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362 Mini-revisões em química medicinal, 2011, 11, 362-373

Bioquímica e fisiologia do doping de esteróides anabólicos androgênicos

G. Lippi *, 1, M. Franchini2 e G. Banfi3

1Unidade de Diagnóstico Hematoquímico, Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial, Hospital

Universitário de Parma, Itália
2Serviço de Imunohematologia e Transfusão, Hospital Universitário de Parma, Itália
3Instituto Galeazzi e Universidade de Milão, Itália

Resumo: Os esteróides anabólicos androgênicos (AASs) são derivados químicos e farmacológicos do hormônio masculino testosterona, amplamente usados para aumentar as atividades de corrida e corrida nos esportes. Embora os

AASs sejam considerados transversais à pluralidade de modalidades esportivas, eles são principalmente mal utilizados por fisiculturistas, levantadores de peso, lançadores de tiro, martelo, disco ou dardo, jogadores de rúgbi e futebol

americano, bem como por nadadores e corredores. Os AAS exercem um caleidoscópio de efeitos na biologia humana, principalmente por meio da conversão mediada por 5-redutase em dihidrotestosterona, a conversão mediada por

aromatase em hormônios sexuais femininos, um antagonismo competitivo para os receptores de glicocorticóides, a estimulação potencial da secreção de eritropoietina, bem como efeitos psicoativos no cérebro. A influência dos AASs

no desempenho físico ainda é indefinida, uma vez que o grande número de estudos publicados até o momento descreveram resultados discordantes e muitas vezes contraditórios. No entanto, investigações em animais e humanos

sustentam a hipótese de que a administração de AASs pode aumentar a massa corporal magra, a massa muscular e a força voluntária máxima, especialmente em homens, de modo que representariam uma forma atraente de doping

para aumentar a capacidade de potência, sustentando períodos de treinamento intensivo e, por último, mas não menos importante, como uma reforma cosmética dos músculos. O objetivo deste artigo é revisar a bioquímica, a

fisiologia e os efeitos ergogênicos dos AASs. investigações em animais e humanos sustentam a hipótese de que a administração de AASs pode aumentar a massa corporal magra, a massa muscular e a força voluntária máxima,

especialmente em homens, de modo que representariam uma forma atraente de doping para aumentar a capacidade de potência, sustentando períodos de treinamento intensivo e, por último, mas não menos importante, como uma

reforma cosmética dos músculos. O objetivo deste artigo é revisar a bioquímica, a fisiologia e os efeitos ergogênicos dos AASs. investigações em animais e humanos sustentam a hipótese de que a administração de AASs pode aumentar

a massa corporal magra, a massa muscular e a força voluntária máxima, especialmente em homens, de modo que representariam uma forma atraente de doping para aumentar a capacidade de potência, sustentando períodos de

treinamento intensivo e, por último, mas não menos importante, como uma reforma cosmética dos músculos. O objetivo deste artigo é revisar a bioquímica, a fisiologia e os efeitos ergogênicos dos AASs.

Palavras-chave: Doping, testosterona, esportes, esteróides anabólicos androgênicos.

BIOQUÍMICA DE ESTERÓIDES ANABÓLICOS
ANDROGÊNICOS
Os andrógenos produzidos e liberados naturalmente pelas
glândulas são esteróides C19. O efeito androgênico refere-se a
uma atividade masculinizante, que foi demonstrada porna Vivo
efeitos em animais e, mais recentemente, por bioensaios [1].
o biológico atividade do vários
heterogêneas e as moléculas mais ativas são de fato
testosterona e 5-dihidrotestosterona (DHT), que são ambas
caracterizadas por grupos 17-hidroxila e 3-oxo. A redução de
3-oxo e a oxidação de grupos 17-hidroxila são caracterizadas
por uma redução significativa da atividade biológica. A
oxidação produz androstenediona, que possui menor
atividade androgênica, assim como desidroepiandrosterona
(DHEA) e androsterona, que contêm grupos 3- e 3hidroxila. A
epitestosterona é um epímero da testosterona caracterizado
por um grupo 17-hidroxila e por uma atividade androgênica
fraca. A estrutura química dos andrógenos principais é
ilustrada na Fig. (1)
A atividade dos andrógenos é mediada por um receptor
específico, que pertence à superfamília de receptores nucleares.
É composto por um domínio de ligação ao DNA e dois domínios
de ativação transcricional, AF-1 e AF-2. A atividade transcricional
do receptor de andrógeno é principalmente
mediada pelo domínio AF-1 N-terminal. Depois de atingir as
células-alvo, o hormônio se liga ao domínio de ligação do ligante
do receptor. Em seguida, o receptor é dissociado das chaperonas
proteicas e torna-se ativo, traduzindo-se do citoplasma para o
núcleo. Os receptores ativados interagem como homodímeros
com o elemento de resposta do andrógeno na cromatina,
desencadeando a formação de um complexo transcricional. Os
andrógenos é complexos coativador e co-repressor para a regulação da
transcrição mediada por receptor nuclear estão presentes nas
células, promovendo a ativação, transcrição, tradução de genes e
uma alteração resultante na função, crescimento ou
diferenciação celular [2].
Os andrógenos são transportados na circulação principalmente
ligados às proteínas plasmáticas. A globulina de ligação ao hormônio
sexual (SHBG) é uma proteína de transporte com alta afinidade para
a testosterona (Ka cerca de 109 M-1) e é responsável por quase 60%
da quantidade total de hormônios transportados no sangue,
enquanto o restante se liga à albumina, que possui menor afinidade
(Ka cerca de 104 M-1) A albumina, no entanto, é importante no
metabolismo dos hormônios esteróides, porque exibe uma alta
concentração plasmática (3,5-5 g / dL ou 0,6-0,8 mmol / L) em
comparação com SHBG (30-90 nmol / L em mulheres e 10-40 nmol / L
em homens, respectivamente). Quantidades muito pequenas de
andrógenos também são transportadas pela globulina de ligação ao
cortisol, que tem afinidade dez vezes maior para os corticosteroides
[1, 2].

