córtex suprarrenal secreta três classes de
hormônios esteróides; os glicocorticóides,
mineralocorticóides e androgênios, com efeitos
fisiológicos sobre o metabolismo de carboidratos,
proteínas e lipídeos, balanço hidro-eletrolítico,
sistema cardiovascular, imune, renal, músculo-
esquelético, endócrino e nervoso (Clark et al.,
1992). A secreção de hormônios glicocorticóides é
controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise. O
hormônio liberador de corticotropina (CRH)
liberado pelo hipotálamo induz as células
corticotróficas da hipófise anterior a liberar o
hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), que por
sua vez induz as células da córtez suprarrenal a
produzirem e secretarem os hormônios
adrenocorticais (Webster e Sternberg, 2004). A
zona reticular e a zona intermediária do córtex
são responsáveis pela secreção de glicocorticóides
e andrógenos suprarrenais, enquanto a zona
glomerular pela secreção de mineralocorticóides
(Figura 1) (Munck et al., 1984). O excesso de
hormônios glicocorticóides acarreta inibição do
eixo hipotálamo hipófise anterior e adrenal
(Anacker, et al., 2011).
Figura 1. Regulação do eixo hipotálamo hipófise
adrenal. Adaptado de Anacker, et al., 2011.
Todos os esteróides do córtex da
suprarrenal são modificações químicas de um
núcleo esteróide básico formado por um
esqueleto de carbono que forma quatro anéis. Os
glicocorticóides são hormônios esteróides com 21
carbonos, que possuem um grupo cetônico
localizado no carbono 3 e hidroxilas nos carbonos
11 e 21 (Figura 2). A molécula precursora para a
síntese de todos os hormônios esteróides
adrenocorticais é o colesterol, fornecido ao córtex
suprarrenal pela circulação sanguínea, e pequenas
quantidades são sintetizadas de novo pelas
células do córtex suprarrenal (Odermatt e Gumy,
2008).
Figura 2. Estrutura química do colesterol e
cortisol.
Na superfície das células adrenocorticais,
existem receptores que reconhecem lipoproteínas
ligadas ao colesterol circulante, favorecendo a
ligação do complexo lipoproteína-colesterol e sua
transferência por endocitose. O colesterol é
esterificado e armazenado em vesículas
citoplasmáticas para a síntese hormonal, que
ocorre na presença de NADPH, oxigênio e
citocromo P-450. A enzima adrenoxina redutase e
a proteína adrenoxina são compostos
intermediários na transferência do hidrogênio do
NADPH para a citocromo P-450. A zona fascicular
do córtex suprarrenal possui as enzimas que
convertem o colesterol em cortisol como a
colesterol desmolase, que converte colesterol em
pregnenolona; a 17α-hidroxilase que hidroxila a
pregnenolona formando 17-hidroxipregnenolona;
a 3β-hidroxiesteroide desidrogenase que converte
a 17-hidroxipregnenolona em 17-
hidroxiprogesterona; a 21β-hidroxilase e a 11β-
hidroxilase, que hidrolisam as ligações dos
carbonos 11 e 21, levando à formação de cortisol
(Zhang et al., 2005).
Na espécie humana, o cortisol
(hidrocortisona) constitui o principal
glicocorticóide sintetizado pela zona fascicular do
córtex suprarrenal (Munck et al., 1984; Clark et
al., 1992). Em humanos, a secreção dos
corticosteróides ocorre de forma pulsátil e diurna,
ocorrendo em média 10 surtos secretores ao dia,
sendo esta secreção menos intensa durante a
noite e depois do adormecer. O principal surto de
secreção de cortisol ocorre antes do despertar e é
responsável por metade da secreção diária total.
Uma vez que o ACTH tem padrão de secreção
pulsátil e diurno, ele induz o padrão de secreção
dos hormônios esteróides (Takahashi et al., 2008).
