Universidade Federal de Alfenas

Disciplina: Imunologia

Aula: Conceitos iniciais, Órgãos

Linfoides e Células do Sistema Imune

Prof Dr Luiz Cosme Cotta Malaquias

 Objetivos da Disciplina

•Apresentar e discutir os
principais conceitos da
Imunologia.

•Dar subsídios para o

entendimento da Resposta Imune.

• Correlacionar conceitos
imunológicos com processos
imunopatológicos.
Por que devo estudar Imunologia?

Ou

Como esta disciplina pode

contribuir para minha formação
enquanto profissional?
Vacinação Imunoterapia Transplante

Transfusão Patologias Diagnóstico

 Histórico
A IMUNOLOGIA é uma ciência que se baseia em dados experimentais

Thucydides (Athenas, sec. V a.C.): termo ‘imunidade’ para uma infecção

denominada PESTE;

China antiga: crianças inalavam pó de crostas de lesões de indivíduos em

recuperação da varíola;

Edward Jenner: primeiros testes de imunização com a varíola;

Tratado de Jenner sobre vacinação (latin: vaccus) publicado em 1798;

WHO (1980): declara varíola erradicada.

Evolução do conhecimento imunológico: surgimento de metodologias

modernas, como cultura celular, DNA recombinante, bioquímica das
proteínas, etc...
 Histórico da Imunologia
Ano 1000 > Chineses e Hindus = Variolização
Varíola Major x Varíola Minor
1798 > Jenner > Vírus vacinia> vacina
Jenner vacinando James Phipps (1796)
Paciente com varíola
Varíola humana
 Histórico da Imunologia
1798 - Jenner > varíola
Erradicada em 1977
Vacinação: O maior sucesso
 Histórico da Imunologia

1880 - Pasteur
Vacina anti rábica
(Joseph Meister)

1880 - Koch
Imunologia da
Tuberculose
 Imunidade

Reação a substâncias estranhas incluindo

microrganismos e macromoléculas como
proteínas, lipídios e polissacarídeos
independente das consequências
fisiológicas ou patológicas de tal reação.
 Imunologia

É o estudo dos eventos humorais,

celulares e moleculares que ocorrem
antes e depois que o organismo encontra
macromoléculas geralmente estranhas
(antígenos).
 Sistema Imune:
Sistema formado pelos linfócitos e células
acessórias, da sua interação e por seus produtos.

Resposta Imune:
Resposta coletiva e coordenada das células que
compõem o Sistema Imune após uma
estimulação antigênica.

Importância: Manutenção da identidade

Vírus
 Resistência a infecções
Resistência e imunidade a infecções

Patógeno

Resistência = Patógeno Imunidade = Patógeno

não penetra penetra e é ELIMINADO
Barreiras ou CONTROLADO
Bioquímicas e/ou
Físicas

O que pode acontecer?

• O patógeno é erradicado - o sistema imunológico vence

• O patógeno mata o hospedeiro ou é reduzido a níveis insignificantes
• O hospedeiro e o patógeno aprendem a coexistir
 Proteção
Resposta Imune

Patologia ??????

Autoimunidade ImunoPatologia
 Dinâmica da Resposta Imune
Tumores de origem
linfóides
Resposta Auto-imunidade
excessiva/desvio
Amiloidose
Resposta Alergias
normal

Infeccões
Resposta
freqüentes
defeituosa
Aumento
tumores
 Visão clássica da Imunologia
Metáfora defensiva/armamentista:
o SI é o Sistema de “Defesa”
(Exército do corpo)

Metáfora: É uma figura de linguagem que consiste na

alteração do sentido de uma palavra ou expressão, pelo
acréscimo de um segundo significado, quando entre o sentido
de base e o acrescentado há uma relação de semelhança, de
intersecção, isto é, quando apresentam traços semânticos
comuns. Pode ser definida como uma transferência de
significado que tem como base uma analogia.
A Imunologia e a Biologia do Conhecer