* Endereço de correspondência para este autor na Unidade de Testosterona

Diagnóstico Hematoquímico, Hospital Universitário de Parma, Strada
Abbeveratoia 14, 43126- Parma, Itália; Tel: 0039-0521-703050; Fax A testosterona é o principal andrógeno humano. É produzido a partir
0039-0521-703054; E-mail: glippi@ao.pr.it , giuseppe.lippi@univr.it de testículos em machos e de ovários e glândulas supra-renais em

1389-5575 / 11 $ 58,00 + 0,00 © 2011 Bentham Science Publishers Ltd.

Bioquímica e fisiologia do doping de esteróides anabólicos androgênicos
Figura 1). Estruturas químicas dos principais andrógenos naturais.
mulheres. A taxa de produção é de 3-7 mg / dia em machos e
0,1-0,4 mg / dia em mulheres, respectivamente [3]. Os efeitos da
testosterona são mediados pelo receptor de citoplasma NR3C4 e
são normalmente divididos em anabólicos e androgênicos
(discutidos em uma seção seguinte deste artigo). Os efeitos
androgênicos são, entretanto, responsáveis pelas
características sexuais masculinas primárias e secundárias
(testículos, distribuição dos pelos corporais, voz), que são
mantidas durante toda a vida por uma concentração fisiológica
do hormônio. As características masculinas secundárias são
mantidas pelo metabólito da testosterona DHT, que é
especialmente ativo na pele e na próstata. A testosterona, assim
como todos os esteróides caracterizados por funções hormonais,
é derivada do colesterol (Fig.2) A primeira etapa envolve a
clivagem da cadeia na posição 17 na molécula de colesterol.
Então, o caminho para a conversão em testosterona segue dois
caminhos paralelos e relacionados. A pregnenolona é gerada a
partir do colesterol por uma enzima única, porém multifuncional,
chamada P450scc. Ele ainda retém a ligação dupla 5-6 do
colesterol (uma via definida como "5") [3]. A progesterona é
derivada da pregnenolona e difere pela posição da ligação dupla
(4-5), sendo chamada de via “4”. Os 5 avanços do caminhorua
DHEA e termina com androst-5-eno-3, 17-diol. Androst-5-eno-3,
17-diol é convertido em testosterona pela mesma enzima que
converte a pregnenolona em progesterona. A via 4 apresenta
androst-4-eno-3,17diona, o último precursor imediato da
testosterona [3].
Os precursores imediatos (androst-5-eno-3, 17-diol, androst-4-
eno-3,17-diona) e DHEA são frequentemente conhecidos como
Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5 363
pró-hormônios. Pró-hormônios adicionais de esteróides
anabolizantes são 19-norandrostenediona (estr-4-eno-3,17-diona) e
19-norandrostenedióis (estr-4-eno-3, 17-diol e estr-5eno-3, 17-diol)
bem como androst-1-eno-3,17-diona e androsta-1,4-dieno-3,17 diona.
A esterificação do grupo 17-hidroxi é importante porque é usado
como forma de armazenamento e induz a liberação de testosterona
em preparações intramusculares. Os ésteres disponíveis
principalmente no mercado são propionato, enantato, decanoato,
undecanoato e cipionato (ciclopentilpropanoato), embora acetato,
laurato,
undecilenato, fenilpropionato, isocaproato e
fenilpropionato também pode ser encontrado. Uma hidrólise
dessas moléculas é responsável pela geração dos hormônios
biologicamente ativos. O catabolismo da testosterona
envolve a produção de metabólitos liberados através do rim
(Fig.3) A redução na ligação dupla 4-5 é responsável pela
desativação da testosterona e inicia sua via catabólica. O
hidrogênio em C-5 pode ser adicionado em posições
("abaixo" do plano molecular) ou ("acima" do plano
molecular), definindo duas vias diferentes, promovidas por
diferentes enzimas que produzem respectivamente os
metabólitos DHT (isômero 5) e 5-dihidrotestosterona
[3].
Após a geração de androstanodióis, a função oxo
na posição 3 é reduzida. As isoformas 3 são predominantes
em humanos e o grupo 17-hidroxi ainda pode estar oxidado.
Esta reação produz 3- -hidroxi-5-androstano-17-ona
(androsterona) e 3- -hidroxi-5-androstano-17-ona
(etiocolanolona). Esses dois compostos são os mais
364 Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5
Figura 2). Via metabólica de produção de testosterona. HSD: hidroxisteróide desidrogenase. CYP: enzimas do citocromo P450.
abundantes metabólitos urinários de testosterona em humanos.
As respectivas concentrações na urina chegam a vários mg / mL,
sendo o isômero 5 o predominante. Esses metabólitos são
produzidos pelo chamado “efeito de primeira passagem” ou
metabolismo de “fase um”, que ocorre no fígado. Quando a
testosterona ou hormônios derivados são administrados por via
oral, o efeito de primeira passagem é particularmente
pronunciado, induzindo altas concentrações dos metabólitos. A
concentração de testosterona também aumenta, mas em menor
grau em comparação com seus metabólitos. O metabolismo da
"fase dois" é caracterizado pela excreção de testosterona e seus
metabólitos após a conjugação com glicuronídeos, que é um
processo crucial para aumentar sua solubilidade
(consequentemente, a testosterona e seus metabólitos são
excretados preferencialmente na urina) [2, 3].
O parâmetro mais relevante aqui é a razão das
concentrações de glicoronídeo de testosterona para glicoronídeo
de epitestosterona (razão T / E). A epitestosterona representa o
17epímero da testosterona e não exibe atividade biológica
significativa. Uma deleção do gene UGT2B17 resulta na perda da
glucoronidação da testosterona [4]. Esta mutação parece ser
particularmente frequente em algumas regiões asiáticas.
Indivíduos heterozigotos exibem atividade significativamente
reduzida, enquanto o genótipo homozigoto é caracterizado por
uma perda quase completa de atividade. Vários indivíduos sem
esse gene não atingem uma razão T / E de 4,0 após a ingestão de
testosterona, de modo que as informações sobre o genótipo
UGT2B17 podem ser cruciais para decidir o corte inicial
Lippi et al.
razão para usar e aumentar a sensibilidade da análise
Bayesiana [5].
Várias enzimas do citocromo P450 (CYP) também desempenham um
papel no metabolismo da testosterona. A conversão
de andrógenos em estrógenos ocorre por 19-
hidroxilação, que é catalisada pelo complexo
enzimático aromatase (CYP 19A1). 4hidroxi- e 6-
hidroxiandrostenediona (geradas pelo CYP3A4) são
detectáveis em amostras de urina como metabólitos
menores. Um precursor da epitestosterona é derivado
da oxidação do epiandrostenediol (androst 5-eno-3, 17
- diol) por 3 HSD, conforme atestado pela identificação
de epiandrostenediol no tecido do testículo humano e
a correlação significativa entre as concentrações de
epitestosterona e androst-5 -ene-3,17 -diol no plasma
da veia espermática [6]. O metabolismo periférico da
testosterona em epitestosterona é desprezível e sua
conversão de androstenediona (androst-4-eno-3,17-
diona) ou DHEA parece ser mínima [3].
Esteróides Anabólicos Específicos
A molécula de testosterona tem sido comumente usada
como modelo para modificações químicas de propriedades
anabólicas ou androgênicas de preparações de esteróides. A
primeira modificação, que representou o ponto de partida da
engenharia química, foi a 17-alquilação do grupo 17-hidroxi.
Esses esteróides revelaram um fígado notável
Bioquímica e fisiologia do doping de esteróides anabólicos androgênicos
Fig. (3). Catabólitos urinários de testosterona. A atividade do
UDPGT produz epitestosterona, enquanto o 17 HSD produz
androstenediona. A atividade da 5 redutase produz DHT e 5
redutase 5 desidrotestosterona.
toxicidade, e sua administração também foi associada a
alguns tipos de câncer (por exemplo, fígado e pâncreas).
Modificações estruturais adicionais, incluindo ligação de
grupos metil em C-1, C-2, C-6, C-7 ou C-11, cloração ou
hidroxilação em C-4, C-6 ou C-7, introdução de ligações
duplas no anel A, B e / ou C, ligação de um anel adicional
em C-2 / C-3, remoção do grupo metil C-19 minimizando a
aromatização, todos contribuíram para aumentar a
estabilidade e potencializar o anabolizante propriedades
[2, 3].
O metabolismo dos esteróides androgênicos anabólicos
sintéticos geralmente segue caminhos análogos (por
exemplo, redução e oxidação 3 e 17, hidrogenação de 4
esteróides e hidroxilações) como aqueles descritos para a
testosterona. Ligações duplas adicionais no anel A ou B ou
substitutos adicionais na posição C-4 ou C-6 deslocam a
redução da ligação dupla 4 para a orientação 5 [8]. Recente
avanços tecnológicos e biológicos têm permitido a geração de
moléculas adicionais, como os moduladores seletivos do
receptor de andrógeno (SARMs). Esses compostos efetivamente
promovem efeitos anabólicos nos músculos e ossos, com
ativação muito limitada ou ocasionalmente inibição de órgãos
reprodutivos como próstata ou vesículas seminais [9]. Enquanto
o DHT induz o sinal extracelular proliferativo-
Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5 365
quinase regulada (ERK) em células da próstata, os SARMs ativam
a proteína quinase ativada por mitógeno p38 antiproliferativa
(MAPK) [10]. Nas células ósseas, DHT e SARMs ativam a
sinalização ERK. Além disso, SARMs e DHT recrutam os mesmos
complexos co-ativadores em tecidos anabólicos, mas diferentes
complexos em órgãos androgênicos [11]. Esteróides
anabolizantes específicos potencialmente usados para fins de
dopagem são ilustrados na Fig. (4) Os esteróides anabólicos
androgênicos estão listados na Tabela1.
Fig. (4). Esteróides anabolizantes específicos. PARA: estanozolol; B.: nandrolona;
C.: andarine; D.: tetrahidrogestrinona.
Estanozolol
Estanozolol (17-hidroxi-17 -metil-5 -androst-2-
eno [3,2-c] pirazol) foi originalmente sintetizado a partir da
oximetolona e tem sido comumente usado para fins de
dopagem, uma vez que apresenta altas propriedades anabólicas.
O metabolismo do estanozolol gera onze moléculas, conforme
revelado por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de
massa (GC-MS) após a separação do extrato de urina por
cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Os principais
metabólitos são 3'-hidroxistanozolol, 3'-hidroxi-17epistanozolol,
4-hidroxistanozolol e 16 -
hidroxistanozolol [12].
Nandrolona
A nandrolona (17-hidroxi-4-en-3-ona; também chamada de
19nortestosterona) é caracterizada por um metabolismo que se
assemelha ao da testosterona. Os principais metabólitos são 3 -
hidroxi-5-estran-17-ona (3-norandrosterona) e 3 - hidroxi-5-
estran-17-ona (2-noretiocolanolona). o
hormônio, que é produzido naturalmente em humanos em pequenas
quantidades, especialmente durante a gravidez, foi sintetizado há
quase 60 anos e ainda é amplamente utilizado como doping.
366 Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5 Lippi et al.