Os mecanismos de feedback negativo que
controlam este padrão de secreção incluem o
cortisol, inibindo diretamente a secreção de CRH
2
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11.
pelo hipotálamo ao atuar sobre os neurônios
hipocampais. A inibição da secreção de CRH por
sua vez, inibe a secreção de ACTH pela hipófise
anterior (Munck et al., 1984). De forma geral, os
níveis plasmáticos reduzidos de cortisol induzem a
estimulação crônica do eixo CRH-ACTH e o
aumento dos níveis de ACTH, ao passo que níveis
plasmáticos aumentados levam a inibição do eixo
CRH-ACTH e diminuição dos níveis de ACTH (Clark
e Schrader, 1992). Os hormônios glicocorticóides
são importantes na regulação de processos
fisiológicos como a gliconeogênese, reatividade
vascular às catecolaminas, supressão da resposta
inflamatória e imune e modulação da função do
SNC, entre outros.
O cortisol aumenta o catabolismo
protéico muscular e diminui a síntese de novas
proteínas, fornecendo aminoácidos adicionais ao
fígado para a gliconeogênese e o armazenamento
de glicogênio no fígado. Além disso, aumenta a
lipólise, fornecendo glicerol para o processo de
gliconeogênese; diminui a utilização de glicose
pelos tecidos e a sensibilidade à insulina nos
tecidos adiposos (Munck et al., 1984; Clark et al.,
1992). Como efeito anti-inflamatório, o cortisol
induz a síntese de lipocortina (inibidor da enzima
fosfolipase A2), inibição da síntese de
interleucina-2 (IL-2) e liberação de histamina e
serotonina por mastócitos e plaquetas (Galon et
al., 2002).
O cortisol está envolvido na regulação
fisiológica da pressão arterial, através da
modulação da resposta vasoconstritora via
receptores α1-adrenérgicos através da ação das
catecolaminas. Contudo, o cortisol também pode
causar dilatação das arteríolas aferentes e do
fluxo sanguíneo renal, com aumento da taxa de
filtração glomerular. O cortisol diminui a formação
dos ossos por diminuição da síntese de colágeno
do tipo I, síntese de osteoblastos e absorção
intestinal de cálcio. No sistema nervoso central
(SNC), o cortisol, aumenta o sono de ondas lentas
e tempo de vigília, uma vez que receptores de
cortisol são encontrados principalmente no
sistema límbico (Munck et al., 1984; Boumpas et
al., 1993; Kino e Chrousos, 2004).
Os receptores de glicocorticóides
A família de receptores de esteróides
compreende seis receptores hormônios
correlacionados; dois receptores de estrógeno
(ERα e ERβ), um para cada hormônio andrógeno
(AR), progesterona (PR), glicocorticóides (GR) e
mineralocorticóides (MR) (Mangelsdorf et al.,
1995). Todos os receptores de hormônios
esteróides possuem uma estrutura molecular com
cinco a seis regiões designadas pelas letras A-F. O
gene GR está localizado no braço longo do
cromossomo cinco (5q31), apresentando 140.000
pares de base (pb) (Bamberger et al., 1995). O
gene GR produz um splice que resulta em duas
isoformas, GRα e GRβ. Embora estas duas formas
possuam uma seqüência idêntica de 727
aminoácidos, GRα possui 50 aminoácidos
adicionais (97 kDa), ao passo que GRβ possui 15
aminoácidos (94 KDa) (Figura 3). GRα é expresso
em todos os tecidos e órgãos humanos; está
localizado no citoplasma e atua como fator de
transcrição dependente de ligante. GRβ é
expresso de forma ubíqua, apresentando efeito
negativo sobre a atividade transcricional de GRα
(Zhou e Cidlowski, 2005; Ramamoorthy e
Cidlowski, 2013).
Figura 3. Representação da estrutura do gene do
receptor glicocorticóide (GR) e das isoformas GRα
e GRβ. O gene codificador de GR possui nove
exons e um splice alternativo no nono exon,
responsável pela produção das isoformas GRα
(possui 777 aminoácidos) e GRβ (possui 742
aminoácidos). A figura representa os domínios de
transativação, domínio de ligação do DNA e
domínio de ligação hormonal para GRα e GRβ.
Adaptada de Faria et al., 2006.
