HORMONE BIOSYNTHESIS, METABOLISM, AND MECHANISM OF ACTION

Dra. Ana Paula Bezerra Residente (R2) GO- HGCC

HORMNIO - DEFINIO
Substncia que produzida em um tecido especifico liberado para corrente sangunea clulas distantes sensveis ( hormnios exercem seus efeitos caractersticos)

Estudos em laboratrios Desafio Apenas produtos de tecidos especiais

HORMNIOS
Descoberta:
Hormnios complexos Receptores hormonais

Primitivos e organismos unicelulares

Sugere : glndulas endcrinas tem desenvolvimento tardio

Capacidade generalizada de clulas para produzir hormnios explica a descoberta intrigante destes em lugares estranhos
Hormnio gastrointestinal no crebro Hormnios reprodutivos em secrees intestinais Inesperado: CA produzir hormnio

HORMNIOS
Cada clula contm genes necessrios para a expresso hormonal
***Clulas cancerosas ( desdiferenciao) revela a expresso de um gene, em lugar inadequado e em momento inapropriado

Concluso Hormnios so substancias que proporcionam um meio de comunicao e funcionam como agente de sinalizao.

HORMNIOS
HORMNIOS ENDCRINOS CLSSICOS viajam atravs da corrente sangunea para locais distantes, porm a comunicao celular tambm necessria em stios locais.

a) Comunicao parcrina b) Comunicao autcrina c) Comunicao intracine

COMUNICAO PARCRINA

Comunicao intercelular que envolve a difuso local de substncias reguladoras a partir de uma clula prxima para outra (contiguidade)

COMUNICAO AUTCRINA

Comunicao intracelular por meio de que uma nica clula produz substncias reguladoras que por sua vez funcionam como receptores sobre ou dentro da mesma clula.

COMUNICAO INTRACRINE

Esta forma de comunicao intracelular ocorre quando substancias secretadas se ligam a receptores intracelulares

HORMNIOS
SEGUIR UMA MOLECULA DE ESTRADIOL:
Viso geral formao, funcionamento e metabolismo Biossntese precisa de precursores adequados

INICIO Sntese na clula especifica

FMEA HUMANA ADULTA principal fonte de estradiol so as clulas da granulosa de folculos em desenvolvimento e corpo lteo.
Tem capacidade de ligar a esteroidognese em resposta a estmulos especficos

HORMNIOS
Passo inicial no processo que d origem ao estradiol:
TRANSMISSO DA MENSAGEM DE AGENTES ESTIMULANTES PARA OS MECANISMOS DE ESTERIDES NAS CLULAS PRODUTORAS

Mensagens devem ser transmitidas atravs da membrana celular

PORQUE??
Gonadotropinas (glicopeptdeos grandes) , normalmente no entram nas clulas, mas tem de se comunicar com a clula por associao com receptores especficos na membrana celular.

Ativam uma sequencia de comunicao

HORMNIOS
1 mensageiro GONADOTROPINA
ATIVA

enzima da membrana (adenilato ciclase) transmite a mensagem ao catalisar a produo de um segundo mensageiro no interior da clula
adenosina ciclase 3,5 monofosfato ciclico AMP ciclico

Inicia o processo de esteroidognese, conduzindo a sntese e secreo do estradiol Corrente sanguinea existe em duas formas ( ligados e livres)

HORMNIOS
Maioria dos hormnios est ligado a portadores de protena, albumina e globulina de ligao do hormnio esteroide. Atividade biolgica de um hormnio limitada pela ligao no sangue:
1) evitando reaes extremas ou repentina 2) evita metabolismo de ligao excessivamente rpido, permitindo que o hormnio exista para um perodo de tempo necessrio que assegure um efeito biolgico. Esse mecanismo evita picos e mantem niveis hormonais adequados , permitindo um estado mais estvel da ao do hormnio

HORMNIOS
Efeitos BIOLGICOS E METABLICOS so determinados pela capacidade de uma clula para receber e reter um hormnio.