Tabela 1. Lista de esteróides anabólicos androgênicos. O metabolismo desses esteróides, para os quais foram desenvolvidos métodos
analíticos para identificar e medir metabolitos na urina, é descrito nas revisões de Schänzer [1996] e Parret al.,
[2010]

NOME TRIVIAL NOME QUÍMICO

BOLASTERONA 7, 17-dimetil-17-hidroxiandrost-4en-3-ona

BOLDENONE 1,4-androstadieno-3-ona-17 -ol,

CALUSTERONA 7, 17-dimetil-17-hidroxiandrost-4en-3-ona

METILTESTOSTERONA 4-cloro-1,2-desidro-17-metiltestosterona

CLOSTEBOL 4-cloro-17-hidroxiandrost-4en-3-ona

DROSTANOLONA 17-hidroxi-2 -metil-5 -androstan-3ona

ETILESTRENOL 19-nor-17-pregn-4-en-17-ol

FLUOXIMESTERONA 9-fluoro-11 17-dihidroxi-17-metilandrost-4-en-3-ona

FORMEBOLONE 2-formil-11,17-dihidroxi-17-metilandrosta-1,4dieno-3-ona

FURAZABOL 17-hidroxi-17-metil-5-androstanol (2,3-c) -furazano

MADOL 17-metil-5 -androst-2-en-17 -ol

MESTANOLONA 17-hidroxi-17-metil-5 -androstan-3-ona

MESTEROLONA 17-hidroxi-1-metil-5-androstan-3-ona

METANDIENONA 17-hidroxi-17-metillandrosta-1,4-dien-3-ona

METENOLONA 17-hidroxi-1-metil-5 -androstan-3-ona

METANDRIOL 17-metilandrost-5-en-3, 17-diol

METILTESTOSTERONA 17-hidroxi-17-metillandrost-44en-3-ona

NANDROLONE 17-hidroxiestr-4-en-3-ona

NORBOLETHONE 13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17-pregn-4-en-3-ona