O GR humano possui 11 diferentes
promotores com seus alternativos exons iniciais
(1A1, 1A2, 1A3, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1H, 1I, 1J), e
pode produzir 11 diferentes transcritos a partir
dos diferentes promotores que codificam a
mesma proteína compartilhada pelo exon 2. Uma
vez que GR possui diferentes promotores, a
quantidade isoformas de proteína GR varia
consideravelmente nos tecidos (Marni et al.,
3
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11.
2012). O splice e a formação de isoformas de GR
oriundos de diferentes promotores são capazes
de gerar mais de 256 combinações homo-
/heterodímeros com variação na quantidade de
expressão de atividade transcricional, indicando
resposta apropriada a diferentes níveis circulantes
de glicocorticóides (Presul et al., 2007).
Os GR são proteínas multifuncionais que
fazem parte da família dos receptores nucleares
(Funder, 1992), e na ausência de ligação ao
glicocorticóide encontra-se inativo no citoplasma,
estabilizado por proteínas de choque térmico
(HSP) HSP90 e HSP59, que permitem que o
receptor adquira uma conformação
tridimensional adequada para sua ligação ao
hormônio (Faria e Longui, 2006). Após a formação
do complexo GR-hormônio, este se liga às regiões
promotoras dos genes sensíveis aos esteróides,
denominada elementos de resposta aos
receptores glicocorticóides (GRE) (McNally et al.,
2000). Isto leva a uma lenta indução (24-48 horas)
da síntese de lipocortina e p11/calpactina, que
inibem a enzima fosfolipase A2 do metabolismo
do ácido araquidônico; receptores β2; inibidor da
protease secretora de leucócitos; e CC-10 um
antagonista do receptor de IL-1 (Boumpas et al.,
1993; Kino e Chrousos 2001).
Isoformas de GR
Como existe um códon de terminação no inicio do
exon dois apenas nove pares de bases após o
códon de iniciação, sua sequência não é
traduzida. Na extremidade 3’ do transcrito
primário do GR, existe um splicing alternativo no
último exon, que leva a formação de duas
isoformas, alfa (GRα) e beta (GRβ) do receptor. A
isoforma GRα possui 777 aminoácidos, sendo
biologicamente ativa, e a isoforma GRβ possui 742
aminoácidos, e embora forme um complexo
protéico com HSP90, é incapaz de se ligar aos
corticóides, pois apresenta localização nuclear,
mesmo na ausência de ligantes (Lu e Cidlowski,
2005).
Pacientes com mieloma múltiplo
apresentam uma variante do GR, denominado GR-
P, codificada pelos exons dois a sete e parte do
intron seis, que não apresenta parte do domínio
esteroidal, representando cerca de 10-50% dos
GR corticoido-resistente (Charmandari et al.,
2004). A isoforma GRβ possui atividade
dominante negativa sobre a atividade
transcricional induzida por GRα (Kino e Chrousos,
2004), e diferentes estudos clínicos sugerem que
GRβ é responsável pela resistência tecido
específica aos corticóides, uma vez que possui
atividade dominante negativa sobre GRα, estando
associada a enfermidades como asma, artrite
reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico,
espondilite anquilosante, leucemia linfocítica
crônica e polipose nasossinusal (Shahidi et al.,
1999; Longui et al., 2000; Derijk et al., 2001; Pujols
et al., 2003; Lee et al., 2005; Goleva et al., 2006;
Piotrowski et al., 2007).
A especificidade dos GR deve-se à
habilidade em reconhecer as sequências de
ligação nos genes alvo, denominada elementos de
resposta aos receptores glicocorticóides (GRE). A
ligação do complexo hormônio-receptor ao GRE é
mediada pela região do receptor denominada
domínio de ligação ao DNA. A ligação do GR aos
fatores de transcrição ou as moléculas co-
ativadoras é mediada pelos domínios de
transativação. Os GR ativados são capazes de
atuar como homodímeros, ligando-se ao DNA
dupla-hélice em uma sequência específica de
nucleotídeos denominada half-sites (Faria e
Longui, 2006).
Utilização clínica e mecanismo de ação
dos glicocorticoides
O uso clínico dos glicocorticóides é indicado em
casos de deficiência da suprarrenal congênita ou
adquirido, controle da inflamação em doenças
reumáticas, renais, alérgicas, infecciosas,
oftalmológicas, dermatológicas, gastrintestinais,
hepáticas, leucemias e linfomas, edema cerebral e
trauma cervical (Munck et al., 1984; Clark e
Schrader, 1992; Boumpas et al., 1993).