Humberto Maturama
Um ser vivo é gerado a partir de um sistema de
transformações, uma REDE de produções moleculares onde
todas estas moléculas geradas ou transformadas constituem
essa rede. Portanto, o ser vivo não é um conjunto de
moléculas, mas um sim, uma dinâmica molecular e que o
viver é a realização, sem interrupção, dessas dinâmicas do
qual é composto. O organismo não utiliza essa dinâmica para
realizar suas funções, mas é essa dinâmica que de fato o
constitui como ente vivo.
Organização e Estrutura
Sistemas biológicos são determinados por sua organização.
Enquanto a organização se mantiver, a função será mantida.
Organização: Relações entre componentes que definem a
identidade de classe de um sistema.

Estrutura: Os componentes mais as relações entre eles,

que realizem uma unidade particular.

Em sistemas determinados estruturalmente, o que

acontece com o sistema depende de como ele é feito. As
interações que o sistema atravessa podem somente
desencadear mudanças nele. Você NÃO INSTRUI o
sistema, NÃO ESPECIFICA o que vai ocorrer nele.
Observador:
É alguém fora do “sistema” que relata as
experiências do seu ponto de vista.
O observador utiliza a linguagem.
Na descrição dos fenômenos imunológicos é
utilizada a metáfora.

Domínios das interações:

Se da ao nível das relações/interações entre
os componentes de um dado sistema
Se da ao nível do observador
Visão tradicional de Sistema:
O sistema é descrito por uma listagem de propriedades

Visão renovada de Sistema:

O sistema é descrito como uma rede de interações
e produções de componentes no qual os
componentes produzem o sistema circular que os
produz.
O conhecimento não se limita ao processamento de
informações oriundas de um mundo anterior (exterior) à experiência do observador, o
qual se apropria dele para fragmentá-lo e explorá-lo. A segunda grande linha afirma que
os seres vivos são autônomos, isto é, autoprodutores – capazes de produzir seus
próprios componentes ao interagir com o meio: vivem no conhecimento e conhecem no
viver. A autonomia dos seres vivos é uma alternativa à posição representacionista. Por
serem autônomos, eles não podem se limitar a receber passivamente informações e
comandos vindos de fora. Não "funcionam" unicamente segundo instruções externas.
Conclui-se, então, que se os considerarmos isoladamente eles são autônomos. Mas se
os virmos em seu relacionamento com o meio, torna-se claro que dependem de recursos
externos para viver. Desse modo, autonomia e dependência deixam de ser opostos
inconciliáveis: uma complementa a outra. Uma constrói a outra e por ela é construída,
numa dinâmica circular.
 Objetivos da aula

Conhecer características
morfológicas e funcionais e a
organização anatômica básica
dos tecidos linfóides que
compõem o sistema e suas
as principais células
13,700 5,000 3,500 2,000

1,000

500 400 300

200

65
• Unicelulares
• Multicelulares
• Celenterados
• Peces
• Anfibios
• Reptiles
• Mamíferos
• Seres humanos
ORGANIZAÇÃO ANATÔMICA DO
SISTEMA IMUNE

Tecidos e órgãos linfóides

Células

Imunidade Imunidade
Inata Adaptativa
Períodos da Hematopoiese
Órgãos linfóides
Primários
• Medula óssea
• Timo
• (Omento)

Secundários
• Linfonodos
• Baço
• MALT/TLAM
 Anatomia do Sistema Imune
Timo – órgão glandular localizado próximo ao coração, onde ocorre o
desenvolvimento de linfócitos T.
Medula óssea – tecido produtor de células sanguíneas localizados dentro de
certos ósseos. Desenvolvimento de linfócitos B e fagócitos.
Baço – serves como filtro para o sangue e remove hemácias velhas ou danificadas
e agentes infecciosos.
Linfonodos – órgãos pequenos que filtram a linfa.
Vasos linfáticos – coletam o fluido (linfa) que saiu do sangue para os tecidos e o
retorna a circulação.
Omento: Epíploon (Portugal), epiplon ou Omento (Brasil) corresponde a dois
folhetos do peritônio (revestimento mesotelial da cavidade abdominal) unidos
e que conectam duas vísceras entre eles. Não deve ser confundido com
um ligamento, nem com um meso que ligam vísceras à parede da cavidade
abdominal com peritônio parietal (ex: o mesentério do intestino delgado). Há
dois grandes omentos ou epiplones: Omento Menor ou Pequeno Epiplon
e Omento Maior ou Grande Epilon
 Órgãos Linfóides