NORCLOSTEBOL 4-cloro-17-hidroxiestr-4-en-3-ona

NORETHANDROLONE 17-hidroxi-17-etilestr-4-en-3-ona

OXANDROLONE 17-hidroxi-17-metil-2-oxa-5 -androstan-3-ona

OXIMESTERONA 4,17-dihidroxi-17-metiandrost-4-en-3-ona

OXIMETOLONA 17-hidroxi-2-hidroximetileno-17-metil-5 -androstan-3-ona

QUINBOLONE 17 - (1-ciclopenten-1-iloxi) -androsta-1,4-dien-3-ona

ESTANOZOLOL 17-hidroxi-17-metil-5 -androst-2-eno [3,2-c] pirazol

ESTENBOLONE 17-hidroxi 2 -metil-5 -androst-1-en-3-ona

THG tetrahidrogestrinona

TRENBOLONE 17-hidroxiestra-4,9,11-trien-3-ona

agente em algumas modalidades esportivas. A substituição de um
grupo metil pelo átomo de carbono na posição 19 por um átomo de
hidrogênio na molécula de testosterona altera consideravelmente a
relação entre as atividades anabólica e androgênica, aumentando a
concentração do primeiro composto. Alguns ésteres, como os
substitutos 17-propionato e decanoato, são caracterizados por uma
atividade mais elevada do que a molécula original.
Uma vez que a produção de estrogênio aumenta durante a gravidez e
a nandrolona plasmática pode ser detectada durante a gestação [13],
presume-se que esse hormônio é um produto do processo de
aromatização (como pode ser a 19-norandrostenediona, que
pode ser reduzida a nandrolona por 17 HSD) [2]. A concentração
de seus metabólitos na urina está normalmente compreendida
entre 0,05 e 0,60 ng / mL (ou seja, 3norandrosterona), enquanto
a 2-noretiocolanolona é geralmente indetectável. Curiosamente,
a concentração de urina aumenta por um fator que varia entre 2
e 4 após o exercício físico
[14], devido ao aumento da produção ou aumento da liberação
Bioquímica e fisiologia do doping de esteróides anabólicos androgênicos
da massa gorda onde o esteróide é armazenado após a ingestão por dieta
ou suplementos dietéticos [15].
Andarino
Andarina (também referida como S-4, S-3- (4-
acetilaminofenoxi) -2-hidroxi-2-metil-N- (4-nitro-3-
trifluorometilfenil) -propionamida) é um SARM típico. Um
método baseado em HPLC com interface com MS de alta
resolução / alta precisão (tandem) foi usado para identificar
metabólitos de fase I e II deste medicamento candidato,
confirmando os analitos alvo previstos para fins de teste de
drogas esportivas, incluindo os conjugados de ácido
glucurônico do droga ativa, seu produto mono-hidroxilado
e / ou desacetilado, o produto da hidrólise resultante da
remoção do anel B do composto, bem como o sulfato do
metabólito mono-hidroxilado e desacetilado da fase I
[11].
Tetrahidrogestrinona (THG, "The Clear")
O THG [(13S, 17S) -13,17-dietil-17-hidroxi-1,2,6,7,
8,13,14,15,16,17-decahidrociclopenta [a] fenantreno-3-ona],
produzido por designers de medicamentos e comercializado
como suplemento nutricional, foi originalmente referido como "
The Clear", Devido à sua indetectabilidade virtual com técnicas
de teste antidoping comuns. Ele tem afinidade para os
receptores de androgênio e progesterona, mas não para o
receptor de estrogênio. A potência do THG para transativar a
expressão do gene repórter dependente do receptor de
andrógeno é duas ordens de magnitude menor em comparação
com o DHT. Além disso, o THG exibe uma alta afinidade de
ligação para todos os receptores do hormônio esteróide e se liga
com a maior afinidade ao receptor de glicocorticóide. O THG
exibe efeitos anabólicos e androgênicos, mas a repressão da
tirosina aminotransferase no fígado, dependente de
glicocorticóides, demonstra que o THG também interfere na
biologia desta família hormonal [16]. O THG é detectado em
amostras de urina por cromatografia líquida / espectrometria de
massa em tandem (LC / MS / MS) [17].
EPIDEMIOLOGIA DO USO DE ESTERÓIDES ANABÓLICOS
ANDROGÊNICOS EM ESPORTES
Os esteróides anabolizantes andrógenos foram usados pela primeira
vez por atletas em meados dos anos 1950 e, embora fossem comuns em
vários eventos esportivos, eles só receberam grande atenção quando seu
uso indevido tornou-se evidente nos Jogos Olímpicos
[18]. A era mais notória na história do doping nos Jogos Olímpicos foi
o uso de AAS pelos atletas da Rússia e da República Democrática
Alemã durante as décadas de 1950 a 1980 [19]. A introdução de AAS
entre os atletas americanos foi atribuída ao Dr. John Ziegler (um
médico membro da equipe de levantamento de peso dos Estados
Unidos), que aprendeu sobre o uso de AAS pela equipe russa em
1954 durante sua viagem para campeonatos de levantamento de
peso em Viena. Após seu retorno, o Dr. Ziegler experimentou
testosterona em levantadores de peso americanos. Este é
considerado o início do abuso de AAS em esportes nos Estados
Unidos, que mais tarde se espalhou de jogos de treinamento de força
de alta intensidade para outros esportes, como atletismo de campo,
beisebol, natação,etc. [20, 21].
No entanto, só em 1974 o abuso de AAS foi
proibido pelo Comitê Olímpico Internacional COI
Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5 367
(COI) [22]. Na verdade, a Agência Mundial Antidopagem
(WADA) publica uma lista anual de drogas e métodos
proibidos, entre os quais os AAS são as substâncias
ergogênicas mais comumente usadas [23].
A principal razão de apoiar o uso de AAS pelos atletas é
aumentar a massa dos músculos e, portanto, aumentar o
desempenho de potência. Assim, eles são altamente atraentes
para levantadores de peso que buscam levantar o máximo de
peso e atletas de campo que desejam lançar o martelo, disco ou
dardo mais longe do que seus competidores. Nadadores e
corredores procuram realizar treinos frequentes, de alta
intensidade e longa duração, sem paralisação física. Os
jogadores de futebol americano querem aumentar a massa
magra e a força, para que possam ter sucesso no ensino médio,
na universidade ou no nível profissional.
O levantamento dos estudos publicados sugere que o uso de
AAS entre atletas varia entre 1% e 6% [21]. Infelizmente, o abuso
de AAS penetrou dos esportes à população em geral e hoje em
dia a maioria dos usuários de AAS não são atletas competitivos,
mas simplesmente indivíduos que desejam melhorar sua
