ADRENOCORTICIDES

Introduo Todos os esterides, adrenocorticides e hormnios sexuais tem em comum: estrutura base, qumica e nomenclatura. Apesar das suas semelhanas qumicas e estereoqumicas, cada classe de esterides apresenta atividades biolgicas diferentes. Os adrenocorticides so compostos por 2 classes: glicocorticides e mineralocorticides.

Nomenclatura e estrutura dos esterides

Nomenclatura e estrutura dos esterides

Sries de esterides Colestano ...........C1-C27 Colano ................C1-C24 Pregnano ............C1-C21 Androstano .........C1-C19 Estrano ...............C1-C18(sem C19 e anel A aromtico) Gonano ...............C1-C17(sem C18 e C19

Nomenclatura e estrutura dos esterides

Colesterol (colesta-5-eno-3-ol) um 5 esteride mais especficamente um 5-esterol por ser um alcool insaturado. Desenhe a estrutura correspondente

Nomenclatura e estrutura dos esterides

Adrenocorticides so pregnanos; exemploHidrocortisona (cortisol) 11,17ALFA, 21-TRI-HIDROXIPREGNA-4-ENO3,20-DIONA

Nomenclatura e estrutura dos esterides

Mecanismo de ao
Alm das semelhanas estruturais adrenocorticides, estrognios, progesteronas e andrgenos partilham o mesmo modo de ao. Atuam em clulas alvo e atravs da formao de complexos receptor-esteride. regulam a expresso gentica e a biossntese de protenas.

Mecanismo de ao

Mecanismo de aco
O dmero interatua com regies especficas do DNA e com fatores transcricionais nucleares. Inicia-se a transcrio da sequncia do DNA. Nveis elevados de RNA mensageiro. sntese proteica.

Mecanismo de ao
Estas protenas incluem: enzimas, receptores e fatores segregados, que resultam em respostas hormonais. Estas respostas regulam a funo, o crescimento e a diferenciao da clula. As protenas dos receptores esterides fazem parte de uma grande famlia de receptores nucleares que tambm incluem os receptores da vitamina D, as hormonas da tiride e os retinides.

Mecanismo de aco
As diferenas de ao dos adrenocorticides,estrognios, progesteronas e andrgenos resultam da especificidade das protenas receptoras, dos processos genticos iniciados e das protenas celulares especficas produzidas.

Biossntese
Formao da pregnenolona. Colesterol ----------------- Pregnenolona. precursor biossinttico dos adrenocorticides. Esta biotransformao efetuada por um complexo enzimtico. Trs passos oxidativos esto envolvidos na converso

Biosintese
A partir do colesterol : Biossintetiza-se: Colesta -5 ENE-3 Beta,22 R-diol........ Colesta-5 ENE-3 Beta, 20R, 22RTriol....................... Pregnolona. Desenhe cada uma das estruturas descritas.

Biossntese
Converso da Pregnenolona em: glicocorticides e mineralocorticides. Os glicocorticides so biossintetisados e libertados sob a influncia de hormnios. A produo desses hormnios regulada pelo SNC. A secreo dos mineralocorticides: aldosterona e corticosterona

Biossntese
A pregnenolona transformada nos adrenocorticides por uma srie de oxidaes enzimticas e isomerizao da dupla ligao. A hidrocortisona (cortisol), o glucocorticide endgeno mais potente, forma-se por hidroxilao da pregnenolona em C17, seguida de oxidao e isomerizao nos anis A e B, que aps hidroxilao em C21.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

Corticosterides sistmicos: Viso geral Os adrenocorticides disponveis clnicamente podem ser administrados por injeco intravenosa, em comprimidos ou solues orais, formulaes tpicas, administrao intraarticular e por inalao oral e nasal. A via de administrao depende da doena a ser tratada e das propriedades fsico-qumicas, farmacolgicas e farmacocinticas do frmaco. Estes corticosterides so descritos como de curta, intermdia e de longa durao, de acordo com as suas meia vida biolgicas e durao de aco.

Cortisona, Hidrocortisona e derivados

So administrados, em teraputicas de substituio, em doentes com insuficincia adrenocortical. A Hidrocortisona na forma de cipionato, insolvel na gua. Os steres de 21-fosfato e 21- succinato de sdio so usados, em injeces intravenosas e intramusculares, em tratamentos de emergncia com esterides anti-inflamatrios.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

Fludrocortisona Este derivado 9-fluorado da cortisona ca. de 11xs mais potente do que o acetato de cortisona, como gluco- e 300-800 xs como mineralocorticide. administrado na forma de 21-acetato, na teraputica mineralocorticide de substituio.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

So bem absorvidos, sofrem reduzido metabolismo pr sistmico. O grande volume de distribuio para a metilprednisolona comparado com o da prednisolona.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

Prednisolona e derivados So 1-corticides. Esta inovao qumica deu origem a compostos para prescrever na artrite reumatide. A maior potncia de aco reflecte o efeito da mudana de geometria no anel A, pela introduo da dupla ligao adicional em C1. H alterao na afinidade com o receptor glucocorticide e no metabolismo.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides Corticosterides sistmicos Frmacos especficos Prednisona, Prednisolona e derivados So 1-corticides. Esta inovao qumica deu origem a compostos para prescrever na artrite reumatide. So 3-4 xs mais potentes. A maior potncia de ao reflete o efeito da mudana de geometria no anel A, pela introduo da dupla ligao adicional em C1. H alterao na finidade com o receptor glucocorticide e no metabolismo.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

Corticosterides sistmicos - Frmacos especficos (cont) A ordem de afinidade para o receptor glucocorticide: dexametasona (10x)/triamcinolona (5x)/metilprednisolona( 4x)/,prednisolona (2x)/hidrocortisona (1x).