Órgãos Linfóides Primários: Geração e Maturação

Timo: Linfócitos T Medula: Linfócitos B e demais

Órgãos Linfóides Secundários: Encontro com Ag e RI

Linfonodos, Baço, TLAM (GALT e BALT)

 Órgãos Linfóides

Órgãos linfóides primários ou centrais

Maturação de linfócitos (TCR e BCR)
Timo e medula óssea

Órgãos linfóides secundários ou periféricos

Resposta imune
Baço, linfonodos, placas de Peyer. Amigdala, etc
Os Órgãos Linfóides
 Órgãos Linfóides Centrais

Medula Óssea

• Hematopoiese
saco vitelino → fígado → baço → medula óssea
• Ossos achatados
• Arcabouço reticular ósseo
• Células adiposas, fibroblastos e precursores celulares
• Célula precusora: CD34+ Sca-1+
• Produção de Fatores Estimuladores de Colônias (CSF)
• CFS: células do estroma e macrófagos
• Plasmócitos
Medula óssea
 Timo

Bilobulado
Cada lobo se divide em múltiplos lóbulos, e cada
lóbulo é dividido em córtex e medula
Mediastino anterior
Maturação de linfócitos T
Timo
TIMO
 TIMO

Cortex

Medula

Timócitos

Células epiteliais do córtex

Células epiteliais da medula

Células dendríticas (origem na medula óssea)

Macrófagos
Diagrama esquemático de um timo normal
 Localização e organização do timo

Cápsula

Córtex

Medula

Corpúsculo
de Hassall
 Timo
Seleção tímica
TCR
CD4 ou CD8

Maturação de linfócitos T principalmente no

período fetal e depois do nascimento
90-95 % dos timócitos entram em apoptose

Ausência de Timo: falta de células T

 Órgãos Linfóides Centrais
Timo

• Bilobado
• Ectoderme (arcos branquiais)
• NUDE: sem pelos e timo
(homem: Síndrome de DiGeorge)
• Maturação de Linfócitos T CD4+ ou CD8+
Integração dos órgãos linfóides
 Órgãos Linfóides Periféricos

Linfonodos, baço, placas de Peyer e os tecidos

linfóides associados a mucosa (BALT, GALT).
Onde os linfócitos encontram os antígenos e onde se inicia a
resposta imune
Estes tecidos estão conectados através dos vasos linfáticos – Linfa,
pelo sangue (baço) ou diretamente através da mucosa.
Órgãos Linfóides Periféricos
 Linfonodos

Agregados ovóides de tecido linfóide localizados

ao longo de canais linfáticos no corpo.
Transporta fluido chamado linfa dos epitélios, tecidos conjuntivos
e da maioria do órgãos parenquimatosos é escoado por vasos
linfáticos dos tecidos para os linfonodos.
A linfa é uma mistura de substâncias que são absorvido nos
epitélios e tecidos.
Órgãos Linfóides Periféricos
Linfonodos

Cordões medulares

Linfático eferente
Trabécula
Cápsula Artéria

Córtex Medula

• Vênulas: Células Endoteliais “Altas” (HEV)

Veia
(entrada das células circulantes)
Folículo Linfóide (B) • Folículos Primários
Paracortex (T)
• Folículos Secundários (Centros germinativos)
Linfático aferente
Esquema no Linfonodo
Órgãos linfóides secundários
Linfonodo

Cortical area
Órgãos linfóides secundários
Linfonodo
 Posição de T e B nos órgãos linfóides

Dentro dos órgãos linfóides periférico, as células T e B são segregados em

compartimentos anatômicos diferentes

B Concentram-se em folículos, localizados no córtex

Se responderam a um Ag
centro germinativo (folículo secundário)

T Concentram-se fora do córtex na região parafolicular.