imagem corporal [24-27]. Desenvolvimentos culturais ocidentais
provavelmente contribuíram para aumentar a prevalência do uso
de AASs, uma vez que as imagens da mídia focavam cada vez
mais na musculatura masculina [28]. Uma série de pesquisas
realizadas nos Estados Unidos mostram que 4% a 6% dos
homens do ensino médio usam AAS em algum momento de suas
vidas [29, 30]. Alguns desses estudos também avaliaram o uso de
AASs entre mulheres do ensino médio, relatando que 1% a 2%
dos respondentes usavam AASs, com um aumento significativo
durante a última década [31].
[32].
O uso de AAS por adolescentes não se limita aos EUA
[31]. Pesquisas realizadas no Canadá, Suécia, Inglaterra, Austrália e
África do Sul relataram taxas gerais de prevalência para estudantes
do sexo masculino e feminino em idade escolar variando entre 1% e
3% [33]. Por exemplo, entre 687 estudantes universitários britânicos,
4,4% dos homens e 1,0% das mulheres usaram AASs atualmente ou
anteriormente. Cinquenta e seis por cento deles haviam usado
esteróides anabolizantes pela primeira vez com 15 anos ou menos
[34]. O uso de esteróides anabolizantes aumentou ainda mais no
Reino Unido na última década, conforme documentado pelo fato
de que até metade dos membros de academias de musculação
admitiram tomar agentes anabolizantes [33]. Uma investigação
entre 6.000 adolescentes suecos revelou uma prevalência de
3,2% em homens, enquanto os esteróides não eram usados por
mulheres. Como esperado, taxas mais altas de AASs foram observadas em
grupos como visitantes de academias de ginástica, fisiculturistas e
levantadores de peso [35-37].
Curiosamente, o perfil dos abusadores de AASs mudou notavelmente
nas últimas duas décadas. De acordo com estudos norte-americanos, o
agressor típico de AASs na última década era mais frequentemente um
homem com baixa autoestima e desempenho escolar e com altos níveis
de comportamento anti-social e violência e agressão autorreferidas
[38,39]. Por outro lado, um estudo de coorte conduzido em 2007 com
1.955 usuários de AASs norte-americanos do sexo masculino descobriu
que o usuário típico era um homem caucasiano de 30 anos, com alto nível
educacional e com emprego remunerado.
368 Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5
Fig. (5). Mecanismos de ação postulados de AASs para aumento do desempenho esportivo.
profissional que foi motivado a usar andrógenos a fim de
melhorar sua atratividade [40].
ADMINISTRAÇÃO ILÍCITA DO ANABÓLICO
ESTERÓIDES ANDROGÊNICOS
Embora existam três formas típicas de ingestão de AASs (ou
seja, pílulas orais, injeção e adesivos para a pele), a
administração oral é de longe a mais comum e conveniente. A
testosterona oral é rapidamente absorvida, mas é rapidamente
convertida em metabólitos inativos, de modo que quase 15%
persiste na forma ativa. Os derivados da testosterona são
alquilados na posição 17 (por exemplo, metiltestosterona e
fluoximesterona) para reduzir o catabolismo do fígado e, por fim,
aumentar a biodisponibilidade. No entanto, nenhum efeito
diferencial para aumentar o desempenho esportivo foi relatado
de acordo com os diferentes padrões de administração (Fig.5)
Existem dois aspectos principais que caracterizam o uso dos AASs
como auxiliares ergogênicos, que são a dosagem e o padrão de
administração. A dosagem terapêutica de andrógenos (por exemplo,
em indivíduos com hipogonadismo) é normalmente compreendida
entre 6 a 10 mg / dia, o que deve permitir uma reposição fisiológica
dos níveis sanguíneos. Por outro lado, a dosagem usada por atletas
que abusam de esteróides excede amplamente o regime terapêutico,
com doses suprafisiológicas sendo administradas com o objetivo de
atingir 40 a 100 vezes o sangue fisiológico
Lippi et al.
níveis. Paradoxalmente, a administração a longo prazo dessas
doses suprafisiológicas pode produzir resultados inesperados e
até mesmo opostos (o sistema endócrino é plástico e tende a
atingir um equilíbrio homeostático adicional interrompendo ou
regulando para baixo várias vias, por exemplo, supressão da
produção endógena de folículo estimulante hormônio, hormônio
luteinizante, hormônio liberador de gonadotrofina), além de
estar associado a numerosos e graves efeitos colaterais (ou seja,
azoospermia, hipertensão, arritmias cardíacas, alterações de
humor, icterícia colestática, hipertrofia miocárdica, ginecomastia,
masculinização, tendão
fraqueza / ruptura, hipotireoidismo, adenoma hepatocelular
e carcinoma) [41].
Os AASs são geralmente tomados por atletas que abusam de esteróides em
ciclos em vez de continuamente. “Ciclismo” refere-se a um
padrão de uso segundo o qual os esteróides são tomados por
períodos de semanas ou meses, após os quais sua administração
é suspensa por um período de tempo e então restaurada. Vários
tipos diferentes de esteróides são freqüentemente combinados,
para maximizar sua eficácia, uma prática que normalmente é
chamada de “empilhamento”. Esta última prática permite que os
atletas tirem vantagem das propriedades farmacocinéticas e
biológicas heterogêneas das diferentes moléculas. Como tal, o
ciclo mais típico de administração abrange um período de doses
suprafisiológicas de AASs por 4 a 18 semanas, seguido
Bioquímica e fisiologia do doping de esteróides anabólicos androgênicos
por um período de férias sem drogas variando de 1 a 12 meses. O
objetivo principal do período de suspensão é minimizar os efeitos
colaterais, promovendo a restauração de várias homeostases
endócrinas e, pelo menos, mas não por último, evitando a detecção
durante os testes antidoping. Ocasionalmente, a dose de AASs pode
ser diminuída progressivamente no final do ciclo antes da retirada
completa, uma prática conhecida como
"Pirâmide" [41].
FISIOLOGIA DO ANABÓLICO ANDROGÊNICO
ESTERÓIDES
Os AASs exercem um caleidoscópio de efeitos na biologia
humana, alguns dos quais podem ser benéficos para o
desempenho atlético. Várias vias fisiológicas de ação foram
descritas até agora, incluindo a conversão mediada por 5 -