Os glicocorticoides são utilizados como
supressores da resposta inflamatória e imune,
tendo capacidade de reduzir o número e ativação
de eosinófilos, sua apoptose; diminuição da
síntese de IL-3, IL-5, GM-CSF, eotaxina e RANTES;
redução da quantidade de monócitos, células
dendríticas e mastócitos; e inibição da formação
de produtos derivados do metabolismo do AA
(Boumpas et al., 1993; Webster et al., 2001). Estes
efeitos são significativos no tratamento da asma,
cuja inflamação bronquial leva a um aumento da
expressão de várias moléculas
farmacologicamente ativas, influxo de leucócitos,
dilatação vascular e aumento do fluxo sanguíneo,
aumento da permeabilidade vascular, exsudação
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de proteínas plasmáticas, edema, proliferação de
células da musculatura lisa bronquial, e depósito
de fibras colágenas abaixo da membrana basal
levando ao processo de remodelamento
bronquial (Goleva et al., 2006).
Os glicocorticóides inibem a transcrição
dos genes para IL-4, IL-5, IL-13, além de promover
a apoptose de linfócitos T e eosinófilos. Isto é
importante no tratamento da atopia, uma
enfermidade alérgica com predisposição genética
com polarização Th2 para produção de citocinas
importantes para a síntese de IgE e ativação de
eosinófilos (Boumpas et al., 1993; Barnes, 2010).
A ação anti-inflamatória
imunossupressora dos glicocorticóides também se
deve a inibição de funções específicas dos
leucócitos, causando diminuição na liberação de
fatores vasoativos e quimiotáticos; secreção de
enzimas lipolíticas e proteolíticas; migração de
leucócitos e fibrose, e regulação dos genes das
citocinas INF-γ, GM-CSF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10
e TNF-α; inibem a expressão de genes da
colagenase, elastase, ativador de plasminogênio,
óxido nítrico sintase e cicloxigenase tipo II (Tliba
et al., 2008; Barnes, 2010), importantes na
fisiopatogenia da artrite reumatóide, lúpus
eritematoso sistêmico e espondilite anquilosante.
A partir do momento que os
glicocorticóides cruzam a membrana
citoplasmática da célula-alvo, este se une ao GR e
forma o complexo hormônio-receptor que se
associa aos GRE, modulando a transcrição dos
genes alvo dos glicocorticóides de maneira
positiva (transativação) ou negativa
(transrepressão), na dependência do contexto do
promotor e da participação de proteínas co-
ativadoras ou co-repressoras. A ativação da
transcrição gênica é regulada por um complexo de
fatores reguladores da atividade da RNA
polimerase II e co-fatores protéicos (fatores de
transcrição basal) e outros fatores associados
(fatores gerais de transcrição) (Dejean e Richard,
2013).
A ação dos fatores de transcrição pode ser
modulada independentemente de ligação direta
ao DNA, através de interação proteína-proteína
com outros fatores de transcrição como a
proteína de ativação 1 do complexo dos fatores
de transcrição (APA-1) e o fator nuclear kapa B
(NF-kB) nas regiões regulatórias de diferentes
genes. A ligação de monômeros ou dímeros de GR
com AP-1 e NF-kB inibem a ativação transcricional
dos genes regulados por estes fatores (Figura 4)
(Barnes, 2010). Ao penetrarem na célula alvo, os
glicocorticóides se ligam a receptores de
glicocorticóides (GR) no citoplasma e são
translocados até o núcleo, dando início ao
processo de transcrição dos genes associados aos
elementos de resposta ao glicocorticóides (GRE).
A ligação à região promotora dos genes sensíveis
aos glicocorticóides leva ao mecanismo de
transativação, com transcrição de genes que
codifocam mediadores anti-inflamatórios. No
mecanismo de transrepressão, o complexo
glicocorticóide-receptor se liga a moléculas co-
ativadoras com atividade de histona
e acetiltransferase (HAT) levando à ativação de
fatores de transcrição nuclear pró-inflamatórios
como NF-kB.