Estradiol que no esta ligado a uma protena, mas flutua livremente na corrente sangunea, facilmente entra na clula por difuso rpida. Porm para ele produzir seu efeito, deve ser entendido por um receptor ** no interior da clula.

HORMNIOS
FUNO:
AUXILIAR NA T R A N S M I S S O DA M E N S A G E M D O H O R M O N I O PA R A T R A N S C R I O D O GENE CELULAR.

RESULTADO: PRODUO DO RNA

MENSAGEIRO QUE CONDUZ A SINTESE DE PROTEINA E UMA CARCATERISTICA DE RESPOSTA HORMONIO CELULARB

HORMNIO
ESTRADIOL cumpriu sua misso liberado de volta a corrente sangunea

Porm possivel que ele desempenhe seu papel diversas vezes antes de ser eliminado da circulao atravs do metabolismo.

Por outro lado, algumas muitas moleculas so metabolizadas sem ter a oportunidade de produzir seu efeito.

HORMNIOS
Ao contrario do estradiol, a TESTOSTERONA, e/ou outros hormnios, so metabolizados e alterados dentro da clula em que produzido um efeito um esteroide libertado para a corrente sangunea como um composto inativo.

NOMENCLATURA
Todos os hormnios esterides so de estrutura basicamente semelhante com diferenas qumicas relativamente menores que conduzem a alteraes marcantes na atividade.

Estrutura bsica a molcula perhydrocyclopentanephenanthrene.

Trs anis de 6 tomos de carbono, e um anel de 5 carbonos. - Um anel benzeno - Dois anis de naftaleno, - Trs anis de fenantreno adicionar um ciclopentano (5 de carbono de anel), e voc tem a estrutura perhydrocyclopentanephenanthrene do ncleo esteride.

NOMENCLATURA
Esteroides sexuais so divididos em 3 grupos principais de acordo com o nmero de tomos de carbonos que possuem.
A srie de 21-carbono inclui os cor3cides e as proges3nas, e a estrutura de base o ncleo pregnano. A srie de 19-carbono inclui todos os andrognios e baseia-se no ncleo androstano Enquanto que os estrognios so esterides 18-carbono baseados no ncleo estrane.

NOMENCLATURA
Existem seis centros de assimetria na estrutura do anel de base, e existem 64 possveis ismeros.

Quase todos os esterides de ocorrncia natural e ativa so quase planas, e os substituintes abaixo e acima do plano do anel so designados por alfa (a) (linha a tracejado) e beta (b) (linha a cheio), respectivamente.

NOMENCLATURA
As alteraes na posio de um nico substituinte pode conduzir a ismeros inactivos.
Por exemplo: 17epitestosterona consideravelmente mais fraca do que a testosterona, a nica diferena sendo um grupo hidroxilo na posio alfa em C-17 em vez de na posio alfa.

Vista de lado

Vista superior

NOMENCLATURA
A conveno de nomeao de esterides usa o nmero de tomos de carbono para designar o nome de base (por exemplo, pregnano, androstano, ou estrane).

O nome de base precedido por nmeros que indicam a posio das ligaes duplas, e o nome alterado da seguinte forma para indicar uma, duas, ou trs ligaes duplas:-eno, dieno, e-trieno.

NOMENCLATURA
A seguir ao nome de base, os grupos hidroxilo so indicados pelo nmero do acessrio de carbono e um, dois, ou trs grupos hidroxilo, so designados-ol,-diol, ou-triol.

Grupos cetnicos so listados por ltimo com o nmero de ligaes de carbono e um, dois, ou trs grupos designada - one,-dione, ou-trione.

Designaes especiais incluem dehidro, eliminao de dois tomos de hidrognio; desoxi, a eliminao de oxignio, nem, por eliminao de carbono; delta ou D, local de ligao dupla.