redutase em DHT (androstanolona) que, em última instância,
atinge uma variedade de órgãos (por exemplo, glândulas,
pele e próstata), a conversão mediada por aromatase em
sexo feminino hormônios (isto é, estradiol e estrona) que
antagonizam os estrogênios, um antagonismo competitivo
aos receptores de glicocorticóides, a estimulação potencial
da eritropoietina com aumento da massa de glóbulos
vermelhos e formação óssea.
A enzima 5-redutase tem um papel central no metabolismo dos
AASs, pois converte esses hormônios no DHT mais ativo. Os efeitos
anabólicos da testosterona no músculo esquelético são mediados
pela sinalização do receptor de andrógeno [42]. Os AASs são, em sua
maioria, hormônios solúveis em gordura, de modo que podem
facilmente permear tanto o plasma quanto as membranas nucleares.
Dentro da célula, os AASs e DHT nativos se ligam a receptores
androgênicos citoplasmáticos específicos, produzindo um complexo
esteróide-receptor que é transportado para o núcleo e desencadeia a
síntese de proteínas por interação específica com DNA e / ou RNA. O
conteúdo celular da 5 - redutase varia amplamente entre os tecidos-
alvo. Como tal, órgãos com alto conteúdo (por exemplo, pele,
próstata, pulmões, cérebro, células de gordura e osso) são mais
sensíveis aos compostos androgênicos, enquanto aqueles com
menor teor exercem uma resposta mais forte às substâncias
anabólicas [43]. A testosterona se liga ao receptor de andrógeno e,
assim, induz uma mudança conformacional na proteína do receptor
de andrógeno, fazendo com que ela se associe à beta-catenina e
TCF-4 e ativando genes-alvo Wnt a jusante. Este processo promove a
diferenciação miogênica de células-tronco mesenquimais
multipotentes em células satélite e inibe contextualmente sua
diferenciação na linhagem adipogênica [42]. O resultado deste
processo envolve a ativação e divisão das células satélites, a inibição
da apoptose das células satélites, a formação de novos miotubos e
promoção de acréscimo mionuclear quando os mionúcleos
existentes tornam-se incapazes de sustentar o aumento da síntese
protéica sobre um volume finito de citoplasma (um conceito
tradicionalmente conhecido como “domínio nuclear”). Algumas das
chamadas "células-filhas" geradas a partir da proliferação de células
de satélite escapam
diferenciação e retorno à quiescência, ajudando a restaurar o pool de
reserva da célula satélite. A testosterona também favorece o
comprometimento das células precursoras pluripotentes nos
miotubos e inibe a diferenciação adipogênica [44]. A síntese
aprimorada de proteínas contráteis é um mecanismo adicional pelo
qual a testosterona aumenta o tamanho das fibras musculares,
enquanto deixa a degradação da proteína inalterada. Basicamente,
Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5 369
a testosterona não modifica o transporte interno de aminoácidos para o
músculo, mas aumenta acentuadamente a reutilização de aminoácidos
intracelulares.
A enzima aromatase também está envolvida no AAS
metabolismo, embora sua função pareça menos importante.
Basicamente, a aromatase é um membro da superfamília do
citocromo P450, cuja função é aromatizar andrógenos para a
produção de estrogênios (estradiol e estrona) pela excisão do grupo
metil C19 para converter a estrutura do andrógeno C19 em uma
estrutura C18 com um anel A aromático. A enzima é altamente
expressa em tecidos reprodutivos (por exemplo, placenta, ovário,
testículo, mama, útero, próstata), em tecidos alvo de estrogênio não
clássicos, como cérebro, osso e gordura, enquanto sua expressão é
baixa no músculo esquelético [45 ] Como tal, a base biológica do
bloqueio do feedback negativo estrogênico apóia a hipótese de que
drogas agindo como antagonistas do receptor de estrogênio
(antioestrogênio) ou inibidores da aromatase - quando presentes em
concentração suprafisiológica
- pode neutralizar de forma eficiente a atividade do sexo feminino
hormônios. A indução desse bloqueio de estrogênio replica os efeitos
da castração e desencadeia um aumento reflexo na secreção
hipotalâmica episódica de GnRH no sistema portal pituitário, uma via
que finalmente promove a liberação de LH, que por sua vez estimula
a biossíntese de testosterona da célula de Leydig dependente do
hormônio luteinizante (LH) e secreção (isto é, a secreção de LH
induzida por AAS em padrões pulsáteis fisiológicos seria suficiente
para manter um aumento modesto nas concentrações de
testosterona no sangue). No entanto, nenhuma evidência confiável
foi fornecida até agora de que os bloqueadores de estrogênio como
o AAS podem causar qualquer efeito significativo (indireto) no
aumento da concentração de testosterona no sangue, de modo que
o suposto aumento de desempenho pode ser modesto (na melhor
das hipóteses) por meio desta via.
[45].
Algumas evidências também sugerem a existência de vias
independentes de receptores androgênicos, sendo que a mais
importante delas é considerada o antagonismo competitivo com os
receptores de glicocorticóides. Os glicocorticóides são normalmente
liberados após várias formas de estresse, incluindo exercícios físicos,
especialmente quando extenuantes e prolongados. Uma vez que o
cortisol possui uma forte atividade catabólica nas proteínas
humanas, as propriedades inibitórias dos AASs contra os
glicocorticóides podem, portanto, limitar a quebra das proteínas e,
assim, promover a hipertrofia muscular [43].
Os AASs podem exercer ações anabólicas (indiretas) adicionais,
que incluem um efeito psicoativo no cérebro (por exemplo, a
administração de longo prazo pode influenciar a intensidade do
treinamento, predispondo os atletas a se exercitarem mais e, assim,
facilitando o aumento no tamanho e força muscular), antagonismo
de glicocorticóides e estimulação do eixo do fator de crescimento
semelhante à insulina 1 (IGF-1) do hormônio de crescimento (GH)
[46].
VISÃO GERAL DOS EFEITOS DOS ESTERÓIDES
ANABÓLICOS ANDROGÊNICOS SOBRE OS PERFO-
RMANCES ESPORTIVOS
Os efeitos dos esteróides anabolizantes no desempenho
