Eicosanides

Famlia de substncias endgenas de biossntese comum, a partir de

cidos graxos essenciais, com importante perfil farmacolgico.

Englobam as prostaglandinas (e prostaciclinas), tromboxanos e leucotrienos.
Inco do sc XX - VON EULER - principio ativo = substncia lipossolvel de propriedades cidas = prostaglandina (biossintetizada pela prstata) Caractersticas Gerais dos eicosanides:

Substncias com 20 tomos de carbono derivadas de cidos graxos

essenciais; Compostos potentes desencadeiam ampla faixa de respostas fisiolgicas;

So produzidas pela maioria das clulas, exceto hemcias (ao local);

Meia-vida muito curta

Eicosanides
Prostaglandinas (PG) Lipoxinas (Lx)

Leucotrienos Tromboxanos (Lt) (Tx) Hormnios locais, envolvidos dentre outras coisas: Funo reprodutiva Inflamao Dor e febre Formao de cogulos Regulao da presso sanguinea Secreo de cido gstrico

Precursores dos eicosanides

O cido araquidnico o principal precursor dos eicosanides.

cido Linolico
origina

cido Araquidnico
armazenado como

Fosfolipdio de Membrana
(principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e PIP2)

Liberao do cido Araquidnico do Fosfolipdio

A fosfolipase A2 libera o cido araquidnico da fosfatidilcolina por hidrlise da ligao entre este cido graxo e o C2 do glicerol.

Fosfatidilcolina

Clcio

PLA2

cido Araquidnico + Lisofosfocolina

Liberao do cido Araquidnico do Fosfolipdio

DAG A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando DAG e IP3. O DAG sofre a ao de lipases que liberam o cido araquidnico.

Lipases

cido Araquidnico

PIP2 IP3

Destinos do cido Araquidnico

O cido araquidnico pode seguir 3 rotas metablicas, dependendo da clula onde foi produzido.

cido Araquidnico
cicloxigenase lipoxigenase Citocromo P450

PGG2

HPETE*

Epxidos

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas

Leucotrienos HETE** Lipoxinas

diHETE HETE
**HETE - hidroxieicosatetraenoato

*HPETE - hidroxiperoxieicosatetraenoato

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

cido Araquidnico
cicloxigenase lipoxigenase Citocromo P450

PGG2

HPETE

Epxidos

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas

Leucotrienos HETE Lipoxinas

diHETE HETE

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Estrutura do cido prostanico que comum s prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

A nomenclatura das prostaglandinas

PGF1a
Tipo de anel (famlia) Posio de - OH em C9

Nmero de ligas duplas na cadeia linear (srie)

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Estrutura das principais prostaglandinas

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Molculas Precursoras
O cido eicosatrienico, derivado do cido linolico (18:2w-6), originar os compostos da srie 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia lateral).

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Molculas Precursoras
O cido araquidnico, outro derivado do cido linolico (18:2w-6), originar os compostos da srie 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia lateral).

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Molculas Precursoras
O cido eicosapentanico, derivado do cido a-linolnico (18:3w-3), originar os compostos da srie 3 (aqueles que possuem trs ligas duplas na cadeia lateral).

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Envoltrio Nuclear

REL A enzima cicloxigenase (COX) est presente na membrana do retculo endoplasmtico e na membrana nuclear

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Isoformas de Cicloxigenase
A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas: COX-1 ou PGS-1: Forma constitutiva; Encontrada na mucosa gstrica, plaquetas, endotlio e, rins. COX-2 ou PGS-2: Forma induzida, gerada em resposta inflamao; Presente nos macrfagos, moncitos, msculo liso, epitlio e neurnios; Inibida por corticides.

vascular

endotlio,

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Formao das Prostaglandinas da Srie 2

Para a formao da PGG2 a COX adiciona 4 tomos de oxignio ao cido araquidnico

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Formao das Prostaglandinas da Srie 2

A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidao de duas glutationas (GSH), devido ao de hidroperoxidase da COX

Formao das Prostaglandinas da Srie 2 e de Prostaciclinas

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Endotlio vascular Corao

A PGH2 originar outras prostaglandinas da srie 2 ou a prostaciclina PGI2 pela ao de sintases especficas, dependendo do tipo de clula ou tecido.

Rim Bao Endotlio vascular Corao Rim Bao Corao

Sntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas

Formao de Tromboxanas
A PGH2 originar, tambm, tromboxana (TXA2) atravs da tromboxana sintase que est presente nas plaquetas e pulmo. A TXB2 um metablito da TXA2 sem ao biolgica.

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

cido Araquidnico
cicloxigenase lipoxigenase *HPETE Citocromo P450 Epxidos

PGG2

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas

Leucotrienos **HETE Lipoxinas

diHETE HETE *hidroperoxieicosatetraenoato

**hidroxieicosatetraenoato

Sntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

Formao de Leucotrienos O cido araquidnico ir formar os derivados acclicos, os cidos hidroperoxieicosatetraenicos (HPETEs). Estes originaro os cidos hidroxieicosatatranicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinfilos e neutrfilos, a resposta alrgica, a inflamao e o crescimento celular.

5-lipoxigenase 12-lipoxigenase

15-lipoxigenase

Sntese de Leucotrienos e Lipoxinas

Formao de Leucotrienos
Citosol

Membrana A 5-lipoxigenase est ligada membrana. As demais lipoxigenases esto solveis no citosol.