Figura 4. Mecanismo de ação dos glicocorticóides.
Os mecanismos de transativação ativados
pelos GR e mediados por fatores de transcrição
são responsáveis pelos efeitos terapêuticos dos
glicocorticóides no controle da resposta imune e
inflamatória (Dejean e Richard, 2013). A maior
parte dos efeitos metabólicos dos glicocorticóides
é baseada neste modelo de ação, levando a
indução da síntese de lipocortina e
p11/calpactina, que inibem a enzima fosfolipase
A2 do metabolismo do ácido araquidônico pelas
vias da cicloxigenase e lipoxigenase; ativação de
inibidores de proteases de leucócitos e
antagonistas do receptor de IL-1 (Webster et al.,
2001).
Genes responsáveis pelos efeitos
inibitórios dos glicocorticóides são encontrados na
região 5’ do DNA, próximo a região promotora de
alguns genes sensíveis a inibição pelos
glicocorticóides, com o gene para IL-6 e queratina
(Barnes, 2010). Outra forma de inibição efetuada
pelos glicocorticóides consiste na união de
5
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11.
monômeros de GR com o hormônio em regiões
promotoras no DNA (Yang e Ray, 2012). A inibição
da atividade transcricional do GR (transrepressão)
é regulada por coativadores e co-repressores que
interagem com GR. Os coativadores mais
conhecidos são Brahma-related gen 1 (BRG-1), p-
300-CBP associted factor (P/CAF), CBP/p300, P160
e vitamin D3 receptor-interacting protein (DRIP)
(Ramamoorthy e Cidlowski, 2013).
O complexo P/CAF é importante na
atividade transcriptional de GR e sua capacidade
de regular a estrutura da cromatina depende de
sua atividade enzimática de acetiltransferase de
histonas (HAT). O complexo possui fatores
associados à proteína de união ao TATA box do
DNA, que facilita o recrutamento da maquinaria
de transcrição (Yang e Ray, 2012). O complexo
P/CAF pode ser recrutado para atuar juntamente
com CBP/p300 e coativadores p160 (Dejean e
Richard, 2013). CBP e p300 possuem atividade
enzimática HAT, e podem interagir de forma
estável e transitória com GR e um grande número
de fatores de transcrição, além de formar um
complexo estável com a RNA polimerase II (Nissen
e Yamamoto, 2002).
A ativação de CBP/p300 por GR pode ser
efetuada de forma direta por AF-1, ou
indiretamente por outros coativadores que atuam
com AF-2, como a família de coativadores de p160
[steroid receptor coactivador 1 (SRC-1)];
glucocorticoid receptor-interacting protein
1(GRIP-1); e p300/CBP cointegrator associated
protein (P/CIP) (Dejean e Richard, 2013). Estes
coativadores tem atividade HAT, e atuam com
numerosos fatores transcricionais, receptores
nucleares e co-ativadores (Charmandari et al.,
2008).
Resistência aos glicocorticóides
A síndrome clínica caracterizada pela resistência
aos glicocorticóides pode ser generalizada ou
específica de um determinado tecido (Kino et
al.,2003). A resistência generalizada aos
glicocorticóides apresenta menor sensibilidade ao
cortisol em todos os tecidos, incluindo hipotálamo
e hipófise, acarreta feedback negativo elevando
os níveis de ACTH e cortisol, com consequente
acúmulo de andrógenos e mineralocorticóides,
levando a um quadro clínico que pode apresentar
hiperandrogenismo, fadiga e excesso de
mineralocorticóides (Charmandari et al., 2007;
Yang et al., 2012). A resistência específica pode
ser observada na asma, rinite alérgica, artrite
reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico,
espondilite anquilosante, leucemia linfocítica
crônica e polipose nasossinusal (Leung et al.,
1997; Shahidi et al., 1999; Longui et al., 2000;
Derijk et al., 2001; Lee et al., 2005; Pujols et al.,
2003; Goleva et al., 2006; Piotrowski et al., 2007;
Adcock et al., 2012; Bhadri et al., 2012).