Metilprednisolona

A metilprednisolona e seus derivados tm actividade glucocorticide com reteno de sal mnima, sem significado numa teraputica de curta durao.

Triamcinolona Combina as caractersticas estruturais de um 1- e de um 9fluoro corticide. A insero de um grupo 16-hidroxi origina actividade glucocorticide e conduz a uma actividade mineralocorticide bastante reduzida.

Dexametasona
insero de um grupo 16-metilo aumenta a estabilidade do esteride ao metabolismo. Ao contrrio da 16-hidroxilao, um grupo metilo aumenta a actividade anti-inflamatria por aumento da lipofilia e consequente aumento de afinidade ao receptor.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

Corticosterides sistmicos - Frmacos especficos (cont) Dexametasona (cont) O grupo metilo, como o 16-hidroxilo, reduz marcadamente as propriedades de reteno de sal do corticosteride. A dexametasona tem um comportamento teraputico semelhante ao da prednisolona. Betametasona Difere da estrutura anterior apenas na configurao do grupo 16-metila. Este anlogo to efetivo como a dexametasona.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides Glucorticides tpicos Estes, embora aplicados tpicamente podem ser absorvidos sistemicamente em baixa concentrao. A extenso da absoro tpica determinada por vrios factores: - tipo de creme ou pomada - condio da pele onde se aplica A potncia dependente da actividade do frmaco, da sua concentrao na formulao e do veculo em que aplicado.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides Glucorticides tpicos (concluso)

Vrios anlogos no fluorados do acetonido de triamcinolona tm a potncia aumentada devido ao grupo acetal cclico. Amcinonide um exemplo com uma potncia marcada devido lipofilia proveniente do acetal da ciclopentanona e do 21acetato.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides Glucorticides tpicos (concluso) O prednicarbato, 17-etilcarbonato-21-propionato, um derivado no-halogenado da prednisolona. A sua afinidade de ligao ao receptor comparvel da dexametasona. A baixa biodisponibilidade sistmica do prednicarbato aps aplicao drmica tem sido atribuda ao seu metabolismo na menos activa prednisolona.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides Glucorticides intranasais e inalados

Viso geral

A farmacocintica nasal e pulmonar determinante para avaliar os efeitos sistmicos, uma vez que os tecidos pulmonar e nasal apresentam enormes reas de superfcie, podendo a absoro dos frmacos ocorrer para a circulao sistmica. O grau de efeitos secundrios sistemicos dependente da dose; quanto mais elevada a [corticosteride] no plasmae mais longa a semi - vida, maiores sero os efeitos sistemicos. Substituintes lipoflicos ligados ao esteride melhoram a afinidade com o receptor. Os novos glucocorticides intranasais e inalados so mais lipoflicos do que os usados na teraputica oral e sistemica, tendo maior afinidade para com o receptor glucocorticide.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticoides

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

Glucorticides intranasais e inalados Viso geral # 40% da dose deste tipo de adrenocorticides absorvida. na funo adrenal em teraputicas de longa durao. #Os substituintes lipoflicos ligados ao ncleo corticosteride podem melhorar a afinidade ao receptor e propriedades farmacocinticas. #Estes corticosterides so inalados como microcristais #A lipofilia pode retardar a sua velocidade de dissoluo, o que poder ser vantajoso

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

REA da actividade gluco- e mineralocorticide (cont)

A insero de uma dupla ligao em C1 aumenta a actividade glucocorticide. A insero de grupos -CH3 nas posies 2, 6 e 16 aumenta a actividade glucocorticide. Um grupo 2-CH3 evita a reduo do sistema 4-3-cetona. Um 16/-metilo bloqueia a hidroxilao, potenciando a aco.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides REA da actividade gluco- e mineralocorticide (cont) O grupo 9-fluoro aumenta a actividade glucocorticide. O grupo 9-fluoro aumenta a actividade por efeito indutivo.

Este grupo aumenta a atividade glicocorticide mas no tem efeito na reteno de sdio

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides REA da actividade gluco- e mineralocorticide (cont) Quando inserido um grupo 12-F na corticosterona , que no tem o grupo 17-OH, a atividade potencializada da mesma forma que com um grupo 9-fluoro.

A insero do grupo 12-F num esteride 16, 17-di-hidroxi torna o composto inactivo. Um 9-F potencializa a actividade de tais anlogos.

Antagonistas adrenocorticides
Estes incluem os agentes que competem para a ligao aos receptores e os inibidores da biossntese dos adrenocorticides. Os complexos antagonista-receptor so incapazes de estimular a produo de novo de mRNA e de protena nos tecidos alvo e originar as respostas biolgicas da hormonia agonista.

Desenvolvimento de frmacos adrenocorticides

Antagonistas adrenocorticides

A espironolactona e anlogos ligam-se ao receptor mineralocorticide no rim, resultando na resposta diurtica - aumento de excreo de Na+ e reteno de K+. A funo 3-ceto-4-eno no anel A essencial para a actividade antagonista e a abertura da lactona reduz a actividade. O substituinte 7- aumenta a actividade.

Adrenocorticodes

INT MAIS.