físico não são claros, uma vez que estudos bem controlados e
duplo-cegos relataram discordância, muitas vezes contraditórios
370 Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5
resultados. Embora a bula anterior do AAS Dianabol relatasse
inequivocamente que "esteróides anabolizantes não aumentam a
capacidade atlética"[20], o amplo conhecimento adquirido até agora
sobre este tópico atesta que essas substâncias podem, em vez disso,
exercer um efeito ergogênico significativo. Os esteróides
anabolizantes são particularmente atraentes para fisiculturistas e
levantadores de peso, mas ainda podem ser usados por atletas de
outras modalidades esportivas onde um o aumento no tamanho e na
força dos músculos pode ser necessário para aumentar ou otimizar o
desempenho do esporte de potência. Como tal, o American College
of Sports Medicine e a American Academy of Orthopaedic Surgeons
(AAOS) já reconheceram que os AASs, especialmente associados a
uma dieta adequada e exercícios de alta intensidade, podem
contribuir para aumentar o tamanho muscular, força dos atletas,
bem como agressão e motivação, e assim melhorar o desempenho
esportivo [47].
Embora o mecanismo de ação dos AASs possa diferir
amplamente entre as várias moléculas devido às diferentes
farmacocinéticas e afinidade com os receptores de androgênio (ou
seja, alta afinidade, como 19-nortestosterona e metenolona; baixa
afinidade, como estanozolol e fluoximesterona; sem ligação como a
oximetolona), há um consenso geral de que a administração dessas
drogas pode produzir dois efeitos principais, que são o aumento da
força e do peso corporal [43]. No geral, os efeitos descritos dos AASs
na massa corporal magra (ou seja, hipertrofia muscular e
desenvolvimento de novas fibras musculares) dependem do tempo e
da dose, enquanto a hidratação da massa magra não é afetada.
Consequentemente, a massa muscular e o peso corporal
normalmente aumentam em cerca de 5-20% e 2-5 kg a partir da
linha de base, respectivamente. A região corporal superior (ou seja,
tórax, pescoço, ombros e antebraço) parece ser mais responsivo ao
AAS devido a uma maior presença de receptores de andrógenos. As
fibras musculares do tipo I dos músculos vasto lateral e trapézio são
as que mais aumentam como resultado da administração de AASs
em longo prazo. Globalmente, os efeitos dos AASs no músculo
podem persistir por até 6-12 semanas após a cessação [43]. Com
base nas pesquisas históricas de Herveyet al., publicado há quase 30
anos [48-49], foi assumido por muito tempo que os efeitos do AAS
eram limitados a atletas de força experientes. No entanto, em 1996
Bhasinet al., demonstraram que doses suprafisiológicas de
testosterona (600 mg de enantato de testosterona por 10 semanas)
podem aumentar a massa magra, o tamanho muscular e a força
também em homens normais, especialmente quando combinadas
com treinamento de força [50]. Em uma investigação a seguir em
homens eugonadais com idade entre 18-35 anos, randomizados para
receber injeções mensais de um agonista do hormônio liberador de
gonadotrofina de ação prolongada (GnRH) e injeções semanais de 25,
50, 125, 300 ou 600 mg de enantato de testosterona por 20 semanas,
foi demonstrado que as mudanças nas concentrações circulantes de
testosterona estavam associadas às mudanças dependentes da dose
e da concentração de testosterona na massa livre de gordura,
tamanho do músculo, força e potência, de acordo com uma única
relação linear dose-resposta [51].
A mesma equipe de autores demonstrou ainda que o aumento
do volume muscular é principalmente devido à hipertrofia das fibras
musculares, uma vez que está associado a aumentos dependentes da
concentração nas áreas transversais das fibras musculares do tipo I e
do tipo II e do número mionuclear [52].
Lippi et al.
Storer et al., também mostraram que a administração de 600 mg de
enantato de testosterona por 20 semanas em 61 homens jovens
eugonadais saudáveis produziu um aumento dependente da dose
na força do leg press e na potência das pernas, embora a
fatigabilidade muscular não tenha mudado significativamente
durante o tratamento. A variação observada na força da perna e
força de pressão também foram significativamente correlacionadas
com a testosterona total e livre, embora a tensão específica e a
fadiga muscular permanecessem inalteradas. Concluiu-se, portanto,
que os diferentes componentes do desempenho muscular podem ser
modulados por diferentes mecanismos em indivíduos que assumem
testosterona. Também foi observado que o aumento da força
muscular não foi associado a mudanças na tensão específica, ou na
quantidade de força gerada por unidade de volume do músculo [53].
Resultados semelhantes foram obtidos por van Marken Lichtenbeltet
al., que relatou que a administração de 200 mg por semana por
injeção intramuscular de decanoato de nandrolona por 8 semanas
aumentou significativamente a massa corporal e a massa livre de
gordura em fisiculturistas masculinos experientes, enquanto a massa
gorda, o conteúdo mineral ósseo, a densidade mineral óssea e a
hidratação da gordura a massa livre permaneceu inalterada [54].
Os efeitos dos AASs na melhoria do desempenho de campo
também têm sido intensamente investigados há décadas, embora
diferenças notáveis no desenho do estudo e nas medidas de
resultados tenham contribuído para gerar resultados bastante
diferentes, muitas vezes contraditórios. Em 1969, Johnson e O'Shea
relataram que a força de indivíduos tratados com 5 miligramas de
metandrostenolona (Dianabol) duas vezes ao dia aumentou
significativamente no final do estudo, assim como a capacidade de
captação de oxigênio e retenção de nitrogênio pelo sangue [55]. Para
avaliar os efeitos dos AASs na força muscular humana, Elashoffet al.,
realizou uma pesquisa MEDLINE para o período de janeiro de 1966 a
abril de 1990, complementada por pesquisas manuais de revisões
anteriores. Dos estudos incluídos no resumo de dados detalhado,
concluiu-se que os atletas previamente treinados mostraram