Sntese de Leucotrienos e Lipoxinas

Distribuio das Isoformas da Lipoxigenase
5-lipoxigenase: basfilos, leuccitos polimorfonucleares, macrfagos, e qualquer rgo que responde inflamao.

Formao de Leucotrienos

12-lipoxigenase: plaqueta, pncreas, musculatura lisa vascular, clulas glomerulares) 15-lipoxigenase: reticulcitos, eosinfilos, linfcitos-T e cllulas do epitlio traqueal

Sntese de Leucotrienos e Lipoxinas

Formao de Leucotrienos
A maior parte dos leucotrienos produzida pela via 5lipoxigenase (presente nos basfilos, leuccitos polimorfonucleares, macrfagos e mastcitos).

Sntese de Leucotrienos e Lipoxinas

Formao de Leucotrienos
O leucotrieno LtC4 dar origem aos leucotrienos LtD4 e LtE4

Sntese de Leucotrienos e Lipoxinas

Formao de Lipoxinas
CIDO ARAQUIDNICO 15-lipoxigenase 5-lipoxigenase Redues As lipoxinas estimulam a produo de superxido pelos leuccitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a PKC

Lipoxina A4 (LXA4)

Sntese de Epxidos
cido Araquidnico
cicloxigenase lipoxigenase HPETE

Citocromo P450
Epxidos

PGG2

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanas

Leucotrienos

diHETE

HETE
Lipoxinas

HETE

Sntese de Epxidos
A formao de epxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A funo biolgica destes compostos no est bem esclarecida, podendo alterar o tonus da musculatura lisa vascular.

EICOSANIDES
Inflamao Estmulo da produo de eicosanides

So mediadores locais com sinalizao do tipo parcrina (como as prostaciclinas), agindo em mltiplas clulas-alvo, prximas do local de sua sntese.

Mecanismo de Ao dos Eicosanides

Receptor Receptor Clula-alvo Clula-alvo

Clula sinalizadora

Receptor Clula-alvo

Meio extracelular

Mecanismo de Ao dos Eicosanides

Ou do tipo autcrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a clula ao qual o sintetizou .
Meio extracelular

Receptor

Mecanismo de Ao dos Eicosanides

Os eicosanides possuem receptores ligados s protenas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem atravs da via da PKA.

Mecanismo de Ao dos Eicosanides

Outros eicosanides (PGE, PGFa2, PGH2, TXA2, endoperxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados protena Gq que ativam a via da PKC.

Receptor

Protena Gq

PLC

O clcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas protenas citoplasmticas.

EICOSANIDES
Corticides inibem a atividade da fosfolipase A2 (cido araquidnico no disponvel); Anti-inflamatrio no esteroidal impede a sntese de PGG2 e PGH2, porm no afetam a sntese de leucotrienos; Esterides inibem a produo total de eicosanides; Aspirina inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mnimas inibe TXA2 e no PGI2). Impede a formao de cogulo

Inibio da Sntese de Eicosanides

Fosfatidilcolina
Corticosterides
(hidrocortisona, prednisona, betametasona)

PLA2

Aspirina Acetaminofen Ibuprofen Meclafenamato Indometacina Fenilbutazona

NSAIDs:

cido Araquidnico
COX-2 COX-1

Prostaglandinas Tromboxanas

Leucotrienos

Inibio da Sntese de Eicosanides

Glicocorticides (como a dexametasona) + Sntese de lipocortinas ou macrocortinas PLA2

Leucotrienos
Resposta inflamatria

Inibio da Sntese de Eicosanides

A aspirina age como um inibidor irreversvel da cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatrias no-esterides (NSAIDs) ligam-se de forma no covalente enzima.

Inibio da Sntese de Eicosanides

cido Araquidnico

cidos Graxos w-3

TXA2

TXA3
Menos trombognica Menor risco de arteriosclerose

Principais Funes dos Eicosanides

Prostaglandinas Controle da presso arterial; Estimulao da contrao da musculatura lisa; Induo da resposta inflamatria; Inibio da agregao plaquetria;

Tromboxanas Estimulao da contrao da musculatura lisa; Induo da agregao plaquetria;

Leucotrienos Estimulao da contrao da musculatura lisa; Induo da resposta alrgica; Induo da resposta inflamatria.

Principais Funes dos Eicosanides

Tromboxano A2 (TXA2) Produzido primariamente pela Plaqueta; Diminui a formao de AMPc Mobiliza o clcio intracelular Promove agregao plaquetria Vasoconstrico Contrao do Msculo Liso

Prostaglandinas (PGE2) Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim; Relaxa a musculatura lisa; vasodilatao; Usada ara induzir o trabalho de parto;

Principais Funes dos Eicosanides

Prostaglandina F2 (PGF2) Produzida pela maioria dos tecidos; Estimula as contraes uterinas Vasoconstrico Contrao do Msculo Liso

Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina Produzida primariamente pelo endotlio dos vasos Inibe a agregao plaquetria; Vasodilatao; Aumenta a formao de AMPc.

Principais Funes dos Eicosanides

Leucotrieno A4 (LTA4) Produzido: Leuccitos; Plaquetas; Mastcitos; Tecidos do corao e do pulmo.

Leucotrieno B4 (LTB4) Liberao das enzimas lisossmicas; Adeso dos Leuccitos; Aumenta a quimiotaxia dos leuccitos polimorfonucleares.