Contém células dendríticas

Plasmócitos Região medular

Secreção de Ac
 A passagem da linfa no linfonodo
Como as passagens de linfa por linfonodos
resulta:
APCs podem capturar os antígenos que entraram pelos epitélios
nos tecidos.
Células dendríticas capturam antígenos e transportam estes
antígenos para linfonodos pela linfa.

O resultado destes processos:

captura, transporte e concentração dos Ags que entram por
epitélios ou tecidos colonizados que escoam para os linfonodos.
Circulação linfática
 Vênulas do endotélio alto (HEV)

HEV

O sangue entre nos linfonodos via artéria.

Vênulas do endotélio alto – especialização que permite que principalmente os

linfócitos entrar nos linfonodos
 O baço

Órgão abdominal
É o principal local de produção de Ac para Ag
circulantes no sangue.

Sangue que entra no baço por uma cadeia de canais

(sinusóides) forrada de fagócitos.
Apanham antígenos e os concentra
células de dendríticas e macrófagos.
 O baço
Polpa branca
Tecido linfóide propriamente dito; rica em linfócitos

Polpa vermelha
Local onde hemácias são removidas
 Órgãos Linfóides Periféricos
Baço
Região do hilo
Veia Esplênica

Linfócitos T

Artéria Esplênica
Linfócitos B

• Sinusóides vasculares (Entrada do Antígeno)

• Não possuem HEV
• “Filtro” sangüíneo para remoção de células danificadas antígenos circulantes
 Spleen

Primary follicle

Central arteriole

Red pulp

Periarteriolar
lymphocytic sheath

Trabecular Germinal centre

artery Secondary follicle
Marginal zone
Baço
Órgãos Linfóides Periféricos
Sistema Imune Cutâneo

• Primeira barreira aos antígenos externos

• Queratinócitos: citocinas (IMUNIDADE INATA)
• Células de Langerhans: cobrem 25% da superfície (Migram para os LN nas inflamações)
• Linfócitos Intraepidérmicos: 2% do total da pele / Maioria CD8+ / TCR
• Linfócitos da derme: TCR CD4+ (ativados ou memória)
 Tecido Linfóide Associado às Mucosas
(TLAM/MALT)

Placa de Peyer
 Tecido Linfóide Associado às Mucosas
(TLAM/MALT)

MALT e GALT

Sistemas linfóide debaixo dos epitélios da pele,

do trato gastro-intestinal e áreas respiratórias
Amígdalas e placas de Peyer são MALT
São locais de respostas imunes a antígenos que superam
a barreira epitelial
Peyer’s patches
Dome area Villi

GC
Lymphoid tissue
in the airway
Recirculação Linfócitária
 CÉLULAS

 Localização: no sangue e principalmente

nos tecidos e órgãos linfoides.

• Classificação:
• Tamanho e tipo de núcleo
• Coloração do citoplasma e presença
de grânulos
• Marcadores fenotípicos moleculares
(nomenclatura CD)

• Origem: medula óssea e timo.

As Células no Sangue
Alberts, 20
 Células pluripotentes da MO originam os progenitores
linfóides e mielóides.

Célula pluripotente

Progenitor linfóide Progenitor mielóide

Linfócito B Linfócito T Célula NK ? Basófilo Eosinófilo Monócito Neutrófilo

Célula T
Plasmócito efetora Mastócito Célula dendrítica Macrófago
Medula óssea
Origem das células que compõem o SI:
Hematopoiese
Hematopoiesis – papel das citocinas
Células envolvidas na Imunidade Inata