melhorias ligeiramente maiores na força no grupo tratado com AAS
do que no grupo placebo (diferença média: 5%; intervalo: 1,2-8,7%).
Uma outra meta-análise de três estudos com informações suficientes
para calcular o tamanho do efeito também mostrou uma diferença
média de 1,0% [56]. Em outra revisão crítica da literatura, Kuhn
levantou a hipótese de que as mudanças no desempenho de
potência (por exemplo, levantamento de peso) em homens são
normalmente limitadas e compreendidas entre 1 e 5%, mas ainda
podem ser significativas, representando a margem de vitória para
atletas de elite. Apesar da evidência dramática dos efeitos dos AASs
em atletas do sexo feminino como resultado do programa de
esportes da Alemanha Oriental nas décadas de 1970 e 1980, concluiu-
se, no entanto, que os efeitos dessas substâncias ainda são incertos
nas mulheres, porque nenhum estudo controlado poderia ser
realizado por razões éticas e clínicas óbvias [57]. Em 2007, Rogerson
et al., sujeitou homens jovens saudáveis a 3,5 mg / kg de enantato
de testosterona uma vez por semana e observou aumento da força
muscular e desempenho de corrida de bicicleta após 3 a 6 semanas
de terapia [58]. No geral, pode-se concluir que os benefícios máximos
nas atividades de corrida e corrida podem ser alcançados quando os
AASs são administrados a indivíduos que treinaram e continuam a
treinar, que consomem uma dieta rica em proteínas durante todo o
programa de treinamento, embora tais benefícios sejam modestos
em geral (<5%) e parecem ser limitados durante
Bioquímica e fisiologia do doping de esteróides anabólicos androgênicos
administração e ao período estreito imediatamente a
seguir [59].
No que diz respeito ao desempenho de resistência, embora os
receptores de andrógenos estejam presentes nos rins e pareçam
responsáveis pelo aumento da massa de glóbulos vermelhos por vários
mecanismos (ou seja, estimulação da liberação de eritropoietina, aumento
da atividade da medula óssea e incorporação de ferro nos eritrócitos)
[60], faltam informações definitivas. Van Zylet al.,
originalmente demonstraram que ratos Long-Evans recebendo 0,5
mg de fenilpropionato de nandrolona por 8 semanas tiveram uma
melhora substancial da capacidade de corrida (ou seja, eles foram
capazes de correr 41% mais durante o teste de resistência
submáxima de corrida), em comparação com ratos treinados
recebendo solução salina durante no mesmo período. No entanto, a
resistência submáxima de corrida não foi aumentada em ratos
sedentários que receberam o esteróide anabólico androgênico e
nenhum aumento adicional na velocidade máxima de corrida foi
observado após 4 semanas adicionais de treinamento e tratamento
com esteróide anabólico androgênico [61]. No entanto, deve-se
mencionar aqui que esses resultados não puderam ser reproduzidos
em ambos os modelos animal e humano. Lianget al., investigou os
efeitos do decanoato de nandrolona e exercícios exaustivos de
resistência (bem como a combinação de ambos os tratamentos) sobre
em vitro função contrátil cardíaca em ratos machos Sprague-Dawley,
concluindo que nenhuma melhora significativa da função VE pode ser
detectada no final do experimento [62]. Para investigar se o tratamento
concomitante com AASs combinado com o treinamento pode aumentar os
efeitos do treinamento, Gayan-Ramirezet al., submeteram ratos a
treinamento muscular inspiratório (TMI) por 8 semanas. Durante as
últimas 5 semanas de treinamento, os ratos treinados foram divididos
para receber semanalmente decanoato de nandrolona em dose baixa (1,5
mg / kg) ou alta (7,5 mg / kg) ou solução salina. No final do experimento, a
massa muscular do diafragma e as propriedades contráteis
permaneceram inalteradas com qualquer um dos tratamentos [63].
Georgieva e Boyadjiev alocaram aleatoriamente ratos Wistar em um
grupo sedentário e um grupo de exercícios treinando em esteira por 8
semanas. Metade dos ratos treinados e metade dos sedentários
receberam semanalmente decanoato de nandrolona (10 mg / Kg) ou
placebo nas últimas 6 semanas de experimento. Os ratos treinados
aumentaram significativamente sua resistência submáxima de corrida
(SRE) em comparação com os sedentários, e aqueles que receberam
decanoato de nandrolona correram 46% mais do que os ratos treinados
que receberam placebo. Contudo, nenhuma diferença significativa pode
ser registrada no consumo máximo de oxigênio (VO2max), economia de
corrida (VO2submax) e parâmetros de hemácias entre os ratos treinados
que receberam decanoato de nandrolona e aqueles que receberam
placebo [64]. Da mesma forma, Tamakiet al., avaliaram a influência do
decanoato de nandrolona ou placebo no membro posterior de ratos
durante 14 dias após uma única sessão exaustiva de levantamento de
peso. A única diferença significativa foi uma maior resistência à fadiga de
um músculo plantarflexor primário no esteróide em comparação com o
grupo de controle [65]. Baumeet al., o efeito de múltiplas doses de AASs
em diferentes parâmetros fisiológicos que poderiam indiretamente
relacionar o estado físico dos atletas durante um programa de
treinamento avaliado em hard endurance. Em síntese, três grupos de
voluntários saudáveis do sexo masculino de origem caucasiana, com
idades entre 20 e 30 anos que praticavam esportes em uma base regular
com tempos de treinamento semanais variando entre 4 e 12 horas,
receberam oralmente placebo, undecanoato de testosterona ou 19-
Mini-revisões em química medicinal, 2011, Vol. 11, No. 5 371
norandrostenediona em ambiente duplo-cego 12 vezes durante
1 mês. Curiosamente, os dados do teste de esforço no nível
submáximo e máximo não revelaram nenhuma diferença
significativa no desempenho entre os três grupos, nem na
recuperação da fadiga [66]. Juntos, esses dados contribuem para
levantar sérias dúvidas de que os AASs possam ter uma
influência significativa na capacidade de endurance.
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Recebido: 25 de setembro de 2010 Revisado: 24 de dezembro de 2010 Aceito: 07 de fevereiro de 2011