NOMENCLATURA

ESTEROIDOGNESE

Eliana Tomaz

INTRODUO
Via global
Todos os rgos produtores de hormnios esterides

Ovrio: estrgenos, progestinas e andrgenos Reaes:

Desmolase Desidrogenase Hidroxilao Remoo de hidrognio Adio de hidrognio (saturao)

Viso tradicional
Cada reao, vrias enzimas

ENZIMAS ENVOLVIDAS
Citocromo P450 - famlia de enzimas oxidativas Mudana da absoro de um pigmento (450) quando reduzidas Muitos substratos, dependendo do tecido Genes P450 diferenciaram-se h mais de 1,5 bilhes de anos Enzima P450cc P450c11 Reaes Clivagem da cadeia lateral do colesterol 11-hidroxilase 18-hidroxilase 19-metiloxidase 17-hidroxilase 17,20-liase 21-hidroxilase Aromatase Localizao Mitocndria Mitocndria

P450c17 P450c21 P450arom

RE RE RE

ENZIMAS ENVOLVIDAS
Estudos de sequenciamento de aminocidos e nucleotdeos
Conhecimento estrutural dessas enzimas

Estudos de clonagem
Presena de um nico e particular gene P450

Mltiplos passos no requerem mltiplas enzimas

Atividades diferentes = modificaes ps-translacionais Sequncias promotoras tecido-especficas Mecanismos regulatrios diferem em diferentes tecidos

COLESTEROL
A molcula de colesterol tem seu nmero de tomos de carbono reduzido, nunca aumentado

P450SCC
Mitocndria Passo limitante da velocidade da sntese dos esterides Principal efeito da estimulao pelos hormnios trpicos, alm da captao do substrato (colesterol) StAR
Steroidogenic acute regulator protein

DUAS VIAS: 5 E 4

4
3-hidroxisteride desidrogenase 17-hidroxisteride desidrogenase

COLESTEROL
P450scc 3HSD

P450c17

P450c17

P450c17 3HSD

P450c17 17HSD

AROMATASE

AROMATASE
17HSD

O SISTEMA DE DUAS CLULAS

INTRODUO
Conexo entre esteroidognese e desenvolvimento folicular ovariano

As alteraes iniciais do folculo primordial so independentes de hormnios Seu crescimento continuado depende do FSH

FSH FSH

FSH
Multiplicao das clulas cubides da GRANULOSA Aumento do nmero de receptores ao FSH

FSH
Diferenciao das clulas estromais adjacentes (TECA)

 Clulas da Teca + LH
Colesterol - Andrognios

Clulas da Granulosa + FSH

Aromatase Andrognios - Estrgenos

FSH
Estimula a aromatase Aumenta a produo estrognica

FASE FOLICULAR
Fase Folicular Inicial
Mais FSH

Fase Folicular Mdia

Mais estrognio

+
Mais Estrognios

Mais LH
Mais FSH

Mais receptores ao FSH (GRANULOSA)

Mais receptores ao LH (TECA)

SISTEMA DAS DUAS CLULAS

TECA COLESTEROL ANDROSTENEDIONA TESTOSTERONA GRANULOSA ANDROSTENEDIONA TESTOSTERONA
AROMATASE

LH

FSH

ESTRADIOL ESTRONA

MICROAMBIENTE ESTROGNICO
Fator de crescimento insulina smile-I Ativina

Inibina B

Fator de crescimento transformador

Ativina
Ao positiva nas atividades do FSH

IGF -I
Estmulo do LH nas clulas da teca Aromatizao na granulosa

Inibina B
Aumenta o estmulo do LH na sntese de andrgenos

Fator de crescimento transformador

Induo pelo FSH de receptores ao LH na granulosa

FASE FOLICULAR TARDIA

Mais estrognio

Retomada da Meiose

Pico de LH

Sntese de Prostaglandinas

Incio da Luteinizao

Receptores de LH na Granulosa

ATRESIA DA GRANULOSA

LIBIDO

FASE LTEA
Corpo Lteo
Progesterona
Camada granulosa luteinizada Estmulo do LH

Atresia na ausncia de gestao Queda de estradiol, progesterona e inibina A Aumento dos pulsos de GnRH Aumento do FSH Novo ciclo!

OBRIGADA!