Macrophage Phagocytosis
Monocyte Presentation to
lymphocytes

Neutrophil Phagocytic
PMN Anti-bacterial

Anti-parasite
Eosinophil Immunity - Allergy

Basophil ?Protection of
mucosal surfaces? - Allergy

Protection of
Mast cell mucosal surfaces - Allergy
Núcleo
multilobulado

Núcleo
bilobado/reniforme

Núcleo em forma de
ferradura
 Neutrófilos
Também conhecidos como leucócitos
polimorfonucleares.
4 a 10 milhões por mL de sangue.
A infecção ativa citocinas que
Neutrophil estimulam a medula óssea a produzir
até 20 milhões neutrófilos por mL de
sangue.
O papel principal é chegar
rapidamente ao sitio e infecção e
ingerir microrganismos.
Após fagocitar o microrganismo o
neutrófilo morrerá.
Neutrophil
Neutrófilo
 Neutrófilos

• Importante para a IMUNIDADE INATA

• Grande quantidade no sangue / primeiras células no infiltrado
• Receptores para IgG (CD16b) / Complemento (C5a: CD88)
• Vida média curta (+ 6h) – “Pus”
• Capacidade fagocítica e microbicida:
1. Grânulos primários: lisozima, hidrolases láticas, proteases, mieloperoxidase
(HOCl) e proteínas catiônicas
2. Grânulos secundários: lisozima, lactoferrina (quelante de Fe++), colagenase,
cininogenase e ativador do plasminogênio
3. Metabólitos tóxicos do oxigênio e nitrogênio
• Não possuem superóxido desmutase: acúmulo de O2-
• Deficiência: infecções bacterianas
 Leucócitos Polimorfonucleares ou granulócitos

Possuem inúmeros grânulos no citoplasma

Núcleo irregular
Neutrófilos
Menor que o macrófago, não presente em tecidos
saudáveis
Fagocitose
Eosinófilos
Defesa contra parasitas e vermes
Mastócitos/Basófilos
Alergias
 Eosinófilos

• Importante para a IMUNIDADE INATA

• Importante contra helmintos
• Respostas alérgicas (tecidos conectivos das mucosas)
• Receptores para IgG1 e IgE (CD23)
• Grânulos: Proteína catiônica e osinofílica, peroxidase,
hidrolases, lisofosfolipase
Eosinófilo
Fagócitos polimorfonucleares
(granulócitos)

Inflamação, fagocitose ativa

Inflamação, parasitoses
e alergia

Inflamação e alergia
Características e função das células
envolvidas na imunidade inata

Warrington et al; 2011

Migração dos leucócitos
Fagocitose e destruição intracelular
de microrganismos
Mecanismos dependentes de O2
Mecanismos independentes de O2
 Mastócitos e basófilos

Os mastócitos e basófilos desempenham papéis importantes

na indução das respostas inflamatória e alérgica.
Os mediadores, como a histamina, a serotonina, e uma
variedade de enzimas que desempenham papéis críticos
para iniciar reações alérgicas e do tipo anafilático
 Basófilos

• Presença de grânulos básicos no citoplasma

• Provavelmente envolvido na proteção de mucosas
• Secretam histamina que aumenta a permeabilidade vascular
• Raramente encontrados no sangue (0,5%)
 Mastócitos

• Presentes nos tecidos

• Receptores para IgE (CD23)
• Envolvido em processos alérgicos
• Secretam histamina que aumenta a permeabilidade vascular
• Produzem IL-4 (citocina)
Mastócito
Mast Cells

Resting Mast cell Degranulated mast cell

Mediators released include:

Leukotriene C4 & D4, Prostaglandin D2 Platelet Activating Factor, Chymase,
Tryptase, Heparin, Histamine IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-

Causing:
Vasodilation, increased vasopermeability, contraction of smooth muscle,
bronchoconstriction, increase neutrophil chemotaxis, increase eosinophil, neutrophil
and monocyte chemotaxis, anticoagulation, increased fibroblast proliferation &
platelet activation
Basophil
Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo -
ADCC.