Inúmeros fatores estão relacionados aos
estados de resistência aos glicocorticóides: 1)
concentração hormonal regulada pelo eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal (Kino e Chrousos,
2002); 2) biodisponibilidade do glicocorticóide
(controlado pelas duas isoformas da enzima 11β-
hidroxi-esteróide desidrogenase/11β HSD, que
catalisa a interconversão do hormônio da forma
ativa/cortisol para a forma inativa/cortisona) (Orii
et al., 2002); 3) afinidade do receptor para ligação
hormonal (por mutações pontuais no domínio de
ligação esteroidal, alterando a afinidade do GR ao
glicocorticóide e estabilidade do complexo
hormônio-receptor) (Marni et al., 2012); 4)
densidade intracelular de GR (modulada pelo
próprio glicocorticóide, que diminui a
concentração de GR); 5) dissociação do GR do
complexo com as HSP; 6) fosforilação ao GR
(influenciado pelo ciclo celular, sensível na fase S,
mas não G2/M do ciclo celular) (Itoh et al., 2002);
7) translocação nuclear do receptor ativo (Marni
et al., 2012), 8) interação com GRE e fatores de
transcrição (Nissen e Yamamoto, 2000; Karin e
Chang, 2001; Barnes e Adcock, 2009); 9)
polimorfismo dos genes de receptores de
glicocorticóides (van Roussum e van den Akker,
2011).
Pacientes com asma bronquial noturna
podem apresentar diminuição da resposta dos
macrófagos localizados nas vias aéreas aos
glicocorticóides. Este fenômeno tem sido
acompanhado do aumento da expressão de IL-13
e GRβ por monócitos obtidos a partir de sangue
periférico (Tliba et al., 2008; Barnes, 2010).
Pacientes com asma noturna córtico
resistente apresentam aumento intracelular de
GRβ nos macrófagos alveolares, ao passo que
pacientes com asma resistente aos corticóides
apresentam aumento de GRβ e de resistência aos
glicocorticóides em linfócitos T. Isto ocorre pelo
efeito inibidor competitivo de GRβ sobre GRα,
formando homodímeros β e heterodímeros α-β,
que podem ocupar os sítios de GRE e impedir a
ação de GRα e dos glicocorticóides (Webster et
al., 2001).
6
Errante, et al./Rev. Pesq. Inov. Farm. 6(2), 2014, 01-11.
A mutação no gene para o receptor de
glicocorticóides leva ao surgimento de uma
resistência familiar/esporádica aos
glicocorticóides denominada Síndrome de
Chrousos (Charmandari et al., 2004; Charmandari
et al., 2013), caracterizada por
hiperadrenocorticismo sem características da
Síndrome de Cushing. Uma vez que os pacientes
apresentam baixa sensibilidade tecidual aos
glicocorticóides, seus níveis de ACTH e cortisol
circulante encontram-se elevados no intuito de
manter o ritmo circadiano, resposta apropriada ao
stress e resistência do eixo hipotalâmico-
hipofisário-suprarrenal ao teste de supressão a
dexametasona (Lamberts et al., 1992).
A produção excessiva de ACTH causa
aumento da produção de esteróides adrenais com
atividade mineralocorticóide, como
deoxicorticosterona e corticosterona e com
atividade androgênica, como androstenediona,
dehidroepiandrosterona (DHEA) e DHEA-sulfato
(DHEAS)(van Rossum et al., 2002). Os sintomas
são decorrentes da produção excessiva de
mineralocorticóides, como hipertensão e alcalose
hipocalemica (Dobson et al., 2001; McMahon et
al., 2010).
As manifestações andrógenas incluem
genitália ambígua, puberdade precoce em
crianças, acne, hirsutismo e infertilidade em
ambos os sexos, perda de cabelos, irregularidade
menstrual, oligoanovulação em mulheres e
oligospermia em homens (Mendonça et al., 2002).
Pacientes com a Síndrome da
Imunodeficiência Adquirida (HIV) causada pelo
vírus da imunodeficiência humana tipo I (HIV-1),
apresentam inúmeras manifestações compatíveis
com o aumento da atividade de GRα, com
redução da imunidade celular, em especial do
padrão Th1 (a mesma observada pelo uso
excessivo de glicocorticóides), redução da massa
muscular, miopatia, dislipidemia, e obesidade
visceral associada com resistência periférica à
insulina (Dube 2000; Kino et al., 2003).
A proteína acessória do HIV-1 Vpr atua
como coativador e aumenta a atividade de
transativação de GRα, e possui um receptor
nuclear com motivo LXXLL na posição 64-68 do
aminoácido, que é utilizado como coativador do
receptor nuclear do hospedeiro para sua ligação
ao núcleo. Pacientes com HIV-1 apresentam níveis
séricos detectáveis de Vpr, capaz de atravessar a
membrana plasmática e penetrar na célula,
estendendo sua ação para células não infectadas
pelo HIV-1. Outra proteína acessória do HIV-1,
Tat, potencializa a atividade de GRα, através do
aumento do acúmulo do fator b de elongamento
de transcrição positiva (pTEFb) (Kino et al.,
2002a). Da mesma maneira que Vpr, Tat penetra
através da membrana plasmática e modula a
atividade transcricional de GRα em células não
infectadas pelo HIV-1 (Kino et al., 2002b; Mirani et
al., 2002). Estas proteínas acessórias contribuem
para a proliferação viral e supressão da resposta
imune.
Os adenovírus podem acometer o sistema
respiratório, causando resfriado, pneumonia,
bronquite, enterite, conjuntivite e cistite. Os
adenovírus codificam a proteína E1A, expressa
após a infecção, necessária para regulação da
transcrição gênica do vírus, além de genes da
célula hospedeira, como p300 e CBP. In vitro, E1A
bloqueia a atividade transcricional dos genes,
produzindo resistência aos glicocorticóides. E1A
interage com a porção C-terminal da proteína de
ligação de cauda (CtBP), que atua como um
repressor da transcrição para numerosos fatores
de transcrição, através da comunicação com
histonas deacetilase classe II e outras moléculas
inibidoras como a proteína retinoblastoma (Rb)
(Chinnadurai, 2002; Brockmann e Esche, 2003).
E1A suprime a função de p300/CBP e CtBP
através de ligação com domínios críticos
funcionais. Acredita-se que os adenovírus
modificam os efeitos periféricos dos
glicocorticóides e outras moléculas bioativas com
atividade semelhante a receptores nucleares de
hormônios, regulando de maneira direta a
atividade transcricional de outros genes,
contribuindo para o estado patológico observado
na infecção por adenovírus (Kino e Chrousos,
2007).
CONCLUSÃO
Os glicocorticóides são hormônios essenciais à
manutenção da vida humana, responsáveis pela
regulação de inúmeros processos fisiológicos
como a gliconeogênese, reatividade vascular as
catecolaminas, supressão das respostas
inflamatória e imune e a modulação da função do
SNC. A maioria dos efeitos destes hormônios é
mediada pela interação com os receptores
glicocorticóides. Uma vez que possuem múltiplos
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efeitos biológicos, são utilizados no controle da
resposta inflamatória e processos alérgicos,
reduzindo o infiltrado inflamatório, restaurando a
integridade do epitélio e do depósito de fibras
colágenas abaixo da membrana basal. A
sensibilidade aos glicocorticóides depende da
densidade celular de receptores expressos, bem
como da eficiência da transdução do sinal
mediada pelo complexo hormônio-receptor.
Inúmeros fatores estão relacionados aos estados
de resistência ou sensibilidade aos
glicocorticóides, representados, respectivamente,
pelas doenças inflamatórias auto-imunes e
síndrome metabólica, representando a grande
variabilidade dos fatores que influenciam a
cascata de sinalização mediada pelos
glicocorticóides.
O avanço do conhecimento acerca dos
mecanismos celulares e moleculares de ação dos
glicocorticóides tem contribuído de forma
decisiva para o desenvolvimento de novos
fármacos dotados de alta eficácia anti-
inflamatória e baixa toxicidade e efeitos
colaterais. Tais fármacos poderão ser
incorporados em um futuro breve ao arsenal
farmacológico destinado ao tratamento de várias
doenças humanas como as doenças reumáticas,
alérgicas e infecciosas.
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