(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity)

 Monocytes
0.5 to 1 million monocytes per ml of
blood
Migrate into the tissues and differentiate
into Macrophages
Phagocytose microorganisms
Blood monocyte Differentiate to macrophages
Present antigens to T cells
The name of monocyte-derived cells
depends upon the tissue they reside in:
Liver - Kupffer cells
Lung - Alveolar macrophages
CNS - Microglial cells
Bone - Osteoclasts
Tissue macrophage
Fases do Desenvolvimento dos monócitos-macrófagos
monócitos

macrófagos
 Monócito

Antígeno

fagocitose
Macrófago

citocinas Processamento do Ag

célula T
Monócitos/Macrófagos

• Importantes para a IMUNIDADE INATA

• Sangue: Monócitos
• Receptores para IgG / Complemento (CD11b/CD18: Mac-1) e
LPS (TLR4/CD14) e açúcares
• Presentes em vários tecidos e cavidades corpóreas
• Capacidade fagocítica e microbicida (= Neutrófilos)
• Essenciais para reparação tecidual
• Células Apresentadoras de Antígeno (APC)
• Importantes para geração/modulação da IMUNIDADE ADAPTATIVA
• Produzem diversas citocinas e mediadores farmacológicos
Monócito/Macrófago

Fagocitose e apresentação
de Antígenos (APC)

Quando ativado destrói Ag

Regula respostas imunes

Participa do processo
inflamatório
Sistema Fagocítico Mononuclear
Macrófagos em diferentes tecidos
Fagocitose por macrófagos
 Células Dendríticas (DC)
Participa na indução de respostas imunes primárias (APC)
 Dendritic Cell

Células Dendríticas

• Importante para a IMUNIDADE ADAPTATIVA

• Progenitor linfóide, CD8+ e produtoras de IL-12
• Progenitor mielóide, CD14+ e não-produtoras de IL-12
• Células de Langerhans (epitélios de revestimento) – Mielóide
• Presentes em vários tecidos
• Capacidade fagocítica
• Células Apresentadoras de Antígeno (APC)
 Linfócitos NK
NK = Natural Killer ou
assassina natural
Mediadores de imunidade
inata
Não expressam receptores de
antígeno como as células B
ou células T.
Importante contra vírus e
tumores
 Células NK

• Importante para a IMUNIDADE INATA

• Destruição de células infectadas com vírus ou células tumorais
• Citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC) via CD16 (FcγRIII)
• Outros receptores (?):
CD2 / integrinas / receptor para MHC I (?): lise das células sem ligantes
KIRs / CD94+NKG2: inibitórios
• Grânulos citoplasmáticos (perforina e granzima)
• Podem modular as IMUNIDADES INATA E ADAPTATIVA (IFN-)
Células NK

Tipo de linfócito que não

possui receptor específico

Participa na Imunidade
celular

Lise celular direta ou

mediada por anticorpo
 Linfócitos:

Núcleo condensado e pouco citoplasma

(repouso).

grupo heterogêneo de células.

~ 1 x 1012 (2 - 4% do peso)

Capazes de fazer reconhecimento

específico de antígenos.

Migram do sangue para os órgãos linfóides

e novamente para o sangue.
 Linfócitos
Receptor do LT - TCR
Receptor do LB - BCR
Geração da diversidade
Linfócitos B

CD19 Produção de Ac

Auxiliar apresentação antigênica (APC)

Anticorpos de
membrana

Inativado Ativado Diferenciado

Fases do Desenvolvimento do LB
Resposta dos Linfócitos B
Marcadores de superfície dos LB
Linfócitos T
LTa (CD4)
Potencializar a ativação celular
Regular a resposta imune
Reconhecem antígenos via MHCII

LTc (CD8)
Lise celular
Vigilância celular
Reconhecem antígenos via MHCI
Fases do Desenvolvimento do LT
 Tipos de LT auxiliares

Efetores: Th0, Th1, Th2, Th3, Th9, Th17, Th22

Células T Regulatórias: CD25+, FOXP3.

Memória
Marcadores de superfície dos LT
Distribuição de leucócitos no sangue periférico

Número médio Variação

por mL Normal

Leucócitos 7.400 4.500-11.000

Neutrófilos 4.400 1.800-7.700
Eosinófilos 200 0-450
Basófilos 40 0-200
Linfócitos 2.500 1000-4.800
Monócitos 300 200-800
Obrigado!